Tacrolimus Stada - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Tacrolimus monohydraté *	0,51 mg	1,02 mg	5,11 mg
en termes de tacrolimus Excipients	0,50 mg	1,00 mg	5,00 mg
Povidon-KZO	4,00 mg	4,00 mg	4,00 mg
Croscarmellose sodique	25,00 mg	25,00 mg	25,00 mg
Stéarate de magnésium	1,40 mg	1,40 mg	1,40 mg
Lactose Capsules de gélatine dure № 3	jusqu'à 140 mg	jusqu'à 140 mg	jusqu'à 140 mg
le dioxyde de titane	1,3333 %	2,0000 %	0,3000 %
colorant oxyde de fer jaune	0,1000%	-	-
colorant oxyde de fer rouge	-	-	1,0000%

Gélatine jusqu'à 100%

* La quantité de tacrolimus monohydraté est calculée à partir de la teneur en eau réelle, la masse moyenne est corrigée avec du lactose.

La description:

Dosage 0,5 mg: capsules de gélatine dure numéro 3, corps et capuchon - blanc avec une nuance crémeuse de couleur.

Dosage 1 mg: capsules de gélatine dure numéro 3, corps et capuchon - blanc. Dosage de 5 mg: capsules de gélatine dure numéro 3, corps et capuchon. Le contenu des capsules sont de la poudre blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:immunosuppresseur - inhibiteur de la calcineurine

Pharmacodynamique:

Au niveau moléculaire, les effets et le cumul intracellulaire du tacrolimus sont dus à la liaison à la protéine cytosolique (FKBP12). Le complexe de RKBP12-tacrolimus se lie spécifiquement et de manière compétitive à la neurine du veau et l'inhibe, ce qui conduit à l'inhibition dépendante du calcium des voies de transduction du signal des cellules T, empêchant ainsi la transcription d'un groupe discret de gènes de lymphokine. Tacrolimus est un médicament immunosuppresseur hautement actif: supprime la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui sont principalement responsables du rejet du greffon, réduit l'activation des lymphocytes T, la prolifération des lymphocytes T dépendants du lymphocyte T et la formation de lymphokines (telles que les interleukines-2, -3 et gamma-interféron), récepteur de l'interleukine-2.

Pharmacocinétique

Absorption

Le tacrolimus est absorbé par le tractus gastro-intestinal (GIT); le principal lieu d'absorption est le tractus gastro-intestinal supérieur.

Avec l'administration orale du médicament, le délai moyen pour atteindre la concentration maximale (Tstah) de tacrolimus dans le sang est de 1 à 3 heures. Chez certains patients tacrolimus absorbé en continu sur une longue période, atteignant un profil d'absorption relativement plat. La biodisponibilité lors de la prise du médicament est en moyenne de 20-25%. Après administration orale (0,3 mg / kg / jour) de médicament chez les patients transplantés du foie chez la plupart des patients, les concentrations d'équilibre du tacrolimus ont été atteintes en 3 jours. Le taux et le degré d'absorption du tacrolimus sont les plus élevés. l'estomac vide. La vitesse et l'étendue de l'absorption du tacrolimus lors de la prise avec de la nourriture sont réduites, en particulier dans le cas de niveaux élevés de graisses dans l'alimentation.

L'influence des aliments riches en glucides sur l'absorption du tacrolimus est moins prononcée. Chez les patients ayant une greffe de foie à l'état stable, la biodisponibilité du tacrolimus a été réduite par l'administration orale du médicament après un repas à teneur modérée en graisses.Il y avait aussi une diminution de la zone sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) (27%), la concentration maximale (C_max) (50%) et une augmentation de Tc_max (173%) dans le sang total.

Chez les patients stables après transplantation rénale, lors de la prise du médicament immédiatement après un petit-déjeuner standard, l'effet de la nourriture sur la biodisponibilité du tacrolimus était moins prononcé. Il y avait une diminution AUC (de 2 à 12%) et C_max (de 15 à 38%), et une augmentation de Tc_max(de 38 à 80%).

L'isolement de la bile n'affecte pas l'absorption du tacrolimus.

Sur le fond de la pharmacothérapie, lorsqu'un état d'équilibre est atteint, une forte corrélation est observée entre AUC Par conséquent, la surveillance des concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total peut servir de méthode pour évaluer adéquatement l'exposition systémique au tacrolimus.

Distribution

La distribution du tacrolimus après l'administration intraveineuse du médicament à l'homme est biphasique.

Dans la circulation systémique tacrolimus largement associé aux érythrocytes. Le rapport des concentrations de tacrolimus dans le sang total et le plasma est d'environ 20: 1. Dans le plasma sanguin tacrolimus est largement lié (> 98,8%) aux protéines, principalement à l'albumine sérique et à la glycoprotéine a-1-acide.

Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution d'équilibre basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1300 litres (volontaires sains). L'indicateur correspondant basé sur le sang total, en moyenne, est de 47,6 litres. Tacrolimus est une préparation avec un faible niveau de clairance. Chez des volontaires sains, la valeur moyenne de la clairance totale, estimée par les concentrations de tacrolimus dans le sang total, était de 2,25 l / h. Chez les patients adultes ayant subi une transplantation hépatique, rénale et cardiaque, les valeurs de ce paramètre étaient respectivement de 4,1 l / h, 6,7 et 3,9 l / h. Chez les enfants ayant subi une greffe du foie, la valeur de clairance totale est environ 2 fois plus élevée que chez les patients adultes avec une greffe du foie. Un faible taux d'hématocrite et une hypoprotéinémie contribuent à une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, accélérant ainsi la clairance du tacrolimus.

La demi-vie (T1/2Le tacrolimus est long et variable. Chez les volontaires sains, la valeur Tg moyenne du sang total est d'environ 43 heures. Chez les patients adultes et les enfants ayant subi une greffe du foie, la Tc est en moyenne de 11,7 et 12,4 heures, respectivement, comparé à 15,6 heures chez les patients adultes avec une greffe de rein. Métabolisme

Le tacrolimus est activement métabolisé dans le foie, principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Métabolisme Le tacrolimus circule intensivement dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites du tacrolimus ont été identifiés. Dans les expériences in vitro il a été montré que seul un des métabolites a une activité immunosuppressive proche de celle du tacrolimus. D'autres métabolites ont été caractérisés par une faible activité immunosuppressive ou un manque d'activité. Dans la circulation systémique, seul un des métabolites du tacrolimus en faibles concentrations a été détecté. Ainsi, l'activité pharmacologique est pratiquement indépendante des métabolites.

Excrétion

Après la prise de tacrolimus marqué avec un isotope 14C, la majorité du médicament radiomarqué a été excrété par l'intestin. Environ 2% sont excrétés par les reins, tandis qu'environ 1% du tacrolimus a été déterminé inchangé. Par conséquent, tacrolimus avant presque complètement métabolisé, la principale voie d'élimination bile.

Les indications:

Prévention de la réaction de rejet d'allogreffe de foie, de rein ou de coeur.

Traitement de la réaction de rejet d'allogreffe, résistant à d'autres régimes de thérapie immunosuppressive.

Contre-indications

Hypersensibilité au tacrolimus, aux composants auxiliaires du médicament, aux macrolides. Carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose et du galactose.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Le tacrolimus peut pénétrer dans le placenta. On signale des cas de naissance prématurée (<37 semaines), ainsi que des cas d'hyperkaliémie spontanément résolutive chez les nouveau-nés (8 sur 111 (7,2%) des nouveau-nés). Étant donné que l'innocuité du tacrolimus chez la femme enceinte n'est pas suffisamment établie, ce médicament ne devrait pas être administré aux femmes enceintes, lorsque le bénéfice attendu du traitement pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus. Afin d'identifier les réactions indésirables potentielles tacrolimus est recommandé pour surveiller l'état des nouveau-nés dont les mères pendant la grossesse prenaient tacrolimus (en particulier, faites attention à la fonction des reins).

Période d'allaitement

Selon l'expérience clinique, tacrolimus pénètre dans le lait maternel. Comme il n'est pas possible d'exclure les effets indésirables du tacrolimus sur un nouveau-né, les femmes tacrolimus, vous devriez vous abstenir d'allaiter.

Dosage et administration:

Le traitement par Tacrolimus STADA nécessite une surveillance attentive par du personnel possédant les qualifications appropriées et l'équipement nécessaire. Pour nommer Tacrolimus STADA ou faire des changements dans le traitement immunosuppresseur seulement les médecins ayant l'expérience de la tenue du traitement immunosuppressif chez les patients avec les organismes transplantés peuvent.

Si vous manquez de prendre des capsules Tacrolimus STADA, vous devez prendre la prochaine dose à temps. Une double dose de médicament ne doit pas être prise.

Les doses initiales présentées ci-dessous ne doivent être considérées que comme des recommandations. Dans la période postopératoire initiale, Tacrolimus STADA est généralement utilisé en association avec d'autres immunosuppresseurs. La dose peut varier en fonction du traitement immunosuppresseur.Le choix de la dose de Tacrolimus STADA doit être basé, tout d'abord, sur l'évaluation clinique du risque de rejet et de tolérance individuelle du médicament, ainsi que sur la surveillance de la concentration du tacrolimus dans le sang.

Lorsqu'il y a des signes cliniques de rejet, il faut envisager la nécessité de corriger le traitement immunosuppresseur.

Dans la plupart des cas tacrolimus sous forme de capsule est administré par voie orale. Les enfants jusqu'à 3 ans de la drogue devraient être pris, après avoir ouvert la capsule et mélange son contenu avec de l'eau. Si nécessaire, le contenu des capsules peut être mélangé avec de l'eau et injecté par un tube nasogastrique.

La dose quotidienne est divisée en 2 doses (matin et soir) à doses égales. Les capsules doivent être prises immédiatement après leur retrait de la plaquette thermoformée. Le déshydratant (emballage avec gel de silice), incorporé dans l'emballage, n'est pas comestible.

Les capsules sont lavées avec un liquide, de préférence de l'eau. Pour obtenir une absorption maximale, il est recommandé de prendre les gélules à jeun, 1 heure avant ou 2-3 heures après avoir mangé.

Pour éviter le rejet de la greffe, l'état d'immunosuppression doit être maintenu à tout moment, par conséquent la durée du traitement n'est pas limitée.

Transplantation hépatique

Prévention du rejet de greffe

Adultes

La thérapie orale avec des capsules de Tacrolimus STADA devrait être commencée à une dose de 0.10-0.20 mgs / kg / jours, divisés en deux doses (par exemple, le matin et le soir). Si l'état du patient permet de prendre les gélules à l'intérieur, le médicament doit être commencé environ 12 heures après l'opération.

Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament par voie orale, il est nécessaire de commencer le traitement intraveineux par le tacrolimus sous la forme d'une solution pour perfusion à la dose de 0,01-0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures. .

Enfants

La dose initiale de 0,30 mg / kg / jour de Tacrolimus STADA doit être divisée en deux doses (matin et soir).

Si l'état clinique du patient ne permet pas la prise des médicaments vers l'intérieur, il est nécessaire de débuter le traitement intraveineux par tacrolimus sous forme de solution pour perfusion à la dose de 0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures. .

Thérapie de soutien Adultes et enfants

Au cours de la période posttransplantation, les doses de Tacrolimus STADA sont habituellement réduites. Dans certains cas, il est possible d'annuler les préparations de traitement immunosuppresseur concomitant, laissant Tacrolimus STADA en monothérapie. Si l'état du patient s'améliore après la transplantation, la pharmacocinétique du tacrolimus peut changer, un ajustement de la dose peut être nécessaire.

Traitement du rejet Adultes et enfants

Pour traiter les épisodes de rejet, Tacrolimus STADA doit être utilisé à des doses plus élevées en association avec un traitement additionnel aux glucocorticostéroïdes et des traitements de courte durée par des anticorps mono / polyclonaux. Si des signes de toxicité sont notés, une réduction de dose peut être nécessaire.

Lors du transfert des patients vers des gélules Tacrolimus STADA, les mêmes doses initiales sont recommandées, comme pour l'immunosuppression primaire. Les informations sur le transfert de patients sous traitement par cyclosporine vers Tacrolimus STADA sont données ci-dessous.

Transplantation rénale Prévention du rejet Adultes

La thérapie orale avec des capsules de Tacrolimus STADA devrait être commencée à une dose de 0,20-0,30 mgs / kg / jours, divisés en deux doses (par exemple, le matin et le soir). Le médicament doit être commencé dans les 24 heures après l'opération est terminée. Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament par voie orale, il est nécessaire d'administrer une perfusion intraveineuse de tacrolimus sous la forme d'une solution pour perfusion à la dose de 0,05-0,10 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Enfants

La dose initiale de 0,30 mg / kg / jour de Tacrolimus STADA doit être divisée en deux doses (matin et soir).

Si l'état clinique du patient ne permet pas de prendre les médicaments vers l'intérieur, il est nécessaire de débuter le traitement par iv / tacrolimus sous forme de solution pour perfusion à la dose de 0,075-0,100 mg / kg / jour en perfusion dans les 24 heures.

Thérapie de soutien Adultes et enfants

Au cours du traitement d'entretien, la dose de Tacrolimus STADA est habituellement réduite. Dans certains cas, il semble possible d'annuler les immunosuppresseurs concomitants, laissant Tacrolimus STADA en tant que composant de base de la bithérapie. Lorsque l'état du patient s'améliore après la transplantation, la pharmacocinétique du tacrolimus peut changer, il peut être nécessaire d'ajuster la dose du médicament.

Traitement de la réaction de rejet Adultes et enfants

Lors du transfert de patients vers une thérapie par capsule Tacrolimus STAréEt les mêmes doses initiales sont recommandées, comme pour l'immunosuppression primaire. Les informations sur le transfert de patients sous traitement par cyclosporine vers Tacrolimus STADA sont données ci-dessous.

Transplantation cardiaque Prévention du rejet Adultes

Tacrolimus STADA peut être utilisé en association avec une thérapie d'induction avec des anticorps (ce qui permet de retarder l'initiation de Tacrolimus STADA) ou sans anticorps chez des patients cliniquement stables. Après induction par des anticorps, une thérapie par capsule orale Tacrolimus Le TPATDA doit être commencé à une dose de 0,075 mg / kg / jour, divisée en deux doses (par exemple, le matin et le soir) pendant 5 jours après l'opération, dès que l'état clinique du patient est stabilisé.

Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, il est nécessaire de commencer le traitement intraveineux par tacrolimus sous la forme d'une solution pour perfusion à une dose de 0,01-0,02 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Il existe une autre approche dans laquelle l'administration orale de tacrolimus commence dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche est destinée aux patients sans signes de dysfonctionnement des organes internes (par exemple, les reins). Dans ce cas tacrolimus à une dose initiale de 2-4 mg / jour combinée avec du mycophénolate mofétil et des glucocorticostéroïdes, ou du sirolimus et des glucocorticoïdes.

Enfants

Après une transplantation cardiaque chez les enfants, l'immunosuppression primaire avec Tacrolimus STADA peut être réalisée à la fois en combinaison avec l'induction d'anticorps, et indépendamment. Dans les cas où l'induction n'est pas réalisée avec des anticorps et tacrolimus injectée par voie intraveineuse sous forme de solution pour perfusion, la dose initiale recommandée est de 0,03 à 0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures pour obtenir une concentration de tacrolimus dans le sang total de 15 à 25 ng / ml. À la première occasion clinique, le patient devrait être transféré à l'administration orale du médicament. La dose initiale pour l'administration orale devrait être 0.30 mgs / kg / jours et devraient être administrées 8-12 heures après l'arrêt de la perfusion intraveineuse.

Suite à l'induction d'anticorps, l'administration orale de gélules Tacrolimus STADA doit être débutée à la dose de 0,10-0,30 mg / kg / jour en deux prises (matin et soir).

Thérapie de soutien

Adultes et enfants

Pendant le traitement d'entretien, la dose du médicament Tacrolimus TITA réEt habituellement réduire. Si l'état du patient s'améliore après la transplantation, la pharmacocinétique du tacrolimus peut changer, un ajustement de la dose peut être nécessaire.

Traitement de la réaction de rejet Adultes et enfants

Lors du transfert des patients vers les gélules Tacrolimus STADA, la dose initiale Adultes-0,15 mg / kg / jour, pour enfants - 0,20-0,30 mg / kg / jour devrait être divisé en deux doses (par exemple, le matin et le soir).

Les informations sur le transfert de patients sous traitement par cyclosporine vers Tacrolimus STADA sont données ci-dessous.

Doses recommandées pour le traitement du rejet après allotransplantation d'autres organes

Les recommandations pour l'administration de Tacrolimus STADA chez les patients ayant subi une allotransplantation des poumons, du pancréas et de l'intestin grêle sont basées sur des données provenant d'essais cliniques prospectifs sélectionnés.

Après une transplantation pulmonaire, Tacrolimus STADA est utilisé à une dose initiale de 0,10-0,15 mg / kg / jour.

Après allotransplantation de sous-utéro glandes la dose initiale est

0,20 mg / kg / jour.

Après allotraisplaitation de l'intestin grêle la dose initiale du médicament est de 0,30 mg / kg / jour.

Correction de la dose du médicament dans des populations particulières de patients

Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère une réduction de dose peut être nécessaire afin de maintenir la concentration minimale cible du médicament dans les limites des valeurs recommandées.

La pharmacocinétique du tacrolimus ne change pas avec la fonction des reins, donc les patients atteints d'insuffisance rénale la correction de la dose n'est pas requise. Cependant, en raison de la présence d'une action néphrotoxique dans le tacrolimus, il est recommandé de surveiller attentivement la fonction rénale (y compris la teneur en créatinine dans le sérum sanguin, la créatine kinase (CK) et la diurèse).

Enfants Pour obtenir des concentrations similaires de médicament dans le sang, il faut généralement des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que les doses pour les adultes.

Actuellement, il n'y a pas de données sur la nécessité d'ajuster la dose du médicament patients âgés.

Transfert de la cyclosporine au traitement médicamenteux Tacrolimus STADA

L'utilisation simultanée de médicaments de la cyclosporine et du tacrolimus peut augmenter la demi-vie de la cyclosporine et augmenter les effets toxiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du transfert des patients de la cyclosporine au traitement par tacrolimus. Traitement avec des capsules Tacrolimus STADA doit être démarré après une évaluation des concentrations de cyclosporine dans le sang et l'état clinique du patient. La transition vers Tacrolimus STADA devrait être reportée en présence de concentrations élevées de cyclosporine dans le sang du patient. La pratique montre que Tacrolimus STADA est administré 12 à 24 heures après l'élimination de la cyclosporine. Après le transfert du patient, il est nécessaire de continuer à surveiller les concentrations de cyclosporine dans le sang du patient en relation avec la possibilité d'une perturbation de la clairance de la cyclosporine.

Recommandations pour surveiller la concentration thérapeutique du tacrolimus dans le sang

Le choix de la dose de Tacrolimus STADA repose sur l'évaluation clinique du rejet et de la tolérabilité du médicament chez chaque patient. Pour optimiser la posologie, la concentration de tacrolimus dans le sang total est mesurée à l'aide de méthodes immunitaires, y compris le dosage immunoenzymatique semi-automatique (MIFA). La comparaison des données sur la concentration de tacrolimus dans le sang publiée dans la littérature avec des indicateurs cliniques individuels doit être effectuée avec prudence et en se basant sur la connaissance et la compréhension de la méthode d'évaluation utilisée.

Dans la période postopératoire, il est important de surveiller les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total. Pour déterminer les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang, il est nécessaire d'obtenir des échantillons de sang 12 heures après la prise du médicament, immédiatement avant la dose suivante. La fréquence de la concentration de tacrolimus dans le sang devrait dépendre des besoins cliniques.Tacrolimus STADA est un médicament à faible valeur de clairance, donc après correction de la dose, le temps nécessaire pour atteindre la concentration minimale d'équilibre de tacrolimus dans le sang peut être de plusieurs jours. La concentration minimale de tacrolimus dans le sang doit être surveillée environ 2 fois par semaine pendant la période post-transplantation, puis périodiquement pendant le traitement d'entretien. La concentration minimale de tacrolimus dans le sang doit également être surveillée après modification de la dose de Tacrolimus STADA, du régime d'immunosuppression ou après application conjointe avec des médicaments qui affectent la concentration de tacrolimus dans le sang total. Les résultats des études cliniques indiquent que le traitement par les capsules Tacrolimus STADA est le plus efficace dans les cas où la concentration minimale de tacrolimus dans le sang ne dépasse pas 20 ng / ml. Lors de l'interprétation des données sur la concentration de tacrolimus dans le sang total, il est important d'évaluer l'état clinique du patient.

En pratique clinique, au début de la période post-transplantation, la concentration minimale de tacrolimus dans le sang total varie généralement entre 5-20 ng / ml après transplantation hépatique et 10-20 ng / ml après transplantation rénale et cardiaque. Plus tard, lors d'un traitement d'entretien après transplantation hépatique, rénale et cardiaque, les concentrations de tacrolimus dans le sang vont de 5 à 15 ng / ml.

Effets secondaires:

Bon nombre des effets indésirables présentés ci-dessous sont réversibles et / ou diminuent avec une dose réduite. Les phénomènes indésirables classés par organes et systèmes sont énumérés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence de détection: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100 à <1/10), rarement (> 1/1000 à <1 / 100), rarement (de> 1/10 000 à <1/1 000), très rarement (<1/10 000), la fréquence est inconnue (pour établir la fréquence de laquelle, les données ne suffisent pas).

Maladie cardiaque

souvent: ischémie de l'artère coronaire, tachycardie;

rarement: arythmie ventriculaire et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, hypertrophie ventriculaire, arythmie supraventriculaire, palpitations cardiaques, anomalies des paramètres ECG, violation de la fréquence et du rythme cardiaques;

rarement: péricardite exsudative; très rarement: changements dans l'échocardiogramme.

Violations du système sanguin et lymphatique:

souvent: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, diminution ou augmentation de l'hémoglobine et / ou de l'hématocrite;

rarement: les coagulopathies, les troubles de la coagulation sanguine et les saignements, l'insuffisance du système hématopoïétique, y compris la pancytopénie, la neutropénie;

rarement: purpura thrombocytopénique thrombotique, hypoprothrombinémie;

Inconnu: aplasie partielle des globules rouges, agranulocytose, anémie hémolytique.

Les perturbations du système nerveux

très souvent: tremblement, mal de tête;

souvent: convulsions, altération de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, violation de l'écriture, troubles du système nerveux;

rarement: le coma, les hémorragies dans le système nerveux central et les troubles circulatoires cérébraux, la paralysie et la parésie, l'encéphalopathie, les troubles de la parole et de l'articulation, l'amnésie est rare: augmentation du tonus musculaire, augmentation de la pression intracrânienne; très rarement: myasthénie.

Les violations de la part de l'organe de la vue souvent: vision floue, photophobie, maladies oculaires; rarement: la cataracte; rarement: cécité.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques:

souvent: bruit (sonnerie) dans les oreilles;

rarement: perte auditive;

rarement: surdité sensorielle;

très rarement: déficience auditive.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent: dyspnée, troubles parenchymateux pulmonaires, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale, rhinite;

peu fréquents: insuffisance respiratoire, troubles des voies respiratoires, asthme rarement: syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent: diarrhée, nausée;

souvent: maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal, ulcères et perforations gastro-intestinaux, saignements gastro-intestinaux, stomatite et ulcération de la muqueuse buccale, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, dyspepsie, constipation, flatulences, sensations de ballonnement et de râpage abdominal lâche selles, symptômes de troubles du tractus gastro-intestinal;

peu fréquents: obstruction intestinale paralytique (iléus paralytique), péritonite, pancréatite aiguë et chronique, augmentation de l'activité de l'amylase dans le sang, reflux gastro-œsophagien, violation de la fonction d'évacuation de l'estomac; rarement: subileus, pseudokystes pancréatiques.

Perturbations du foie et des voies biliaires

souvent: augmentation de l'activité des enzymes "hépatiques", violations de la fonction hépatique,

cholestase, ictère, atteinte hépatique, hépatite, cholangite;

rarement: thrombose de l'artère hépatique, endophlébite oblitérante des veines hépatiques;

très rarement: insuffisance hépatique, sténose de la voie biliaire.

Troubles des reins et des voies urinaires très souvent: altération de la fonction rénale;

souvent: insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, oligurie,

nécrose tubulaire aiguë, néphropathie toxique, syndrome urinaire, troubles

les côtés de la vessie et de l'urètre;

rarement: anurie, syndrome hémolytique et urémique;

très rarement: néphropathie, cystite hémorragique.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés souvent: démangeaisons, éruptions cutanées, alopécie, acné, hyperhidrose; rarement: dermatite, photosensibilité;

rarement: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell); très rarement: syndrome de Stevens-Johnson.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: souvent: arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les membres, douleurs dorsales; rarement: maladie articulaire.

Troubles du système endocrinien: rarement: hirsutisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

très souvent: hyperglycémie, diabète, hyperkaliémie;

souvent: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypervolémie, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidose métabolique, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres troubles électrolytiques;

rarement: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.

Maladies infectieuses et parasitaires:

Chez les patients recevant tacrolimus, comme dans le traitement d'autres médicaments immunosuppresseurs, le risque de développer des maladies infectieuses locales et généralisées (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires) est accru. L'évolution des maladies infectieuses diagnostiquées antérieurement peut s'aggraver.

Des cas de néphropathie associée au virus VK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée à JCvirus, chez les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris tacrolimus.

Traumatisme, intoxication et complications de la manipulation: souvent: dysfonction primaire de la greffe;

Il y a eu des cas d'erreurs dans l'utilisation de tacrolimus, y compris le transfert déraisonnable, involontaire ou incontrôlé de patients d'une forme posologique de tacrolimus (standard ou prolongée) à une autre. Certains cas ont été associés à un rejet de greffe (il n'est pas possible d'estimer la fréquence d'apparition en fonction des données disponibles). Néoplasmes bénins, malins et non identifiés (y compris les kystes et les polypes):

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des néoplasmes malins. Lorsque le tacrolimus a été utilisé, des tumeurs bénignes et malignes ont été enregistrées, y compris les maladies lymphoprolifératives associées au virus d'Epstein-Barr (EBV) et les néoplasmes malins de la peau.

Troubles vasculaires très souvent: hypertension artérielle;

souvent: saignement, thromboembolie et troubles ischémiques, troubles de la circulation périphérique, hypotension artérielle; rarement: infarctus du myocarde, thrombose veineuse profonde des extrémités, choc.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

souvent: états asthéniques, états fébriles, œdème, douleur et inconfort, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation du poids corporel, altération de la perception de la température corporelle;

rarement: défaillance multiviscérale, syndrome grippal, altération de la perception de la température de l'environnement, sensation de serrement dans la poitrine, sensation d'anxiété, aggravation du bien-être, augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase dans le sang, perte de poids;

rarement: sensation de soif, perte d'équilibre (chute), sensation de raideur thoracique, difficulté à bouger;

très rarement: une augmentation de la masse de tissu adipeux.

Troubles du système immunitaire:

Chez les patients recevant tacrolimus, des réactions allergiques et anaphylactiques ont été observées.

Violations des organes génitaux et des glandes mammaires: rarement: dysménorrhée et saignements utérins Troubles de la psyché: très souvent: l'insomnie;

souvent: symptômes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles émotionnels, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux;

rarement: troubles psychotiques

Surdosage:

L'information sur le surdosage est limitée. Plusieurs épisodes de surdosage ont été rapportés chez des patients tacrolimus. Les symptômes comprenaient des tremblements, des maux de tête, des nausées, des vomissements, une infection, une urticaire, un état léthargique, une augmentation de la concentration d'azote uréique sanguin, une hypercreatininémie, une activité accrue de l'alanine aminotransférase.

Actuellement, il n'y a pas d'antidotes au tacrolimus. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être effectué.

Compte tenu du poids moléculaire élevé du tacrolimus, de sa faible solubilité dans l'eau et de sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, la dialyse est inefficace. Chez des patients individuels ayant de très fortes concentrations de tacrolimus dans le sang, l'hémofiltration ou la diafiltration ont été efficaces. Un lavage gastrique et / ou l'utilisation d'adsorbants (par exemple du charbon actif) peuvent être efficaces si ces mesures sont prises peu de temps après la prise du médicament.

Interaction:

Interactions métaboliques

Le tacrolimus est métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4. Apport simultané de substances qui inhibent ou induisent l'isoenzyme CYP3A4, peut affecter le métabolisme du tacrolimus, et par conséquent augmenter ou diminuer la concentration de tacrolimus dans le sang. Par conséquent, afin de maintenir une exposition adéquate et permanente du tacrolimus, il est recommandé de surveiller la concentration de tacrolimus dans le sang et, si nécessaire, d'ajuster la dose de Tacrolimus STADA.

Inhibiteurs du métabolisme

Sur la base de l'expérience clinique, il a été constaté que la concentration de tacrolimus dans le sang peut augmenter de manière significative les médicaments suivants: agents antifongiques (kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), les antibiotiques macrolides (l'érythromycine), Les inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou des inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (télaprévir, bocéprévir). Lorsqu'il est utilisé simultanément avec ces médicaments, une réduction des doses de tacrolimus est souvent nécessaire.Une interaction médicamenteuse moins prononcée a été observée avec l'utilisation concomitante de tacrolimus avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.

Dans les études in vitro il a été montré que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, la méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine.

Il est à noter que le jus de pamplemousse augmente la concentration de tacrolimus dans le sang, par conséquent l'utilisation conjointe doit être évitée.

Lansoprazole et ciclosporine peut potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus médiée par SURCA4 et augmenter sa concentration dans le sang.

Inducteurs du métabolisme

Sur la base de l'expérience clinique, il a été constaté que la concentration de tacrolimus dans le sang peut réduire de manière significative les médicaments suivants: rifampicine, phénytoïne, Millepertuis Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments avec tacrolimus peut nécessiter une augmentation des doses de tacrolimus.

Des interactions cliniquement significatives ont été observées avec le phénobarbital.

Les glucocorticostéroïdes à des doses d'entretien réduisent habituellement la concentration de tacrolimus dans le sang. Prednisolone ou méthylprednisolone peut augmenter ou diminuer la concentration de tacrolimus. Carbamazépine, métamizol sodique et isoniazide peut réduire la concentration de tacrolimus dans le sang.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments

Le tacrolimus inhibe l'isoenzyme CYP3A4 et avec l'administration simultanée peut affecter les médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4. La demi-vie de la cyclosporine avec une application simultanée avec le tacrolimus augmente. Des effets néphrotoxiques synergiques / additifs peuvent également survenir. Pour ces raisons, l'administration simultanée de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée, et dans la nomination du tacrolimus chez les patients qui ont déjà pris ciclosporine, il faut prendre soin.

Le tacrolimus augmente la concentration de phénytoïne dans le sang.

Comme tacrolimus peut réduire la clairance des contraceptifs hormonaux, il est important d'être prudent lors du choix des contraceptifs.

Les données sur l'interaction du tacrolimus avec les statines sont limitées. Les observations cliniques nous permettent de conclure que l'admission simultanée avec le tacrolimus pharmacocinétique des statines ne change pas.

Des études expérimentales chez les animaux ont montré que tacrolimus Potentiellement capable de réduire la clairance et d'augmenter la demi-vie du pentobarbital et de la phénazone. Métoclopramide, cisapride, cimétidine, l'hydroxyde de magnésium et l'hydroxyde d'aluminium augmentent la concentration de tacrolimus dans le sang.

Autres interactions

L'utilisation simultanée du tacrolimus avec des médicaments néphrotoxiques ou neurotoxiques (p. Ex., Aminoglycosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, anti-inflammatoires non stéroïdiens, ganciclovir, acyclovir) peut améliorer ces effets.

Amphotéricine B, ibuprofène augmenter le risque de développer une néphrotoxicité du tacrolimus.

Comme tacrolimus peut favoriser ou exacerber l'hyperkaliémie, des doses élevées de potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités (amiloride, triamtérène, spironolactone).

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse du corps à la vaccination: la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Liaison aux protéines

Interactions compétitives possibles entre le tacrolimus et les médicaments ayant une forte affinité pour les protéines plasmatiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens, anticoagulants à usage oral, hypoglycémiants pour administration orale).

Instructions spéciales:

Dans la période initiale de post-transplantation doit être effectuée régulièrement surveille les paramètres suivants: tension artérielle, ECG, état neurologique et état de santé, glycémie à jeun, la concentration d'électrolytes (en particulier de potassium), la fonction hépatique et rénale, l'hématologie, coagulation, niveau de protéineemii. En présence de changements cliniquement significatifs, la correction du traitement immunosuppresseur est nécessaire.

En pratique, il y avait des erreurs dans l'utilisation de la drogue tacrolimus, y compris le transfert déraisonnable, involontaire ou incontrôlé de patients d'une forme posologique de tacrolimus (standard ou prolongée) à une autre. Cela a conduit à des événements indésirables graves, incluant le rejet du greffon, ou d'autres effets secondaires pouvant résulter d'une hypo ou hyperimmunosuppression causée par des différences cliniquement significatives d'exposition au tacrolimus. Les patients doivent suivre un traitement avec une seule forme posologique de tacrolimus avec un schéma posologique quotidien approprié; le changement de forme posologique ou de régime posologique ne doit être effectué que sous la surveillance étroite d'un spécialiste dans le domaine de la transplantation.

En cas d'utilisation simultanée avec des médicaments inhibiteurs CYP3A4 (par exemple, télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, la télithromycine ou clarithromycine) ou inducteurs CYP3A4 (par exemple, rifampicine, rifabutine) - la concentration dans le sang du tacrolimus doit être surveillée aux fins de l'ajustement opportun de la dose.

Utilisation de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (St.John wort) ou d'autres préparations à base de plantes dans le traitement du tacrolimus doivent être évités en raison du risque de leur interaction possible, ce qui conduit à une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus et une diminution de l'effet clinique du tacrolimus.

Avec la diarrhée, les concentrations de tacrolimus dans le sang peuvent varier de façon significative; En cas de diarrhée, une surveillance attentive des concentrations de tacrolimus dans le sang est nécessaire.

L'utilisation conjointe de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée, avec la nomination du tacrolimus chez les patients ayant déjà reçu ciclosporine.

Des cas d'hypertrophie ventriculaire ou d'hypertrophie cardiaque rapportés sous forme de cardiomyopathie ont été observés chez des patients tacrolimus. Dans la plupart des cas, l'hypertrophie myocardique était réversible. Les autres facteurs qui augmentent le risque de ce phénomène indésirable comprennent: la présence d'une maladie cardiaque antérieure, l'utilisation de glucocorticostéroïdes, l'hypertension, l'insuffisance rénale et hépatique, les infections, l'hypervolémie, l'œdème. Les patients à haut risque et recevant un traitement immunosuppresseur intensif, en particulier les enfants, avant et après la transplantation (après 3 et 9-12 mois) doivent effectuer une surveillance échocardiographique et ECG. Si des anomalies sont détectées, il faut envisager de réduire la dose de médicaments contenant tacrolimus ou en les substituant à un autre immunosuppresseur.

L'application de tacrolimus peut entraîner un allongement de l'intervalle QT, mais en même temps, il n'y a aucune preuve du développement de "pirouette tachycardie" (torsades de pointes). Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un syndrome congénital diagnostiqué ou présumé de forme allongée. QT.

Les patients traités par tacrolimus peuvent développer des maladies lymphoprolifératives post-transplantation (PTLZ) associées au virus d'Epstein-Barr. Avec l'application simultanée de tacrolimus avec des anticorps antilymphocytaires, le risque de PTLZ augmente. Il existe également des preuves d'un risque accru de PTFE chez les patients présentant l'antigène de la capside du virus d'Epstein-Barr. Les enfants dont le virus est négatif à Epstein-Barr, les jeunes enfants (<2 ans) ont un risque accru de développer des maladies lymphoprolifératives. Par conséquent, avant la nomination du médicament Tacrolimus SHTADA dans ce groupe de patients devrait mener une étude sérologique pour la présence de l'antigène de la capside du virus Epstein-Barr. Dans le processus de traitement, il est recommandé d'effectuer une surveillance attentive du virus d'Epstein-Barr par réaction en chaîne par polymérase (PCR). La PCR positive pour le virus d'Epstein-Barr peut persister pendant plusieurs mois et n'est pas elle-même un signe de PTLZ ou de lymphome.

Chez les patients qui ont reçu tacrolimus, il y avait un développement du syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible (ZOE). Si les patients prennent tacrolimusles symptômes qui indiquent un syndrome d'EO, comme les maux de tête, les changements d'état mental, les convulsions et les déficiences visuelles, doivent être identifiés (p. ex., IRM). Si le syndrome SOE est confirmé, il est recommandé de contrôler la pression artérielle et d'arrêter immédiatement le tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après des mesures appropriées.

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris tacrolimus ont un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces infections, il existe une néphropathie associée au virus BV, associée à JC-virus leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP). Ces infections sont souvent associées à une suppression profonde du système immunitaire et peuvent conduire à des issues graves et mortelles, qui doivent être prises en compte lors du diagnostic différentiel chez les patients présentant des signes d'insuffisance rénale ou des symptômes neurologiques avec un traitement immunosuppresseur.

Cas d'aplasie partielle des globules rouges de la moelle osseuse (PCCA) chez les patients ayant reçu tacrolimus.

Tous les patients présentaient des facteurs de risque de PKA, tels que la présence d'une infection par le parvovirus B19, une maladie ou un traitement concomitant associé à la possibilité de développer une PKA.

La thérapie immunosuppressive augmente le risque de néoplasmes malins, en particulier de maladies cutanées malignes. Il est recommandé de limiter l'insolation et le rayonnement ultraviolet, de porter des vêtements appropriés, d'utiliser des écrans solaires avec un facteur de protection élevé.

Le risque de développer un cancer secondaire est inconnu.

Il est recommandé d'éviter l'utilisation du jus de pamplemousse en relation avec la possibilité d'augmenter la concentration de tacrolimus dans le sang.

Le tacrolimus est incompatible avec le polychlorure de vinyle (PVC). Les tubes, seringues et autres équipements utilisés dans la préparation de la suspension à partir des capsules de Tacrolimus STADA ne doivent pas contenir de PVC.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des précautions doivent être prises lors de la conduite de véhicules et de travailler avec des mécanismes potentiellement dangereux.

Le tacrolimus STADA peut causer des troubles visuels et neurologiques. Les patients qui ont développé de tels troubles ne devraient pas conduire une voiture ou travailler avec des mécanismes.

Forme de libération / dosage:

Capsules de 0,5 mg, 1 mg, 5 mg.

10 gélules dans une boîte de squeeze contour (blister) à partir d'un film de polychlorure de vinyle / chlorure de polyvinylidène et d'une feuille d'aluminium. 5 ampoules et un sachet de gel de silice granulaire dans un emballage de papier d'aluminium. Un paquet de papier d'aluminium ainsi que des instructions pour l'utilisation dans un paquet de carton.

Emballage:(10) - blisters [emballages, cellulaires, planimétriques] (5) - sacs en papier d'aluminium

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

1 an après l'ouverture du sac en aluminium.

Ne pas utiliser le produit après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002606

Date d'enregistrement:29.08.2014

Le propriétaire du certificat d'inscription:SHTADA Artznajmittel AGSHTADA Artznajmittel AG Allemagne

Fabricant: & nbsp

Laboratorios Cinfa, S.A. Espagne

Représentation: & nbspNizhpharm, JSCNizhpharm, JSCRussie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp02.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Tacrolimus de Stade (Tacrolimus-Stada)