Crestor - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose monohydraté 93,08 mg, cellulose microcristalline 31,02 mg, phosphate de calcium 11,32 mg, crospovidone 7,50 mg, stéarate de magnésium 1,88 mg;

sous la forme d'une coque de tablette de film: lactose monohydraté 1,80 mg, hypromellose 1,26 mg, triacétine (glycérol, triacétate) 0,36 mg, dioxyde de titane 0,90 mg, oxyde de fer colorant jaune 0,18 mg.

La description:Comprimés 5 mg: comprimés ronds, biconvexes, recouverts d'une membrane pelliculaire de couleur jaune, portant la gravure "ZD4522 5" d'un côté.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent hypolipidémique - Inhibiteur de l'HMG-CoA réductase

ATX: & nbsp

C.10.A.A Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

C.10.A.A.07 Rosuvastatin

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, une enzyme qui convertit le 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en acide mévalonique, le précurseur du cholestérol. La principale cible d'action de la rosuvastatine est le foie, où est réalisée la synthèse du cholestérol (LDL) et le catabolisme des lipoprotéines de basse densité (LDL).

La rosuvastatine augmente le nombre de récepteurs LDL «hépatiques» à la surface cellulaire, augmentant le catabolisme des LDL et l'adhérence, ce qui entraîne l'inhibition de la synthèse des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), réduisant ainsi la quantité totale de VLDL et LDL .

Pharmacodynamique

Krestor® réduit la concentration élevée en cholestérol LDL (LDL-C), le cholestérol total, les triglycérides (TG) et augmente le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C), et réduit également la concentration de l'apolipoprotéine B (apoB) néLPVP-cholestérol, - LPONP, VLDL-TG et augmente la concentration de l'apolipoprotéine A-1 (ApoA-1) (voir tableaux 1 et 2) diminue le ratio LDL-C / HDL-C, cholestérol total / HDL-C et LDL-neLPVP / HS- HDL et le rapport АпоВ / АпоА-1. L'effet thérapeutique se développe dans une semaine après le début du traitement de Krestor, après 2 semaines de traitement il atteint 90% de l'effet maximum possible. L'effet thérapeutique maximum est habituellement réalisé par la 4ème semaine de thérapie et est maintenu avec la prise régulière du médicament .

Tableau 1. Effet dose-dépendant chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (type IIa et IIb par Fredrickson) (le pourcentage moyen ajusté changer de la valeur d'origine).

Dose	Nombre de patients	xs-PNP	Général HS	xs-lpvp	tg	CS-non-HDL	APOP	Apo A-1
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4 '
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Table2. Effet dose-dépendant chez les patients présentant une hypertriglycéridémie (type IIb et IV, selon Fredrickson) (le pourcentage moyen de changement par rapport à la valeur d'origine).

Dose	Nombre deles patients	tg	xs-LPP	informations générales HS	HS-lpvp	CS-non-HDL	xs-VLDLP	tg-VLDLP
Placebo	26	1	5	1	-3	2	2	6
5 mg	-25	-21	-28	-24	3	-29	-25	-24
10 mg	23	-37	-45	-40	8	-49	-48	-39
20 mg	27	-37	-31	-34	22	-43	-49	-40
40 mg	25	-43	-43	-40	17	-51	-56	-48

Efficacité clinique

Crestor® est efficace chez les patients adultes atteints d'hypercholestérolémie avec ou sans hypertriglycéridémie, indépendamment de la race, du sexe ou de l'âge, y compris les patients atteints de diabète sucré et d'hypercholestérolémie familiale. Chez 80% des patients ayant une cholestérolémie de type Fredrickson IIa et IIb (concentration moyenne de LDL-C de base d'environ 4,8 mmol / L), lorsque le médicament est administré à la dose de 10 mg, la concentration de LDL-C est inférieure à 3 mmol / L L.

Les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote qui reçoivent Krestor® à une dose de 20-80 mg présentent une dynamique positive du profil lipidique (une étude portant sur 435 patients). Après une dose quotidienne de 40 mg (12 semaines de traitement), la concentration de LDL-C est réduite de 53%. Chez 33% des patients, la concentration de LDL-C est inférieure à 3 mmol / l.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, prenant Crestor® à la dose de 20 mg et de 40 mg, la diminution moyenne de la concentration de LDL-C est de 22%. Chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie avec une concentration initiale de TG de 273 à 817 mg / dL, qui ont reçu Crestor® à une dose de 5 mg à 40 mg une fois par jour pendant 6 semaines, la concentration de TG dans le plasma était significativement réduite (voir Tableau 2) . L'effet additif est noté en combinaison avec le fénofibrate pour les triglycérides et avec l'acide nicotinique en doses hypolipidémiantes pour la teneur en cholestérol hypocholestérolémiant (voir également la section «Conseils spécifiques»).

Dans une étude METEOR portant sur 984 patients âgés de 45 à 70 ans présentant un faible risque de développer une maladie coronarienne (risque de 10 ans pour le Framingham) échelle inférieure à 10%), une concentration moyenne de cholestérol LDL 4,0 mmol / L (154,5 mg / dl) et l'athérosclérose subclinique (qui est estimée à partir de l'épaisseur du complexe "intima-média" carotidienne - IMT) a étudié l'effet du épaisseur du complexe de rosuvastatine "intima-média". Patients reçus rosuvastatine à une dose de 40 mg / jour ou un placebo pendant 2 ans. Le traitement par la rosuvastatine a significativement ralenti le taux de progression. IMT maximale du segment de l'artère carotide 12 par rapport au placebo avec une différence de -0,0145 mm / an [intervalle de confiance à 95% de -0,0196 à - 0,0093; p <0,001]. Comparé aux valeurs de référence en comparaison avec l'augmentation de ce chiffre à 0,0131 mm / an (1,12 groupe rosuvastatine a été observée une diminution de la valeur maximale de IMT 0,0014 mm / an (0,12% / an (différence non significative))% / année (p <0,001)) dans le groupe placebo. À ce jour, il n'y a pas eu de corrélation directe entre une diminution du TKIM et une réduction du risque d'événements cardiovasculaires. L'étude METEOK a été menée chez des patients présentant une coronaropathie à faible risque, pour lesquels la dose de 40 mg de Krestor® n'est pas recommandée. Dose de 40 mg'dolzhna administrée aux patients atteints d'hypercholestérolémie sévère et à risque élevé de maladie cardiovasculaire (MCV).

Les résultats d'une étude menée par UPITER (Justification de l'utilisation des statines pour la prévention primaire: une étude interventionnelle évaluant la rosuvastatine) chez 17802 patients ont montré que rosuvastatine réduction significative du risque de développer des complications cardiovasculaires (252, dans le groupe placebo par rapport à 142 dans le groupe rosuvastatine) (p <0,001) avec une réduction du risque relatif de 44%. L'efficacité de la thérapie a été notée après les 6 premiers mois d'utilisation, le médicament. Il y avait une réduction statistiquement significative de 48% du test combiné, y compris la mort par causes cardiovasculaires, AVC et infarctus du myocarde (rapport de risque: 0,52, 95%, intervalle de confiance 0,40-0,68, p <0,001), une diminution de 54%, apparition d'un infarctus du myocarde mortel ou non mortel (rapport de risque: 0,46, 95%, intervalle de confiance 0,30-0,70) et 48% - accident vasculaire cérébral mortel ou non mortel. La mortalité globale a diminué de 20% dans le groupe rosuvastatine (rapport de risque: 0,80, 95%, intervalle de confiance 0,67-0,97, p = 0,02). Le profil de sécurité des patients prenant rosuvastatine dans une dose de 20 mg, était, en général, similaire au profil de sécurité dans le groupe placebo.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

La concentration maximale de rosuvastatine dans le plasma sanguin est atteinte environ 5 heures après l'ingestion. La biodisponibilité absolue est d'environ 20%.

La rosuvastatine est métabolisée principalement par le foie, principal site de synthèse du cholestérol et du métabolisme du LDL-C. La distribution volumique de la rosuvastatine est d'environ 134 litres. Environ 90% de la rosuvastatine se lie aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.

Métabolisme

Il est sujet à un métabolisme limité (environ 10%). Rosuvastatin est un substrat non essentiel pour le métabolisme par les enzymes du système du cytochrome P450. L'isoenzyme principale impliquée dans le métabolisme de la rosuvastatine est l'isoenzyme СUR2С9. Les isozymes СУР2С19, СУРЗА4 et СУР206 sont impliqués dans le métabolisme dans une moindre mesure. Les principaux métabolites révélés de la rosuvastatine sont les métabolites N-desméthyl-rosuvastatine et lactone. La N-déméthylrozvastatine est environ 50% moins active que rosuvastatine, les métabolites de lactone sont pharmacologiquement inactifs. Plus de 90% de l'activité pharmacologique de l'inhibition de la HMG-CoA réductase circulante est fournie par la rosuvastatine, le reste - par ses métabolites.

Excrétion

Environ 90% de la dose de rosuvastatine est excrétée sous forme inchangée dans l'intestin (y compris les matières absorbées et non absorbées). rosuvastatine).

Le reste est excrété par les reins. Demi-vie plasmatique (T1 / 2) est d'environ 19 heures. La demi-vie ne change pas avec une augmentation de la dose du médicament. La clairance plasmatique géométrique moyenne est d'environ 50 l / h (coefficient de variation de 21,7%). Comme avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, un transporteur de cholestérol membranaire impliqué dans l'élimination hépatique de la rosuvastatine joue un rôle important dans l'élimination hépatique de la rosuvastatine.

Linéarité

L'exposition systémique à la rosuvastatine augmente proportionnellement à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques ne changent pas avec l'apport quotidien.

Populations particulières de patients.

Âge et genre

Le sexe et l'âge n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine.

Groupes ethniques

Les études pharmacocinétiques ont montré une augmentation d'environ deux fois de la médiane AUC (l'aire sous la courbe concentration-temps) et Cm(concentration maximale dans le plasma sanguin) de la rosuvastatine chez les patients de race mongoloïde (Japonais, Chinois, Philippins, Vietnamiens et Coréens) par rapport aux Caucasiens; Les hindous montrent une augmentation de la médiane UNEUDE et Cmah 1,3 fois. L'analyse pharmacocinétique n'a pas révélé de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique chez les Caucasiens et les représentants de la race Negroid.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée, la concentration plasmatique de rosuvastatine ou N-la déméthyl-rosuvastatine ne change pas de manière significative. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min), la concentration de rosuvastatine dans le plasma sanguin est 3 fois plus élevée et la concentration de N-déméthyl-rosuvastatine 9 fois plus élevée que chez les volontaires sains. La concentration de rosuvastatine dans le plasma sanguin chez les patients sous hémodialyse était environ 50% plus élevée que chez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant différents stades d'insuffisance hépatique n'ont pas eu d'augmentation de la demi-vie de la rosuvastatine chez les patients ayant un score de 7 points ou moins sur l'échelle de Child-Pugh. Deux patients avec les points 8 et 9 sur l'échelle de Child-Pugh ont eu une augmentation de la demi-vie, au moins 2 fois. L'expérience avec la rosuvastatine chez les patients avec plus de 9 points sur l'échelle de Child-Pugh n'est pas disponible .

Polymorphisme génétique

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, y compris Crestor®, se lient aux protéines de transport OATP1B1 (le polypeptide pour le transport des anions organiques impliqués dans la capture des statines par les hépatocytes) et la Colombie-Britannique.RP (convoyeur d'efflux). Chez les porteurs de génotypes SLCO1B1 (OATP1B1) DE.521SS et ABCg2 (RCRS) DE.421AA il y avait une augmentation de l'exposition (AUC) à la rosuvastatine 1,6 et 2,4 fois, respectivement, par rapport aux porteurs de génotypes SLCO1B1 DE.521TT et abcg2 p.421S.

Les indications:

- Hypercholestérolémie primaire selon Fredrickson (type IIa, y compris l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote) ou hypercholestérolémie mixte (type IIb) en complément du régime alimentaire, lorsque le régime alimentaire et d'autres méthodes de traitement non pharmacologiques (par exemple, exercices physiques, perte de poids) sont insuffisant.

- Hypercholestérolémie familiale homozygote en complément d'un régime alimentaire et d'un autre traitement hypolipidémiant (p. Ex., LDL-aphérèse), ou dans les cas où une telle thérapie n'est pas suffisamment efficace.

- Hypertriglycéridémie (type IV par Fredrickson) en complément du régime.

- Pour ralentir la progression de l'athérosclérose en complément du régime alimentaire chez les patients qui reçoivent un traitement pour réduire la concentration de cholestérol total et de LDL-C.

- Prévention primaire des complications cardiovasculaires majeures (accident vasculaire cérébral, crise cardiaque, revascularisation artérielle) chez les patients adultes sans signes cliniques de cardiopathie ischémique, mais avec un risque accru de développement (âge supérieur à 50 ans chez les hommes et 60 ans chez les femmes, augmentation de la protéine (> 2 mg / L) avec au moins l'un des facteurs de risque supplémentaires, tels que l'hypertension, faible concentration de HDL-C, le tabagisme, des antécédents familiaux d'apparition précoce de la maladie coronarienne).

Contre-indications

Pour la préparation Krestor® à une dose quotidienne de 5 mg, 10 mg et 20 mg:

- sensibilité accrue à la rosuvastatine ou à l'un des composants du médicament;

- intolérance au lactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose (la préparation contient du lactose);

- l'âge d'enfant jusqu'à 18 ans;

- maladies hépatiques dans la phase active, y compris une augmentation persistante de l'activité sérique transaminase et toute augmentation de l'activité transaminase sérique (plus de 3 fois par rapport à la limite supérieure de la norme);

- dysfonctionnement rénal sévère (CQ inférieur à 30 ml / min);

- myopathie;

- l'administration simultanée de cyclosporine;

- chez les femmes: grossesse, allaitement, manque de méthodes adéquates de contraception;

- les patients prédisposés au développement de complications myotoxiques;

Pour la préparation Krestor® à une dose quotidienne de 40 mg:

- hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l'un des composants du médicament;

- intolérance au lactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose (la préparation contient du lactose);

- l'âge d'enfant jusqu'à 18 ans;

- l'administration simultanée de cyclosporine;

- chez les femmes: grossesse, allaitement, manque de méthodes adéquates de contraception;

- maladies hépatiques en phase active, y compris une augmentation persistante de l'activité sérique des transaminases et une augmentation de l'activité sérique transaminase (plus de 3 fois la limite supérieure de la norme) chez les patients présentant des facteurs de risque de myopathie / rhabdomyolyse, à savoir:

- insuffisance rénale de sévérité modérée (CC inférieure à 60 ml / min);

- l'hypothyroïdie;

- anamnèse personnelle ou familiale de maladies musculaires;

- myotoxicité sur le fond de prendre d'autres inhibiteurs de HMG-CoA réductase ou de fibrates dans l'anamnèse;

- consommation excessive d'alcool;

- les conditions qui peuvent entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de la rosuvastatine;

- réception simultanée de fibrates;

- patients de la race mongoloïde.

Soigneusement:

Pour la préparation Krestor® dans une dose quotidienne de 5 mgs. 10 mg et 20 mg:

La présence d'un risque de myopathie / rhabdomyolyse - insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires et antécédents de toxicité musculaire lors de l'utilisation d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ou des fibrates; consommation excessive d'alcool; l'âge fini^-65 ans; les conditions dans lesquelles il y avait une augmentation de la concentration plasmatique, la rosuvastatine; race (race mongoloïde); rendez-vous simultané avec fibrates (voir la section "Pharmacokinetics"); maladie du foie dans l'histoire; état septique; hypotension artérielle; interventions chirurgicales extensives, traumatismes, troubles métaboliques graves, endocriniens ou électrolytiques ou convulsions convulsives incontrôlées.

Pour la préparation Krestor® à une dose quotidienne de 40 mg:

Insuffisance rénale de faible gravité (QC plus de 60 ml / min); âgé de plus de 65 ans; maladie du foie dans l'histoire; état septique; hypotension artérielle; interventions chirurgicales extensives, traumatismes, troubles métaboliques graves, endocriniens ou électrolytiques ou crises convulsives incontrôlées.

Patients avec insuffisance hépatique

Les données ou l'expérience du médicament chez les patients avec plus de 9 points sur une échelle Child-Pugh est absent (voir les sections «Pharmacodynamique» et «Instructions spéciales»).

Grossesse et allaitement:

Crestor® est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent appliquer des méthodes de contraception adéquates.

Parce que le cholestérol et d'autres produits de biosynthèse du cholestérol sont importants pour le développement du fœtus, le risque potentiel d'inhibition de l'HMG-CoA réductase dépasse le bénéfice de l'utilisation du médicament chez les femmes enceintes.

En cas de grossesse en cours de traitement, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement.

Les données sur l'attribution de la rosuvastatine au lait maternel ne sont pas disponibles; par conséquent, pendant la période d'allaitement, le médicament doit être arrêté (voir «Contre-indications»).

Dosage et administration:

À l'intérieur, ne mâchez pas et ne broyez pas le comprimé, avalez l'eau entière et pressée. Le médicament peut être administré à n'importe quel moment de la journée, quel que soit l'apport alimentaire. Avant de commencer le traitement par Krestor®, le patient doit commencer à suivre le régime hypocholestérolémiant standard et continuer à l'observer pendant le traitement. La dose du médicament doit être choisie individuellement, en fonction du but de la thérapie et de la réponse thérapeutique au traitement, en tenant compte des recommandations actuelles pour les concentrations de lipides cibles.

La dose initiale recommandée pour les patients qui commencent à prendre le médicament, ou pour les patients transférés à partir d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, devrait être de 5 ou 10 mg de Crestor ® une fois par jour. Lors du choix de la dose initiale devrait être guidée par le taux de cholestérol individuel et de prendre en compte le risque possible de complications cardiovasculaires, ainsi que le risque potentiel d'effets secondaires. Si nécessaire, la dose peut être augmentée au-delà de 4 semaines (voir rubrique "Pharmacodynamique").

En rapport avec le développement possible d'effets indésirables en prenant une dose de 40 mg, comparé à des doses plus faibles du médicament (voir rubrique "Effet secondaire"), augmentation de la dose à 40 mg, après des doses supplémentaires supérieures à la dose initiale recommandée. semaines, peut être réalisée uniquement chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et présentant un risque cardiovasculaire élevé. complications (en particulier chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale), qui n'ont pas obtenu le résultat souhaité du traitement en prenant une dose de 20 mg, et qui seront surveillés par un spécialiste (voir rubrique "Instructions spéciales"). Il est recommandé particulièrement la surveillance attentive des patients recevant le médicament à la dose de 40 mg.

N'administrez pas une dose de 40 mg aux patients qui n'ont jamais consulté un médecin. Après 2-4 semaines de traitement et / ou avec une augmentation de la dose de Krestor® il est nécessaire de surveiller le métabolisme des lipides (si nécessaire, un ajustement de la dose est nécessaire).

Patients âgés

Aucun ajustement de dose n'est requis.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CC inférieure à 30 ml / min.), L'utilisation de Krestor ® c'est contre-indiqué.

L'utilisation contre-indiquée du médicament dans une dose de 40 mgs aux patients avec la fonction rénale modérée diminuée (QC 30-60 ml / min.) (Voir la section "les instructions spéciales" et "Pharmacodynamics") .Les patients avec l'affaiblissement modéré de la fonction rénale sont recommandés une dose initiale de 5 mg.

Les patients avec hépatique insuffisance

Crestor® est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie hépatique évolutive (voir «Contre-indications»).

Populations spéciales Groupes ethniques

Lors de l'étude des paramètres pharmacocinétiques de la rosuvastatine chez des patients appartenant à différents groupes ethniques, il y avait une augmentation de la concentration systémique de la rosuvastatine chez les Japonais et les Chinois (voir la section «Instructions spéciales»). Ce fait devrait être pris en compte lors de la prescription de Crestor® à ces groupes de patients. Lors de la sélection des doses de 10 et 20 mg, la dose initiale recommandée pour les patients de la race mongoloïde est de 5 mg. Rendez-vous contre-indiqué du médicament dans une dose de 40 mgs aux patients de la course de Mongoloid (voir la section "Contre-indications").

Polymorphisme génétique

Chez les porteurs de génotypes SLCO1B1 (OAP1B1) p.521B et ABCg2 (ВСRР) с.421АА il y avait une augmentation de l'exposition (АUC) à la rosuvastatine en comparaison avec les porteurs de génotypes SLCO1B1 DE.521TT et ABCg2 p.421S. Pour les porteurs de génotypes de patients DE.521SS ou DE.421AA la dose maximale recommandée de Crestor® est de 20 mg une fois par jour (voir le tableau 1). Sections «Pharmacocinétique», «Instructions spéciales» et «Interaction avec d'autres médicaments et autres types d'interactions médicamenteuses ").

Les patients prédisposés à la myopathie

Contre-indiqué la nomination du médicament dans une dose de 40 mg aux patients avec des facteurs qui peuvent indiquer une prédisposition au développement de la myopathie (voir la section "Contre-indications"), Lors de la nomination des doses de 10 et 20 mg, groupe de patients est de 5 mg (voir "Contre-indications")

Traitement concomitant

La rosuvastatine se lie à diverses protéines de transport (notamment à OATP1B1 et VSRR). Lorsque le médicament Krestor® est utilisé avec des médicaments (tels que ciclosporine, certains inhibiteurs de protéase du VIH, y compris une combinaison de ritonavir avec atazanavir, lopinavir et / ou tipranavir), qui augmentent la concentration plasmatique de la rosuvastatine en interagissant avec les protéines de transport, peuvent augmenter le risque de myopathie (voir «Conseils spécifiques»). et "Interaction avec d'autres médicaments et d'autres types médicinal interaction ") .Vous devez lire les instructions d'utilisation de ces médicaments avant d'administrer Crestor® Dans ce cas, la possibilité de prescrire un traitement alternatif ou l'arrêt temporaire de Krestor® doit être évaluée. est nécessaire, le rapport bénéfice / risque doit être évalué traitement concomitant avec Krestor ® et envisager la possibilité de réduire sa dose (voir la section «Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions médicamenteuses»).

Effets secondaires:

Les effets secondaires observés avec l'utilisation de la drogue Crestor®, habituellement exprimé légèrement et passent indépendamment. Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'incidence des effets secondaires dépend principalement de la dose.

La fréquence des effets indésirables est la suivante:

souvent (> 1/100, <1/10); rarement (> 1/1000, <1/100); rarement (> 1/10000, <1/1000); très rarement (<1/10000), fréquence, non spécifié (ne peut être calculé à partir des données disponibles).

Le système immunitaire

Rarement: réactions d'hypersensibilité, y compris angioedème

Système endocrinien

Souvent: diabète sucré de type 2

Du système nerveux central

Souvent: mal de tête, vertiges

Du côté du tube digestif

Souvent: constipation, nausée, douleur abdominale

Rarement: pancréatite

De la peau

Peu fréquent: démangeaisons, éruption cutanée, urticaire

Du côté du système locomoteur appareil

Souvent: myalgie

Rarement: Myopathie (y compris la myosite), rhabdomyolyse

Autre

Souvent: syndrome asthénique

Du côté du système urinaire

Les patients recevant Crestor® peuvent être diagnostiqués avec la protéinurie. Changements dans la quantité de protéines dans l'urine (par manque ou par traces) jusqu'à ++ ou plus) sont observés chez moins de 1% des patients recevant 10 à 20 mg du médicament et environ 3% des patients recevant 40 mg du médicament. Une légère modification de la quantité de protéines dans l'urine a été notée avec une dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît au cours du traitement et ne signifie pas l'émergence d'une maladie rénale aiguë ou évolutive.

Du côté du système musculo-squelettique

Lorsque Krestor® a été utilisé à toutes les doses et, en particulier, à des doses supérieures à 20 mg, les effets suivants sur le système musculo-squelettique ont été rapportés: myalgie, myopathie (y compris myosite), dans de rares cas - rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë. Une augmentation liée à la dose de l'activité de la créatine phosphokinase (CK) est observée chez un petit nombre de patients prenant rosuvastatine. Dans la plupart des cas, il était insignifiant, asymptomatique et temporaire. En cas d'augmentation de l'activité de la CK (plus de 5 fois par rapport à la limite supérieure de la norme), le traitement doit être suspendu (voir rubrique "Instructions spéciales").

Du côté du foie

Avec l'utilisation de la rosuvastatine, une augmentation dose-dépendante de l'activité des transaminases «hépatiques» chez un petit nombre de patients est observée. Dans la plupart des cas, il est insignifiant, asymptomatique et temporaire.

Indicateurs de laboratoire

Lors de l'utilisation de Krestor®, les modifications suivantes des paramètres de laboratoire ont également été observées: augmentation de la concentration de glucose, bilirubine, activité de la gamma-glutamyltranspeptidase, phosphatase alcaline, dysfonction thyroïdienne.

Application post-commercialisation

L'incident suivant effets dans l'application post-commercialisation de la préparation Crestor®:

De la part du système d'hématopoïèse

Fréquence non spécifiée: thrombocytopénie

Du côté du tube digestif

Très rarement: jaunisse, hépatite

Rarement: augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques"

Fréquence non spécifiée: diarrhée

Du côté du système musculo-squelettique

Très rarement: arthralgie

Fréquence indéterminée: myopathie nécrosante immunosupplémentée

Du système nerveux central

Très rare: perte ou perte de mémoire

Fréquence indéterminée: neuropathie périphérique

Du système respiratoire

Fréquence indéterminée: toux, dyspnée

Du côté du système urinaire

Très rare: hématurie

De la peau et sous-cutanée tissu adipeux

Fréquence non précisée: syndrome de Stevens-Johnson

Cà propos du côté du système reproducteur et du sein

Fréquence non spécifiée: gynécomastie

Autre

Fréquence non spécifiée: œdème périphérique

Certaines statines ont signalé les effets secondaires suivants: la dépression, les troubles du sommeil, y compris l'insomnie et les rêves cauchemardesques, la dysfonction sexuelle, l'hyperglycémie, les concentrations accrues d'hémoglobine glycosylée. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle ont été rapportés, en particulier en cas d'utilisation prolongée de médicaments (voir rubrique "Instructions spéciales").

Surdosage:

Avec l'administration simultanée de plusieurs doses quotidiennes, les paramètres pharmacocinétiques de la rosuvastatine ne changent pas.

Il n'y a pas de traitement spécifique pour un surdosage de rosuvastatine. En cas de surdosage, il est recommandé d'effectuer un traitement symptomatique et des mesures visant à maintenir les fonctions des organes et systèmes vitaux. Il est nécessaire de surveiller la fonction hépatique et le niveau de CK. Il est peu probable que l'hémodialyse soit efficace.

Interaction:

Effet de l'utilisation d'autres médicaments sur la rosuvastatine

Inhibiteurs des protéines de transport: la rosuvastatine se lie à certaines protéines de transport, en particulier à OATP1B1 et HRPC. L'utilisation concomitante de médicaments qui inhibent ces protéines de transport peut s'accompagner d'une augmentation de la concentration plasmatique de rosuvastatine et d'un risque accru de myopathie (voir le tableau 3 et les sections «Posologie et administration» et «Instructions spéciales»).

Cyclosporine: Lorsque la rosuvastatine et la cyclosporine A étaient utilisées simultanément, la rosuvastatine était en moyenne 7 fois plus élevée que celle observée chez les volontaires sains (voir le tableau 3). N'affecte pas la concentration plasmatique de cyclosporine.Krsstor® est contre-indiqué chez les patients recevant ciclosporine (voir la section "Contre-indications").

Inhibiteurs de la protéase du virus virus de l'immunodéficience humaine (VIH): malgré le fait que le mécanisme exact de l'interaction est inconnu, une prise conjointe d'inhibiteurs de la protéase du VIH peut entraîner une augmentation significative de l'exposition à la rosuvastatine (voir le tableau 3). Une étude pharmacocinétique sur l'utilisation simultanée de 20 mg de rosuvastatine et d'une préparation combinée contenant deux inhibiteurs de la protéase du VIH (400 mg de lopinavir / 100 mg de ritonavir) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de l'ASC environ deux fois et quintuplée._(0-24) et Cmax rosuvastatine, respectivement. Par conséquent, l'administration concomitante de rosuvastatine et d'inhibiteurs de la protéase du VIH n'est pas recommandée (voir les sections «Posologie et administration», «Conseils spécifiques», tableau 3).

Gemfibrozil et autres médicaments hypolipémiants: L'utilisation combinée de la rosuvastatine et du gemfibrozil entraîne une augmentation de 2 fois la concentration maximale de rosuvastatine dans le plasma sanguin et l'ASC de la rosuvastatine (voir rubrique «Instructions spéciales»). Sur la base de ces interactions spécifiques aux données, aucune interaction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n'est attendue, peut-être une interaction pharmacodynamique.

Gemfibrozil, fénofibrate, d'autres fibrates et des doses hypolipidémiantes d'acide nicotinique ont augmenté le risque de myopathie en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, probablement du fait qu'ils peuvent provoquer une myopathie en monothérapie (voir rubrique «Instructions spéciales»). Avec l'administration simultanée du médicament avec le gemfibrozil, les fibrates, l'acide nicotinique à des doses hypolipidémiantes (plus de 1 g / jour), la dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients, la dose de 40 mg est contre-indiquée chez fibrates (voir "Contre-indications", "Mode d'administration et dose", "Instructions spéciales").

Ezétimibe: L'application simultanée de la préparation Crestor® à la dose de 10 mg et de l'ézétimibe à la dose de 10 mg s'est accompagnée d'une augmentation de l'ASC de la rosuvastatine chez les patients atteints d'hypercholestérolémie (voir le tableau 3). Il ne peut pas être exclu que le risque d'effets secondaires augmente en raison de l'interaction pharmacodiamie entre la préparation Crstor® et l'ézétimibe.

Antiacides L'application simultanée de rosuvastatine et de suspensions d'antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium entraîne une diminution d'environ 50% de la concentration plasmatique de la rosuvastatine. Cet effet est moins prononcé si les antiacides sont administrés 2 heures après l'administration de la rosuvastatine. La signification clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.

Erythromycine: L'application simultanée de la rosuvastatine et de l'érythromycine entraîne une diminution de 20% de l'ASC de la rosuvastatine et de 30% de la Cmax de la rosuvastatine. Une telle interaction peut résulter de l'augmentation de la motilité intestinale causée par l'administration d'érythromycine.

Isozymes du cytochrome P450: résultats d'études in vivo et in vitro ont montré que rosuvastatine n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. Outre, rosuvastatine est un substrat faible pour ces isoenzymes.Par conséquent, l'interaction de la rosuvastatine avec d'autres médicaments au niveau métabolique avec la participation des isoenzymes du cytochrome P450 n'est pas attendue. Il n'y avait pas d'interaction cliniquement significative entre la rosuvastatine et le fluconazole (inhibiteur des isoenzymes СУР2С9 et СУРЗА4) et le kétoconazole (inhibiteur des isoenzymes СUR2А6 et СУРЗА4).

Acide fusidique: Des études sur l'interaction de la rosuvastatine et de l'acide fusidique n'ont pas été menées. Comme pour la réception d'autres statines, des rapports de pharmacovigilance ont été reçus sur des cas de rhabdomyolyse lors de l'administration conjointe de rosuvastatine et d'acide fusidique. Les patients doivent être étroitement surveillés. Si nécessaire, un arrêt temporaire de la rosuvastatine est possible.

Interaction avec des médicaments, ce qui nécessite une correction de la dose de rosuvastatine (voir le tableau 3)

La dose de Krestor® doit être ajustée lorsqu'il est nécessaire de l'utiliser avec des médicaments qui augmentent l'exposition à la rosuvastatine. Vous devriez lire les instructions pour l'utilisation de ces médicaments avant qu'ils ne soient administrés avec Crestor®. Si l'exposition est estimée à 2 fois ou plus, la dose initiale de Crestor® doit être de 5 mg une fois par jour. De plus, ajuster la dose quotidienne maximale de Krestor® de sorte que l'exposition prévue à la rosuvastatine ne dépasse pas celle d'une dose de 40 mg prise sans administration simultanée de médicaments qui interagissent avec la rosuvastatine. Par exemple, la dose quotidienne maximale de Crestor® l'utilisation avec gemfibrozil est de 20 mg (1,9 fois l'augmentation de l'exposition), avec 10 mg de ritonavir / atazanavir (augmentation de l'exposition 3,1 fois).

Tableau 3. Effet du traitement concomitant sur l'exposition à la rosuvastatine (ASC, les données sont énumérées par ordre décroissant) - résultats des essais cliniques publiés

Mode

thérapie concomitante

Mode de prise de rosuvastatine

Changer l'AUC

rosuvastatine

Cycloporine 75-200 mg 2 fois par jour, 6 mois.

10 mg 1 fois par jour, 10 jours

Une augmentation de 7,1 fois

Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg 1 fois par jour, 8 jours

10 mg une fois

Augmenter 3.1 fois

Symeprevir 150 mg 1 fois par jour, 7 jours

10 mg une fois

Une augmentation de 2,8 fois

Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg 2 fois par jour, 17 jours

20 mg 1 fois par jour, 7 jours

Une augmentation de 2,1 fois

Clopidogrel 300 mg (dose de charge), puis 75 mg après 24 heures

20 mg une fois

2 fois augmenter

Gemfibrozil 600 mg 2 fois par jour, 7 jours

80 mg une fois

Augmenter 1,9 fois

Eltrombopag 75 mg 1 fois par jour, 10 jours

10 mg une fois

Augmenter 1,6 fois

Darunavrin 600 mg / ritonavir 100 mg 1 fois par jour, 7 jours

10 mg 1 fois par jour, 7 jours

Augmenter de 1,5 fois

Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg 2 fois par jour, 11 jours

10 mg une fois

Augmenter de 1,4 fois

Dronedarone 400 mg 2 fois par jour.

Pas de données

Augmenter de 1,4 fois

Itraconazole 200 mg 1 fois par jour, 5 jours

10 mg ou 80 mg une fois

Augmenter de 1,4 fois

Ezétimibe 10 mg 1 fois par jour, 14 jours

10 mg une fois par jour, 14 jours

Augmenter de 1,2 fois

Fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg 2 fois par jour, 8 jours

10 mg une fois

Sans changements

Aleglitazar 0,3 mg, 7 jours

40 mg, 7 jours

Sans changements

Silymarine 140 mg 3 fois par jour, 5 jours

10 mg une fois

Sans changements

Fenofibrate 67 mg 3 fois par jour, 7 jours

10 mg, 7 jours

Sans changements

Rifamine 450 mg une fois par jour, 7 jours

20 mg une fois

Sans changements

Ketoconazole 200 mg 2 fois par jour, 7 jours

80 mg une fois

Sans changements

Fluconazole 200 mg 1 fois par jour, 11 jours

80 mg une fois

Sans changements

Erythromycine 500 mg 4 fois par jour, 7 jours

80 mg une fois

Diminuer de 28%

Baikalin 50 mg 3 fois par jour, 14 jours

20 mg une fois

Diminuer de 47%

Effet de la rosuvastatine sur d'autres médicaments

Antagonistes de la vitamine K: l'initiation d'un traitement par la rosuvastatine ou une augmentation de la dose du médicament chez les patients recevant les deux antagonistes de la vitamine K (par exemple, warfarine), peut conduire à une augmentation de la relation normalisée internationale (INR). L'annulation de la rosuvastatine ou une diminution de la dose du médicament peut entraîner une diminution de l'INR. Dans de tels cas, la surveillance de l'INR est recommandée.

Oral contraceptifs / hormonothérapie substitutive: l'utilisation simultanée de la rosuvastatine et des contraceptifs oraux augmente l'ASC de l'éthinylestradiol et l'ASC du norgestrel de 26% et de 34%, respectivement. Une telle augmentation de la concentration plasmatique doit être prise en compte lors du choix d'une dose de contraceptifs oraux.

Les données pharmacocinétiques sur l'utilisation simultanée du médicament Krestor ® et le traitement hormonal substitutif sont absentes, par conséquent, il est impossible d'exclure un effet similaire lors de l'utilisation de cette combinaison. Cependant, cette association a été largement utilisée au cours des essais cliniques et a été bien tolérée par les patients.

D'autres médicaments: aucune interaction cliniquement significative de rosuvastatin avec sdioxin n'est prévue.

Instructions spéciales:

Effets rénaux

Chez les patients ayant reçu de fortes doses de Krestor® (40 mg pour la plupart), on a observé une protéinurie tubulaire qui, dans la plupart des cas, était transitoire. Cette protéinurie n'indiquait pas de maladie rénale aiguë ni de progression de la maladie rénale. Chez les patients prenant le médicament à la dose de 40 mg, il est recommandé de surveiller la performance des reins pendant le traitement.

Du côté du système musculo-squelettique

Quand Krestor ® a été utilisé à toutes les doses et, en particulier, en prenant des doses du médicament au-dessus de 20 mg, les effets suivants sur le système musculo-squelettique ont été annoncés: myalgie, myoia, dans de rares cas rhabdomyolysis.

Détermination de la créatine phosphokinase

La détermination de l'activité CKK ne doit pas être effectuée après un effort physique intense ou en présence d'autres causes possibles d'augmentation de l'activité de CK, ce qui peut conduire à une interprétation incorrecte des résultats. Si l'activité initiale de CK est significativement augmentée (5 fois supérieure à la limite supérieure de la norme), après 5 à 7 jours, une deuxième mesure doit être effectuée. Ne commencez pas la thérapie si un second test confirme l'activité de base de la CK (plus de 5 fois supérieure à la limite supérieure de la norme).

Avant le début de la thérapie

Lors de la prescription de Krestor®, comme lors de l'administration d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs de risque de myopathie / rhabdomyolyse (voir «Attention»). observation attentive et clinique réalisée.

Pendant la thérapie

Le patient doit être informé de la nécessité de signaler immédiatement au médecin les cas d'apparition soudaine de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de spasmes, en particulier en association avec un malaise et de la fièvre. Chez ces patients, l'activité de CK doit être déterminée. Le traitement doit être arrêté si l'activité de la CK est significativement augmentée (plus de 5 fois par rapport à la limite supérieure de la norme) ou si les symptômes musculaires sont prononcés et provoquent un inconfort quotidien (même si l'activité de CK n'est plus augmentée). plus de 5 fois par rapport à la limite supérieure de la norme). Si les symptômes disparaissent et que l'activité de la CPK revient à la normale, il faut envisager de réadministrer Crestor® ou d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase à plus faible dose, en surveillant étroitement le patient.

La surveillance systématique de l'activité de CKK en l'absence de symptômes est inappropriée.

De très rares cas de myopathie nécrosante immunosupplémentée avec des manifestations cliniques sous la forme d'une faiblesse persistante des muscles proximaux et une activité accrue de CKK dans le sérum sanguin pendant le traitement ou avec l'arrêt de la prise de statines, y compris la rosuvastatine, ont été notés. Il peut être nécessaire de mener des études supplémentaires sur le système musculaire et nerveux, des études sérologiques, ainsi qu'une thérapie avec des médicaments immunosuppresseurs.

Il n'y avait aucun signe d'augmentation de l'effet sur le muscle squelettique lors de la prise de Crestor® et d'un traitement concomitant. Cependant, une augmentation de l'incidence de la myosite et de la myopathie chez les patients prenant d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en association avec des dérivés de l'acide fibrique, y compris le gemfibrozil, ciclosporine, acide nicotinique en doses hypolipémiantes (plus de 1 g / jour), azole les agents antifongiques, les inhibiteurs de la protéase du VIH et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque l'apparition de la myopathie lorsqu'il est combiné avec certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase.Ainsi, l'utilisation simultanée du médicament Crestor® et du gemfibrozil n'est pas recommandée. Le rapport risque-bénéfice doit être soigneusement pesé en conjonction avec l'utilisation de Crestor® et de fibrates ou de doses hypolipémiantes d'acide nicotinique. Contre-indiqué en prenant Krestor ® dans une dose de 40 mgs avec des fibrates (voir les sections «Interaction avec d'autres drogues et d'autres formes d'interaction de médicament», «Contre-indications»).

Dans 2-4 semaines après le début du traitement et / ou avec une augmentation de la dose du médicament Krestor®, il est nécessaire de surveiller les paramètres du métabolisme des lipides (si nécessaire, ajustement de la dose est nécessaire).

Foie

Il est recommandé d'effectuer la détermination des indices de la fonction hépatique avant le début du traitement et 3 mois après le début du traitement. Admission du médicament Krestor® doit arrêter ou réduire la dose du médicament si l'activité des transaminases «hépatiques» dans le sérum est 3 fois supérieure à la limite supérieure de la norme. Chez les patients présentant une hypercholestérolémie due à une hypothyroïdie ou Syndrome néphrotique, le traitement des principales maladies doit être effectué avant le traitement par Crestor ®.

Populations spéciales Groupes ethniques

Au cours des études de pharmacocinétique, une augmentation de la concentration systémique de rosuvastatine a été notée chez les patients chinois et japonais par rapport à ceux obtenus chez les patients - caucasoïdes (voir les sections «Dosage et administration» et «Pharmacocinétique»).

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament conjointement avec les inhibiteurs de la protéase du VIH (voir «Interaction avec d'autres médicaments et autres interactions»).

Lactose

Le médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une carence en lactase, intolérance au galactose et à la malabsorption du glucose galactose.

Maladie pulmonaire interstitielle

Avec l'utilisation de certaines statines, en particulier depuis longtemps, il y a eu des rapports de cas uniques de maladie pulmonaire interstitielle. Les manifestations de la maladie peuvent être l'essoufflement, la toux improductive et la détérioration de la santé globale (faiblesse, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d'interstitiel la maladie pulmonaire devrait arrêter le traitement par les statines.

Le diabète sucré type 2

Chez les patients ayant une concentration de glucose de 5,6 à 6,9 mmol / L, le traitement par Crestor® a été associé à un risque accru de développer un diabète sucré de type 2.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Aucune étude n'a été menée pour étudier l'effet de Crestor® sur l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des mécanismes. Des précautions doivent être prises lors de la conduite d'un véhicule à moteur ou d'un travail qui nécessite une concentration élevée d'attention et la rapidité des réactions psychomotrices (des vertiges peuvent apparaître pendant le traitement).

Forme de libération / dosage:

Les comprimés recouverts d'une membrane de film, 5 mg.

Emballage:

Pour 14 comprimés dans une plaquette thermoformée en aluminium / aluminium une feuille formée d'un stratifié de moulage constitué d'un film de polyamide / feuille d'aluminium doux / PVC non plastifié scellé avec une feuille d'aluminium durcie revêtue d'un thermolaquage; 2 ampoules avec des instructions pour l'utilisation dans un paquet en carton avec le contrôle de la première autopsie.

(les informations ne sont indiquées que pour les emballages de ZiO-ZAO, Russie et AstraZeneca Industries, Russie):

Pour 14 comprimés dans un blister de stratifié d'aluminium / feuille d'aluminium, formé à partir d'un stratifié de moulage, constitué d'un film de polyamide / feuille d'aluminium doux / polychlorure de vinyle (PVC) non plastifié, scellé avec une feuille d'aluminium trempé enduit d'un thermolaquage; 2 ou 7 ampoules avec des instructions pour l'utilisation dans un emballage en carton avec le contrôle de la première ouverture.

Conditions de stockage:À des températures ne dépassant pas 30 ° C, hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:3 années. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-000226

Date d'enregistrement:16.02.2011 / 04.08.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:AstraZeneca UK LtdAstraZeneca UK Ltd Royaume-Uni

Fabricant: & nbsp

IPR PHARMACEUTICALS, Inc. Porto Rico

Représentation: & nbspAstraZeneca Pharmaceuticals Ltd.AstraZeneca Pharmaceuticals Ltd.

Date de mise à jour de l'information: & nbsp05.02.2018

Instructions illustrées

Instructions

Crestor® (Crestor®)