Histamel - mode d'emploi, posologie, effets secondaires, contre-indications

Substance active: Mésylate d'imatinib - 119,50 mg en termes d'imatinib - 100,0 mg; Excipients: jusqu'à ce que la masse du contenu de la capsule soit de 230 mg: cellulose microcristalline - 92,0 mg, crospovidone (polyplasdone XL-10) 15,0 mg, dioxyde de silice colloïdal (dioxyde de silicium colloïdal anhydre) 2,0 mg, stéarate de magnésium -1,5 mg; Capsules de gélatine dure: colorant jaune de quinoléine (E 104) - 0,9197%, colorant jaune orangé (E 110) - 0,0044%, dioxyde de titane (E 171) - 1,3333%, gélatine - jusqu'à 100%.

La description:Capsules de gélatine dure n ° 1 jaune. Le contenu des capsules est une poudre blanche à jaune-blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antitumoral, inhibiteur de la protéine tyrosine kinase

ATX: & nbsp

L.01.X.E.01 Imatinib

Pharmacodynamique:

L'imatinib est un médicament antitumoral qui exerce un effet inhibiteur sélectif sur l'enzyme tyrosine kinase Bcr-Abl formée par la fusion de la région en grappes et du proto-oncogène Ablon (Abelson). Au niveau cellulaire, il inhibe sélectivement la prolifération et induit l'apoptose des lignées cellulaires exprimant la tyrosine kinase Bcr-Abl, y compris les cellules leucémiques immatures, formées chez des patients positifs dans la leucémie myéloïde chronique du chromosome de Philadelphie et la leucémie lymphoblastique aiguë. Imatinib inhibe sélectivement les colonies Bcr-Abl positives obtenues à partir de cellules sanguines de patients atteints de leucémie myéloïde chronique. Imatinib inhibe la prolifération et induit l'apoptose des cellules tumorales stromales gastro-intestinales exprimant une tyrosine kinase avec une mutation du récepteur c-Kit. L'activation des récepteurs des facteurs de croissance plaquettaire ou du fragment Abl de la tyrosine kinase peut provoquer le développement de maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives (MDS / MPZ) et du syndrome hyperéosinophilique et de la leucémie éosinophilique chronique et du dermatofibrosarcome gonflant. L'activation de la tyrosine kinase du récepteur c-Kit et des récepteurs des facteurs de croissance plaquettaires peut être à l'origine de la pathogenèse de la mastocytose systémique. Imatinib inhibe la signalisation cellulaire et la prolifération cellulaire résultant d'une régulation altérée des facteurs de croissance des plaquettes et des cellules souches, du récepteur c-Kit et de la tyrosine kinase Abl.

Lorsque l'imatinib est utilisé chez des patients présentant des tumeurs malignes inopérables et / ou métastatiques, les tumeurs stromales gastro-intestinales ont montré une augmentation significative de la survie globale des patients et une survie sans signe de maladie. La thérapie adjuvante avec un médicament des tumeurs stromales gastro-intestinales réduit considérablement le risque de rechute, augmente le taux de survie sans signes de maladie.

Pharmacocinétique

Après ingestion, le médicament est bien absorbé, la biodisponibilité moyenne de 98%. La concentration maximale de C max dans le plasma sanguin est atteinte après 2-3 heures et est de 0,6-1,2 μg / ml. Dans la gamme de dose de 25 à 1000 mg, l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) augmente proportionnellement à l'augmentation de la dose. En prenant le médicament avec des aliments riches en graisses, en comparaison avec le jeûne, il y a une légère diminution du degré d'absorption (une diminution de Cmax de l'imatinib dans le plasma sanguin de 11%, AUC - de 7,4%) et un ralentissement de la taux d'absorption (augmentation de l'IgM plasmatique dans le sang plasmatique pendant 1,5 heure).

La liaison avec les protéines du plasma sanguin, principalement avec l'albumine et la glycoprotéine alpha-1-acide, est de 95%. Dans une faible mesure, le médicament se lie aux lipoprotéines.

Métabolisé dans le foie pour former le principal métabolite actif - dérivé de pipérazine N-déméthylée. La valeur de l'ASC du métabolite est de 16% de l'ASC de l'imatinib. La liaison d'un métabolite avec des protéines plasmatiques est similaire à celle de l'imatinib. Avec l'administration répétée du médicament une fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques ne changent pas, et la concentration à l'équilibre de l'imatinib dépasse la concentration initiale de 1,5 à 2,5 fois. Après avoir pris une dose, le médicament est excrété pendant 7 jours principalement sous forme de métabolites: 68% - intestin, 13% - rein; sous forme inchangée - 25% (5% - reins, 20% - intestins). La clairance moyenne de l'imatinib chez les patients de moins de 50 ans et d'un poids corporel de 50 kg est de 8,5 l / h. La demi-vie de l'imatinib est d'environ 18 heures. Chez les patients âgés de plus de 65 ans, le volume de distribution augmente de façon insignifiante (de 12%). Pour les patients ayant un poids corporel de 50 à 100 kg, les valeurs moyennes de clairance de l'imatinib diffèrent de manière insignifiante et ne nécessitent pas de correction du dosage du médicament. La pharmacocinétique de l'imatinib ne dépend pas du sexe. Les modifications de la clairance et de la distribution volumique de l'imatinib en association avec d'autres médicaments ne sont pas significatives et ne nécessitent pas de changements de dose.

Chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, l'aire sous la courbe des doses de 260 et 340 mg / m2 est similaire à celle observée chez les adultes dans les doses de 400 mg et de 600 mg, respectivement. Lorsque les valeurs de l'ASC (0-24) ont été comparées pour les enfants et les adolescents les 1er et 8ème jours après un apport répété de 340 mg / m2 une fois par jour, la valeur de cet indicateur a augmenté de 1,7 fois, indiquant un cumul d'imatinib .

Chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, les valeurs moyennes d'AUC n'augmentent pas.

Lorsque l'imatinib est utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine> 30 ml / min), l'exposition au médicament dans le plasma est augmentée de 1,5 à 2,0 fois. Comme le médicament est légèrement excrété par les reins, la clairance de l'imatinib libre est la même chez les volontaires sains et les patients atteints d'insuffisance rénale. Les corrélations entre l'exposition du médicament et la sévérité des troubles rénaux n'ont pas été révélées.

Les indications:

- Le premier a été identifié comme positif pour la leucémie myéloïde chronique du chromosome de Philadelphie (Ph + XML) chez les enfants et les adultes;

- Ph + XML dans la phase chronique dans l'échec de la thérapie précédente avec l'interféron alpha ou la phase d'accélération, ou crise blastique chez les enfants et les adultes;

- premier diagnostic positif de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLL) du chromosome de Philadelphie (Ph +) chez des patients adultes en association avec une chimiothérapie;

- Ph + OLD récurrente ou réfractaire chez les patients adultes en monothérapie;

- les maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives associées aux réarrangements des gènes du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes chez les patients adultes;

- mastocytose systémique chez les patients adultes sans mutation D816V c-Kit ou avec un statut inconnu de mutation c-Kit;

- syndrome hyperéosinophilique et / ou leucémie éosinophilique chronique (HES / CEL) chez les adultes présentant une alpha-tyrosine kinase FIP1L1-PDGRF anormale positive ou négative;

- Tumeurs stromales gastro-intestinales malignes inopérables et / ou métastatiques, positives pour c-Kit (CD 117), chez les patients adultes;

- traitement adjuvant des tumeurs stromales gastro-intestinales, positif pour c-Kit (CD 117) chez les patients adultes;

- dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récidivant et / ou métastatique chez les patients adultes.

Contre-indicationsL'hypersensibilité à l'imatinib ou à tout autre composant du médicament, la grossesse, la période d'allaitement, les enfants de moins de 2 ans (la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies).

Soigneusement:chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (pouvant augmenter l'effet de l'imatinib), chez les patients sous hémodialyse (pas de données sur l'utilisation), chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire ou en présence de facteurs de risque d'insuffisance cardiaque.

Grossesse et allaitement:Le médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Dosage et administration:

À l'intérieur, avec de la nourriture, boire un plein verre d'eau. Les patients qui ne sont pas capables d'avaler toute la capsule, par exemple les enfants, peuvent prendre le médicament sous forme diluée; le contenu des capsules est dilué avec de l'eau ou du jus de pomme (50-100 ml), en remuant avec une cuillère. La suspension résultante est prise par voie orale immédiatement après la préparation. Les doses de 400 et 600 mg par jour sont prises en 1 dose; La dose quotidienne de 800 mg doit être divisée en 2 doses - 400 mg le matin et le soir.

Dans la leucémie myéloïde chronique (XML), la dose recommandée du médicament dépend de la phase de la maladie.

Chez l'adulte, la dose quotidienne recommandée jusqu'au stade de rémission est de 400 mg, pendant la phase d'accélération et avec une crise de souffle - 600 mg. Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique reste.

Si la maladie progresse, s'il n'y a pas d'effet hématologique après 3 mois de traitement, un effet cytogénétique après 12 mois de traitement ou si un effet précédemment hématologique et / ou cytogénétique est perdu et aucun effet secondaire se produit, une augmentation de dose peut être possible: au stade de rémission de 400 à 600 mg / jour ou jusqu'à 800 mg / jour, pendant la phase d'accélération et avec une crise blastique - de 600 à 800 mg / jour (400 mg deux fois par jour). Le traitement est long, dans le but d'atteindre et de maintenir la rémission clinique et hématologique.

Chez les enfants de plus de 2 ans, le calcul de la dose est basé sur la surface du corps.Des doses de 340 mg / m par jour sont recommandées chez les enfants atteints de phase chronique de LMC et de phase d'accélération. La dose quotidienne totale chez les enfants ne doit pas dépasser 600 mg. La dose quotidienne du médicament peut être prise simultanément ou divisée en 2 doses égales - le matin et le soir.

Avec la leucémie lymphoblastique aiguë Ph + (ALL), la dose recommandée d'imatinib est de 600 mg par jour.

Dans les maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives, la dose recommandée est de 400 mg par jour.

Avec des tumeurs stromales gastro-intestinales malignes inopérables et / ou métastatiques, la dose recommandée est de 400 mg par jour.

En l'absence d'effets secondaires et d'effet insuffisant, une augmentation de la dose quotidienne de 400 mg à 600 mg ou jusqu'à 800 mg est possible.

Si des signes de progression de la maladie apparaissent, la thérapie avec le médicament doit être interrompue.

Lorsqu'il est utilisé comme traitement adjuvant chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales, la dose recommandée est de 400 mg / jour. La durée optimale de la thérapie adjuvante n'a pas été établie. La durée de traitement recommandée est de 3 ans.

Avec dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récurrente et / ou métastatique des patients adultes, la dose recommandée est de 800 mg par jour. Dans la mastocytose systémique (CM) chez les patients adultes sans mutation D816V c-Kit ou avec un statut de mutation c-Kit inconnu en l'absence de la mutation D816V c-Kit, comme dans le cas d'un statut de mutation inconnue et le manque d'efficacité La posologie initiale recommandée est de 100 mg par jour. Avec une efficacité insuffisante et sans effets secondaires significatifs, une augmentation de la dose à 400 mg / jour est possible.

Avec un syndrome hyperéosinophilique et / ou une leucémie éosinophilique chronique (HES / HAL) chez l'adulte, la dose recommandée est de 400 mg / jour. Chez les patients atteints d'HES / HAL, causés par une alpha-tyrosine kinase FIP1L1-PDGFR anormale, la dose initiale recommandée est de 100 mg par jour. Avec une efficacité insuffisante et sans effets secondaires significatifs, une augmentation de la dose à 400 mg / jour est possible. Si des signes de progression de la maladie apparaissent, le traitement par l'imatinib doit être interrompu.

Thérapie dans des groupes de patients spéciaux

Lorsque la fonction hépatique de toute gravité imatinib prescrire une dose quotidienne minimale de 400 mg. En cas d'insuffisance hépatique sévère, le médicament est administré avec précaution. Avec une augmentation de la concentration de bilirubine de 3 fois par rapport à la limite supérieure de la norme (VGN), l'activité des transaminases «foie» - 5 fois le traitement est temporairement suspendu jusqu'à ce que la concentration de bilirubine diminue à moins de 1,5> < La VNG et l'activité des transaminases «hépatiques» est inférieure à 2,5> <VGN. Dans ce cas, le traitement reprend, réduisant la dose de 400 à 300 mg et de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg par jour; chez les enfants de 340 mg à 260 mg / m2 par jour.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal léger à modéré, le traitement doit débuter avec une dose minimale efficace de 400 mg une fois par jour. Les reins ne jouent pas un rôle significatif dans l'excrétion de l'imatinib et de ses métabolites. Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère ou une procédure d'hémodialyse régulière, le médicament peut également être commencé avec 400 mg une fois par jour. Si le médicament est intolérant, la dose initiale du médicament peut être réduite, avec une efficacité insuffisante - accrue. Les patients plus âgés n'ont pas besoin d'ajustement de la posologie. Avec le développement de tout effet secondaire non-hématologique sérieux associé à la prise du médicament, le traitement devrait être arrêté jusqu'à ce que la situation se résout. Le traitement peut alors être repris à une dose qui dépend de la sévérité de l'effet secondaire observé.

Correction du schéma posologique avec apparition d'effets secondaires graves du système hématopoïétique

Lorsque la mastocytose systémique (SM), et le syndrome hypereosinophilic et / ou la leucémie eozinofilnom chronique (HES / CEL) ont provoqué FIP1L1-PDGFR tyrosine kinase alpha anormal (dose initiale de 100 mg du médicament), en diminuant le nombre absolu de neutrophiles à 1 x 109 / l (mille / ml.), Plaquette - 50 x 109 / l (.50 mille / ml) est recommandé d'annuler le médicament pour normaliser les indices respectifs (neutrophiles - pas moins de 1,5 x 109 / l (1,5 mille / .μl), plaquettes - pas moins de 75 × 109 / L (75 mille / μL), reprendre la prise du médicament à une dose utilisée avant l'interruption du traitement.Lors de la phase chronique XMJI chez les enfants et les adultes, tumeurs malignes gastro-intestinales stromalnyh, myélodysplasiques / myéloprolifératives, SM et HES / CEL chez l'adulte en cas de survenue de neutropénie et de thrombocytopénie, diminution des neutrophiles à 1 x 10% (mille / l) plaquettes - à 50 x 109 / l (50 000 / ml) le traitement est arrêté jusqu'à la normalisation des indicateurs (n eutrophile - pas moins de 1,5 x 109 / l (1,5 mille / ml) de plaquettes -. au moins 75 x YU9 / l (75 000 / mkl) de traitement est repris dans l'ancien régime (400 mg / jour, chez les enfants - 340 mg / m2); si les indicateurs diminuent à nouveau sous la limite des valeurs acceptables, le traitement reprend après une pause (nécessaire pour rétablir la numération globulaire) à une dose réduite de 300 mg / jour, chez l'enfant - 260 mg / m).

Dans la phase d'accélération et crise de puissance de XML chez les enfants et les adultes et chez Ph + OLE chez les patients adultes (dose initiale pour les adultes est de -600 mg, pour les enfants - 340 mg / m2) en cas de diminution des neutrophiles inférieure à 0,5 x 10 / L (500 / μL), plaquettes - moins de 10 x 109 / l (10 mille / μl) après un ou plusieurs mois de traitement, il est recommandé:

- vérifier si la cytopénie est une conséquence de la leucémie (une biopsie de la moelle osseuse est réalisée); si la cytopénie n'est pas associée à la leucémie, la dose d'imatinib est réduite à 400 mg, chez les enfants - 260 mg / m2; si la cytopénie persiste pendant les 2 semaines suivantes, la dose est réduite à 300 mg chez les enfants à 200 mg / m; si la cytopénie persiste pendant 4 semaines, le traitement est arrêté jusqu'à la récupération de la numération globulaire (neutrophiles - pas moins de 1 x 109 / l (1 mille / μl), plaquettes

- pas moins de 20 x 109 / l (20 mille / μl), puis renouvelé à une dose réduite de 300 mg / jour, chez les enfants

- 260 mg / m2.

Dans le cas d'un dermatofibrosarcome bombé inopérable, récurrent et / ou métastatique (dose initiale de 800 mg), dans le cas d'une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1 x 109 / L (1000 / μL) et / ou de numération plaquettaire 50 x 109 / L (50tys / μL) annulent la prise du médicament, jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles atteigne un niveau normal (neutrophiles - au moins 1,5 x 10%, (1,5 mille / μL), plaquettes - au moins 75 x 109 / L (75 000 / μL), reprendre le traitement en cas de diminution répétée du nombre de neutrophiles inférieure à 1 x 10 / l (1000 / μl) et / ou de numération plaquettaire inférieure à 50 × 10% (50 000 / mkl ), le médicament doit être retiré jusqu'à ce que les neutrophiles et les numérations plaquettaires se normalisent, puis reprendre le traitement à une dose réduite de 400 mg.

Effets secondaires:

Avec l'apport quotidien prolongé de patients avec XML imatinib est bien transféré. Les événements indésirables les plus fréquents associés à la prise du médicament étaient des nausées passagères, des vomissements, de la diarrhée, des myalgies, des crampes musculaires, des éruptions cutanées, une neutropénie, une thrombocytopénie, une anémie, des maux de tête et des douleurs abdominales. Tous ces phénomènes ont été facilement arrêtés. Parmi les autres effets indésirables associés à l'imatinib, mentionnons la lyse de la tumeur, l'exanthème pustuleux généralisé aigu (rare) et le retard de croissance chez les enfants (la fréquence est inconnue). L'œdème le plus fréquent est noté chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes imatinib à la dose de 800 mg / jour.

Chez les patients avec XML et avec des tumeurs stromales gastro-intestinales malignes inopérables / ou métastatiques, les EI suivants ont été listés, indiquant la fréquence de leur survenue: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100 - <1/10), rarement (> 1/1000 - <1/100), rarement (> 1/10000 - <1/1000), très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels:

Maladies infectieuses et parasitaires: peu fréquents - herpès simplex, zona, nasopharyngite, pneumonie, sinusite, inflammation du tissu sous-cutané, infections des voies respiratoires supérieures, grippe, infections des voies urinaires, gastro-entérite, septicémie; rarement - mycoses.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes): rarement - syndrome de lyse tumorale.

Violations du système sanguin et lymphatique: très souvent - нейтропения, тромбоцитопения, l'anémie, souvent панцитопения, la neutropénie fébrile, rarement - la thrombocytémie, la lymphopénie, l'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, l'éosinophilie, la lymphadénopathie, rarement - l'anémie hémolytique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: souvent - anorexie, rarement - hypokaliémie, augmentation ou diminution de l'appétit, hypophosphatémie, déshydratation, hyperuricémie, goutte, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie, rarement - hyperkaliémie, hypomagnésémie.

Troubles de la psyché: souvent - l'insomnie, rarement - la dépression, l'anxiété, la perte de la libido, rarement - la confusion.

Système nerveux altéré: très souvent - maux de tête, souvent - étourdissements, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie, rarement - maux de tête, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes «agitées», tremblements, AVC hémorragique, rarement - augmentation de la pression intracrânienne , convulsions, névrite optique.

Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - gonflement des paupières, augmentation du larmoiement, hémorragie conjonctivale, hémorragie du vitré, conjonctivite, syndrome des yeux «secs», vision floue, rarement - irritation des yeux, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorragies de la sclérotique de l'œil, hémorragie rétinienne , blépharite, œdème maculaire, rarement - cataracte, œdème du nerf optique, glaucome.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques: rarement - vertiges, acouphènes, perte auditive

Maladie cardiaque rarement - palpitations, insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire, tachycardie, «bouffées de chaleur», rarement - arythmies, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque soudain, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique, péricardite.

Troubles vasculaires rarement - l'hémorragie; rarement - hématomes, extrémités froides, augmentation ou diminution de la pression artérielle, syndrome de Raynaud.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine, du médiastin: souvent - saignements de nez, dyspnée, toux; rarement - épanchement pleural, douleur dans le pharynx ou le larynx, pharyngite; douleur pleurale rarement, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.

Troubles du système digestif: très souvent - nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs abdominales, souvent - ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, sécheresse de la muqueuse buccale, gastrite, rarement - stomatite, ulcération de la muqueuse buccale, gastro-intestinal saignement, éructations, méléna, oesophagite, ascite, ulcère de l'estomac, vomissement de sang, chéilite, dysphagie, pancréatite, rarement - colite, obstruction intestinale paralytique / obturation, inflammation de l'intestin.

Troubles du foie et des voies biliaires: souvent - l'augmentation de l'activité des ferments "du foie", rarement - la jaunisse, l'hépatite, l'hyperbilirubinémie, l'insuffisance hépatique, la nécrose du foie.

Réactions dermatologiques: très souvent - œdème périorbitaire, dermatite, eczéma, éruption cutanée, souvent - bouffissure du visage, démangeaisons, érythème, peau sèche, alopécie, sueurs nocturnes, réactions de photosensibilité, rarement - éruption pustuleuse, ecchymoses, transpiration, urticaire, ecchymose, prédisposition accrue à la formation d'hématomes, hypotrichose, hyperpigmentation / hypopigmentation de la peau, dermatite exfoliatrice, atteinte des ongles, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, éruption bulleuse, rarement - dermatose neutrophilique fébrile (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, angioedème, érythème polymorphe, vascularite leucoclaste, syndrome de Stevens-Johnson, exanthème pustuleux généralisé aigu.

Les perturbations du tissu ostéo-musculaire et conjonctif: très souvent - spasmes musculaires et crampes, douleurs musculo-squelettiques y compris la myalgie, arthralgie, douleurs osseuses, souvent - gonflement des articulations, rarement - raideur des muscles et des articulations, rarement - faiblesse musculaire, l'arthrite; la fréquence est inconnue - retard de croissance chez les enfants.

Troubles des reins et des voies urinaires: rarement - douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, mictions fréquentes.

Troubles du système endocrinien, des organes génitaux et des glandes mammaires: rarement - la gynécomastie, la dysfonction érectile, la ménorragie, les violations menstruelles, la dysfonction sexuelle, la douleur du mamelon, l'élargissement du sein, l'oedème du scrotum, très rarement - chez les femmes saignant du kyste du corps jaune / ovaire.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent - rétention d'eau et œdème, fatigue, prise de poids, souvent - faiblesse, fièvre, anasarque, frissons, tremblement, perte de poids, rarement - douleur thoracique, malaise.

Laboratoire et recherche instrumentale: rarement, une augmentation de la créatinine et de la phosphatase alcaline, de la créatine phosphokinase, de la lactate déshydrogénase dans le plasma sanguin, et rarement une augmentation de l'activité de l'amylase dans le plasma sanguin.

Dans l'application de l'imatinib en pratique clinique, ainsi que dans le cadre d'études supplémentaires, les effets indésirables suivants ont été répertoriés avec la fréquence de leur occurrence: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100 - <1 / 10), rarement (> 1/1000 - <1/100), rarement (> 1/10000 - <1/1000), très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels:

Troubles du système nerveux: rarement - œdème du cerveau.

Troubles du côté de l'organe de vision: rarement - hémorragie du vitré.

Troubles du coeur et des vaisseaux sanguins: rarement - thrombose / embolie, rarement - péricardite, tamponnade cardiaque, très rarement - choc anaphylactique.

Les violations du côté du système respiratoire, la poitrine, le médiastin: rarement - l'insuffisance respiratoire aiguë, la pneumonie interstitielle.

Troubles du système digestif: rarement - obstruction intestinale paralytique / obturation, saignement de la tumeur gastro-intestinale, nécrose de la tumeur gastro-intestinale, perforation de la tumeur gastro-intestinale, rarement - diverticulite.

Réactions dermatologiques: rares - érythrodysesthésie palmo-plantaire, rarement - kératose lichénoïde, lichen plat rouge, nécrolyse épidermique toxique.

Perturbations du tissu musculo-squelettique et du tissu conjonctif: rarement - nécrose avasculaire / nécrose de la tête du fémur, rhabdomyolyse / myopathie.

Surdosage:

Il y a des rapports de cas individuels de surdosage d'imatinib. Dans un cas, l'imatinib à la dose de 1200-1600 mg pendant 1-10 jours a été observé chez les patients: nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, érythème, gonflement, gonflement du visage, fatigue accrue, spasmes musculaires, thrombocytopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, maux de tête, diminution de l'appétit. Lors de la prise du médicament à une dose de 1800-3200 mg, on a noté une faiblesse, une myalgie, une augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase, une concentration de bilirubine et une douleur gastro-intestinale.

Lors de l'utilisation du médicament à une dose de 6400 mg une fois (information d'une source publiée), le patient a développé des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, une hyperthermie, un œdème facial, une diminution du nombre de neutrophiles et une augmentation de l'activité hépatique. "les transaminases. Lors de la prise du médicament à une dose de 8-10 mg, des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été notées une fois.

Lors de la prise du médicament à une dose de 400 mg, une fois chez les enfants âgés de 3 ans, des vomissements, l'anorexie, la diarrhée, et une dose de 980 mg - une diminution du nombre de leucocytes et de la diarrhée. Traitement: une surveillance médicale et une thérapie symptomatique sont recommandées. L'antidote est inconnu.

Interaction:

Des concentrations croissantes de plasma d'Imatinib sont possibles tout en utilisant des médicaments qui inhibent l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (kétoconazole, itraconazole, l'érythromycine, clarithromycine) en raison d'un ralentissement du métabolisme de l'imatinib. La prudence est nécessaire lorsqu'il est associé à l'imatinib avec des préparations inhibitrices de l'isoenzyme CYP3A4.

Au contraire, l'utilisation simultanée de médicaments inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (ex: dexaméthasone, rifampicine, préparations de Hypericum perforatum, antiépileptiques: phénobarbital, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone) peut entraîner une augmentation du métabolisme de l'imatinib, et, par conséquent, réduire sa concentration dans le plasma sanguin.

Avec l'utilisation simultanée de l'imatinib et de la simvastatine marquée augmentation de l'ASC et Cmax de la simvastatine 2 et 3,5 fois, respectivement, qui est une conséquence de l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4 imatinib. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de l'imatinib et de médicaments qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4 et qui ont une plage étroite de concentrations thérapeutiques (par ex. ciclosporine et pimozide). Imatinib peut augmenter les concentrations sériques d'autres médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (triazolo-benzodiazépines, dihydropyridine, inhibiteurs calciques lents, la plupart des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris les statines).

L'imatinib inhibe également les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19 in vitro. L'allongement du temps de prothrombine a été observé en association avec la warfarine. Avec l'administration simultanée de dérivés de la coumarine, une surveillance à court terme du temps de prothrombine au début et à la fin du traitement par l'imatinib est nécessaire, ainsi qu'une modification du schéma posologique du médicament. Comme alternative à la warfarine, il convient d'envisager l'utilisation de dérivés d'héparine de bas poids moléculaire. Lorsqu'une combinaison d'imatinib avec des médicaments chimiothérapeutiques à fortes doses, il est possible de développer une toxicité hépatique transitoire sous la forme d'une augmentation de la concentration de transaminases «foie» et l'hyperbilirubinémie.

Avec une combinaison du médicament et des régimes de chimiothérapie qui peuvent potentiellement causer une altération de la fonction hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée. In vitro imatinib inhibe l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 aux mêmes concentrations dans lesquelles il inhibe l'isoenzyme CYP3A4. Lorsque l'imatinib était administré à la dose de 400 mg deux fois par jour, avec le métoprolol, le substrat de l'isoenzyme CYP2D6, il y avait une diminution modérée du métabolisme du métoprolol, accompagnée d'une augmentation de la Cmax et de l'ASC d'environ 21%. Compte tenu de l'augmentation modérée des effets des médicaments qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2D6 (p. Ex. Le métoprolol), lorsqu'ils sont combinés à l'Histamel, il n'est pas nécessaire de modifier le schéma posologique.

Instructions spéciales:

Le traitement avec le médicament est effectué uniquement sous la supervision d'un médecin qui a une expérience de travail avec des médicaments antitumoraux.

Lors de la manipulation du médicament, évitez tout contact avec la peau et les yeux, ainsi que l'inhalation de la poudre du médicament.

L'efficacité et la tolérance de l'imatinib chez les enfants de moins de 2 ans atteints de LMC n'ont pas encore été établies. Il est recommandé d'effectuer un contrôle de croissance prudent chez les enfants utilisant imatinib, en liaison avec les rapports disponibles d'un retard dans leur croissance. Des précautions doivent être prises pour surveiller les patients atteints d'une maladie cardiaque.

En raison du fait que le médicament provoque une rétention d'eau dans le corps, les patients doivent surveiller régulièrement leur poids corporel. Dans le cas d'une augmentation rapide et soudaine du poids corporel, il est nécessaire d'arrêter temporairement le traitement et de prescrire des diurétiques. La fréquence la plus élevée de rétention hydrique est observée chez les patients âgés souffrant de maladies cardiovasculaires. Dans certains cas, une rétention hydrique sévère peut avoir un cours grave avec un résultat fatal. Lorsque le médicament a été utilisé, la mort d'un patient avec une crise de souffle et des symptômes complexes a été noté: épanchement pleural, insuffisance cardiaque et rénale congestive.

L'imatinib peut causer une irritation du tube digestif, il est donc recommandé de le prendre avec de la nourriture et de boire un grand verre d'eau.

Pendant le traitement, il est nécessaire de surveiller régulièrement les tests sanguins cliniques et la fonction hépatique (transaminase, bilirubine, phosphatase alcaline). Une augmentation marquée de l'activité des transaminases «hépatiques» ou des concentrations de bilirubine est possible chez les patients atteints de XMJT et est habituellement contrôlée par une diminution de la dose du médicament ou une interruption temporaire du traitement.

Chez les patients qui ont subi une thyroïdectomie et qui ont reçu un traitement substitutif par la lévothyroxine sodique avec imatinib, une surveillance régulière de la concentration de l'hormone stimulant la thyroïde doit être effectuée pour éviter le développement d'une hypothyroïdie.Au début du traitement par imatinib, chez les patients atteints de syndrome hypereosinophilique et de cardiopathie, des cas de choc cardiogénique / d'insuffisance ventriculaire gauche ont été notés. Ces phénomènes indésirables sont arrêtés par l'utilisation de glucocorticostéroïdes systémiques, le retrait temporaire du médicament et l'adoption de mesures pour maintenir la circulation sanguine.

Chez les patients atteints de MDS / MPD et de taux élevés d'éosinophiles, un test ECG doit être effectué et la concentration sérique de troponine cardiospécifique doit être déterminée. Si des anomalies sont constatées, la possibilité d'une utilisation prophylactique de glucocorticoïdes systémiques (1-2 mg / kg) doit être envisagée pendant 1 à 2 semaines en même temps que l'imatinib.

Pendant le traitement avec le médicament et au moins 3 mois après, vous devez utiliser des méthodes de contraception fiables.

Chez les patients présentant des tumeurs stromales gastro-intestinales malignes inopérables et / ou métastatiques dans les études cliniques, 3 phases d'hémorragies de localisations différentes ont été notées dans 12,9% des cas; dans les études de 2 phases, des saignements gastro-intestinaux ont été observés chez 8 patients (5,4%), des hémorragies congénitales chez 4 patients (2,7%) et des saignements dans les organes de la cavité abdominale et dans le foie selon la localisation. des sites tumoraux. Il est nécessaire de surveiller l'état du tractus gastro-intestinal chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes métastatiques au début du traitement par l'imatinib. Augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» ou bilirubine

a été observée chez moins de 3% des patients avec XMJ1 et était habituellement contrôlée par une diminution de la dose du médicament ou une interruption temporaire du traitement (la durée moyenne de ces épisodes était d'environ 1 semaine).

Une petite proportion de patients ayant reçu imatinibune ulcération du tractus gastro-intestinal a été notée, ce qui, dans certains cas, peut être une conséquence de l'effet irritant local de l'imatinib. La nécrose hémorragique de la tumeur, de même que l'obstruction et la perforation du tractus gastro-intestinal, ont été le plus souvent observées chez les patients atteints de tumeurs stromales malignes du tractus gastro-intestinal.Dans le cas de tumeurs stromales malignes métastatiques du tractus gastro-intestinal, la nécrose de la tumeur dans de rares cas peut entraîner une perforation. Une obstruction gastro-intestinale peut survenir chez les patients atteints de tumeurs stromales malignes du tube digestif, dont la cause peut être des métastases ou des adhérences, résultant d'une intervention antérieure sur le tube digestif (si l'imatinib est utilisé comme traitement adjuvant).

En raison du risque de développement du syndrome de lyse tumorale, l'Histamel doit être corrigé, si nécessaire, pour une déshydratation cliniquement prononcée et des taux élevés d'acide urique chez les patients.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Certains effets indésirables de la drogue, tels que des vertiges, la fatigue, la vision floue peuvent affecter négativement la capacité de concentration et la vitesse des réactions psychomotrices.

À cet égard, les patients recevant le médicament Histamel, devraient faire preuve de plus d'attention et de prudence dans la gestion des transports et de l'emploi dans ces activités.

Forme de libération / dosage:Capsules de 100 mg.

Emballage:

Pour 10 ou 12 capsules dans un paquet de cellules planaires. Pour 12, 60 ou 120 capsules dans une canette en plastique. Chaque pot ou 6 ou 12 packs de contour de 10 capsules, ou 5 ou 10 carrés de contour de 12 capsules, ainsi que des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:À une température ne dépassant pas 30 ° C. Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002066

Date d'enregistrement:13.05.2013

Le propriétaire du certificat d'inscription:VEROPHARM SA VEROPHARM SA Russie

Fabricant: & nbsp

VEROPHARM SA Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp13.05.2013

Instructions illustrées

Instructions

Histamel (Gistamel)