La galantamine est le composé basique avec une seule constante de dissociation (pKa 8,2). Il a une lipophilie faible avec un coefficient de distribution (LogP) entre le n-octanol et une solution tampon (pH 12) de 1,09. Solubilité dans l'eau (pH 6) est de 31 mg / ml. Galantamine a 3 centres chiraux. S, R, S-Configuration est naturelle (naturelle). Galantamine partiellement métabolisé par divers cytochromes, principalement par des isoenzymes CYP2ré6 et CYP3UNE4. Certains des métabolites formés pendant la dégradation de la galantamine sont actifs dans des conditions dans in vitro, mais ne jouent pas un rôle important dans les conditions dans vivo.
Caractéristiques générales de la galantamine
Succion
Le taux d'absorption est élevé, le temps d'atteindre la concentration maximale (TCmOh) est d'environ 1 heure. La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée - 88,5 ± 5,4%. Manger réduit le taux d'absorption et réduit la concentration maximale (CmOh) d'environ 25%, sans affecter le degré d'asbortion (AUC).
Distribution
Volume moyen de distribution (Vd) est de 175 litres. La connexion avec les protéines plasmatiques est faible et est de 18%.
Métabolisme
Recherche dans in vitro a montré que les principales isoenzymes du système cytochrome P450 participant à la biotransformation de la galantamine sont - CYP2ré6 et CYP3UNE4. Isozyme CYP2ré6 est impliqué dans la formation de l'O-desméthylgalanthamine et de l'isoenzyme CYP3UNE4 - N-Oxyde de Galanthamine. L'excrétion de la dose radioactive par les reins et par l'intestin ne diffère pas chez les patients ayant un métabolisme «lent» et «rapide» (activité d'isoenzyme faible et élevée CYP2ré6 respectivement). Dans le plasma des patients avec un métabolisme "rapide" et "lent", la plupart des substances radioactives sont inchangées galantamine et son glucuronide.Après une seule administration de galantamine, aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalanthamn, O-desméthylgalanthamine et O-desméthylnoghalanthamine) n'a été détecté sous forme non conjuguée dans le plasma des patients ayant un métabolisme «rapide» et «lent». La norgalantamine a été détectée dans le plasma des patients après une utilisation prolongée du médicament, alors que sa concentration ne dépassait pas 10% de la concentration de galantamine. Recherche dans les conditions dans in vitro indiquent une très faible capacité des principales isoenzymes du système du cytochrome P450 humain à inhiber galantamine.
Excrétion
L'excrétion de la galantamine est de nature bi-exponentielle. La demi-vie finale (T1/2) chez les volontaires sains est de 7-8 heures. Selon les résultats de l'étude de la galantamine à libération immédiate dans les études de population, la clairance avec l'apport oral en galantamine dans la population cible 200 ml / min avec variabilité interindividuelle 30%. Dans les 7 jours après une administration orale unique de 4 mg de 3H-galantamine, 90 à 97% de la dose radioactive est excrétée par les reins sous forme de galantamine inchangée et de 2,2 à 6,3% - intestins. Après l'administration intraveineuse et l'administration orale, 18 à 22% de la dose ont été excrétés sous forme de galantamine inchangée par les reins pendant 24 heures. La clairance rénale était de 68,4 ± 22 ml / min (20-25% de la clairance plasmatique totale).
Linéarité de la pharmacocinétique
Pharmacocinétique est linéaire dans la gamme de 4-16 mg lorsqu'il est pris 2 fois par jour. Chez les patients qui ont pris galantamine dans une dose 12 ou 16 mg deux fois par jour, les cumuls dans la gamme de 2 à 6 mois n'a pas été observé.
Pharmacocinétique de groupes particuliers de patients
Les résultats des études cliniques ont montré que chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la concentration de galantamine dans le plasma est de 30 à 40% plus élevée que chez les jeunes individus en bonne santé. Sur la base de l'analyse des données de pharmacocinétique de population, la clairance chez les femmes est inférieure de 20% à celle des hommes. Clairance de la galantamine chez les patients ayant une faible activité isoenzymatique CYP2ré6 à 25% inférieur par rapport aux patients avec un métabolisme «rapide», alors que la bimodalité dans la population n'est pas observée. Ainsi, l'état métabolique du patient n'est pas considéré cliniquement significatif dans la population totale.
Fonction hépatique altérée: chez les patients présentant des violations légères de la fonction hépatique (5-6 points sur l'échelle de Child-Pugh), les paramètres pharmacocinétiques de la galantamine étaient similaires à ceux des personnes en bonne santé. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique d'un degré moyen (7-9 points sur l'échelle de Child-Pugh), l'aire sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) et T1/2 la galantamine a été augmentée d'environ 30% (voir rubrique "Mode d'administration et dose").
Altération de la fonction rénale: L'élimination de la galantamine est réduite avec une diminution de la clairance de la créatinine (CC) (résultats de l'étude chez les sujets atteints d'insuffisance rénale). Comparativement aux patients atteints de la maladie d'Alzheimer, les concentrations plasmatiques maximales et minimales chez les patients min n'a pas augmenté. Par conséquent, aucune augmentation de l'incidence des événements indésirables n'est attendue, aucun ajustement de la dose n'est requis.
Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique
Dans les essais de phase III à grande échelle portant sur un schéma posologique de galantamine de 12 mg et de 16 mg deux fois par jour, il n'y avait pas de corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyennes et l'efficacité (changements d'échelles). ADAS-dent11 et CIBIC-plus sur 6mois de thérapie).
Les concentrations dans le plasma sanguin chez les patients atteints de syncope étaient dans la même gamme que chez les autres patients prenant la même dose.
L'occurrence de la nausée est en corrélation avec l'augmentation de la concentration plasmatique maximale.