Vero-Epirubicin - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

L'épirubicine est un antibiotique cytotoxique anthracycline. On sait que les anthracyclines perturbent les divers processus biochimiques et les fonctions biologiques des cellules eucaryotes, mais les mécanismes exacts des cytotoxiques et / ou les effets anti-prolifératifs de l'épirubicine ne sont pas complètement établis. Épirubicine forme un complexe avec l'ADN par l'intercalation d'anneaux entre des paires de bases nucléotidiques et inhibe la synthèse des acides nucléiques (ADN et ARN) et des protéines. L'intercalation initie le clivage de l'ADN sous l'action de la topoisomérase II, qui détermine l'effet cytotoxique. Épirubicine inhibe également l'activité de l'ADN-hélicase et empêche ainsi la séparation enzymatique de l'ADN double-brin et perturbe la réplication et la transcription. Épirubicine participe également à des réactions d'oxydation / réduction, provoquant la formation de radicaux libres cytotoxiques. On pense que les effets antiprolifératifs et cytotoxiques de l'épirubicine sont le résultat de ces mécanismes et d'autres possibles.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'épirubicine sont linéaires dans la gamme de dose de 60 à 150 mg / m². La clairance du médicament du plasma ne dépend pas de la durée perfusion ou voie d'application. La demi-vie est de 30 à 40 heures.

Après l'administration intraveineuse épirubicine rapidement et activement distribué dans les tissus.Le degré de liaison de l'épirubicine aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine, est d'environ 77% et ne dépend pas de la concentration du médicament. Épirubicine s'accumule dans les érythrocytes; sa concentration dans le sang total est environ deux fois plus élevée que dans le plasma.

L'épirubicine est rapidement et activement métabolisée dans le foie, ainsi que dans d'autres organes et cellules, y compris les érythrocytes. Il y a quatre voies principales du métabolisme:

1) la réduction du groupe céto C-13 pour former le dérivé 13 (S) -dihydro-épirubicinol;

2) la conjugaison du médicament inchangé et de l'épirubicinol avec l'acide glucuronique;

3) l'élimination du composant aminosucre résultant de l'hydrolyse et de la formation d'aglucones de doxorubicine et de doxorubicinol;

4) l'élimination du composant aminosucre résultant du processus d'oxydoréduction et de la formation d'aglycones de 7-désoxydoxorubicine et de 7-désoxydoxorubicinol.

Activité cytotoxique de l'épirubicinol in vitro est 1/10 de celle de l'épirubicine. Étant donné que la concentration d'épirubicinol dans le plasma est inférieure à celle du médicament inchangé, il est peu probable qu'ils soient suffisants pour le développement d'un effet cytotoxique. in vivo. Des signes d'activité sévère ou de toxicité d'autres métabolites n'ont pas été identifiés.

L'épirubicine et ses principaux métabolites sont excrétés principalement avec de la bile (34%) et. dans une moindre mesure, avec de l'urine (27%).

Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux

Fonction hépatique altérée

La clairance de l'épirubicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique est réduite.

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une créatininémie <5 mg / dL, aucun changement significatif de la pharmacocinétique de l'épirubicine ou de son principal métabolite, l'épirubicinol, n'a été détecté. À un taux sérique de créatinine ≥ 5 mg / dl, une diminution de la clairance plasmatique de 50% a été notée. Chez les patients sous dialyse, la pharmacocinétique n'a pas été étudiée.

Les indications:

L'épirubicine est efficace dans le traitement des maladies suivantes:

- cancer mammaire;

- le cancer de l'estomac et de l'œsophage;

- cancer du pancréas;

- cancer rectal;

- cancer du poumon non à petites cellules et à petites cellules;

- cancer des ovaires;

- carcinome à cellules transitionnelles de la vessie;

- sarcome des tissus mous et des os;

- le cancer de la tête et du cou;

- carcinome hépatocellulaire primaire;

- lymphome non hodgkinien;

- La maladie de Hodgkin;

- cancer de la prostate hormono-résistant;

- le myélome multiple;

- - Leucémie aiguë.

Contre-indications

- hypersensibilité à l'épirubicine ou à d'autres composants du médicament, ainsi qu'à d'autres anthracyclines et anthracédions;

- La grossesse et la période d'allaitement.

L'administration intraveineuse est contre-indiquée myélosuppression persistante, anomalies graves de la fonction hépatique, insuffisance cardiaque sévère et arythmies sévères, infarctus du myocarde récent, traitement antérieur par l'épirubicine et / ou autres anthracyclines et anthracédédies, et aux doses totales maximales.

L'introduction à la vessie est contre-indiquée infections des voies urinaires, inflammation de la vessie, hématurie, tumeurs invasives avec pénétration dans la paroi de la vessie.

Soigneusement:

Les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité; les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie intensive; les patients présentant une infiltration tumorale de la moelle osseuse, ainsi que les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale (il peut être nécessaire de réduire les doses initiales ou d'augmenter les intervalles entre les doses); utiliser en combinaison thérapie antitumorale, ainsi qu'en combinaison avec la radiothérapie ou d'autres traitements antitumoraux.La sécurité et l'efficacité chez les enfants ne sont pas bien compris. La cardiotoxicité chez les patients de l'enfance peut être augmentée.

Dosage et administration:

Intraveineuse, intra-artérielle, intravésicale.

Véro-épirubicine peut être utilisé à la fois en monothérapie et en combinaison avec d'autres médicaments antitumoraux, par conséquent, lors du choix des doses et le mode d'administration du médicament devrait être guidé par les données de la littérature spécialisée.

Administration intraveineuse

En monothérapie, la dose standard recommandée par cycle est de 60-90 mg / m² toutes les trois à quatre semaines. La dose totale du médicament par cycle peut être administrée simultanément ou divisée en plusieurs administrations, pendant 2 à 3 jours consécutifs.

Si la Véro-épirubicine est utilisée en association avec d'autres médicaments antitumoraux, la dose recommandée par cycle doit être réduite de manière appropriée. Dans certains cas, de fortes doses de Véro-épirubicine 90-120 mg / m peuvent être utilisées²une fois avec un intervalle de 3-4 semaines.

L'administration répétée du médicament est possible seulement avec la disparition de tous les signes de toxicité (en particulier gastro-intestinal et hématologique).

Altération de la fonction rénale.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (taux sérique de créatinine> 5 mg / dL), des doses plus faibles de Véro-épirubicine doivent être utilisées.

Fonction hépatique altérée:

Si le taux sérique de bilirubine est de 1,2-3 mg / dl ou la valeur de l'aspartate aminotransférase (ACTE) à 2 à 4 fois la limite supérieure de la norme, la dose de Véro-épirubicine administrée doit être réduite de 50% de la dose recommandée.

Si le taux sérique de bilirubine dépasse 3 mg / dl ou la valeur ACTE plus de 4 fois la limite supérieure de la norme, la dose administrée doit être réduite de 75% du recommandé.

D'autres groupes de patients spéciaux.

Il est recommandé d'administrer des doses plus faibles ou des intervalles plus longs entre les cycles chez les patients ayant déjà reçu une thérapie antitumorale massive, ainsi que chez les patients présentant une infiltration tumorale de la moelle osseuse. Chez les patients âgés recevant un traitement initial, des doses standard et des schémas thérapeutiques peuvent être utilisés.

Introduction à la vessie

Pour prévention de la récidive après résection transurétrale des tumeurs superficielles une seule instillation de 80-100 mg est recommandée après la résection transurétrale ou huit instillations hebdomadaires de 50 mg de Véro-épirubicine (dans 25-50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%), en commençant 2 à 7 jours après la résection transurétrale. Si la toxicité locale (cystite chimique) se développe, la dose doit être réduite à 30 mg. Il est possible d'effectuer 4 instillations hebdomadaires de 50 mg puis 11 instillations mensuelles à la même dose.

L'instillation est réalisée avec un cathéter, et le médicament doit rester dans la vessie pendant 1 heure. Pour assurer un effet uniforme du médicament sur la muqueuse de la vessie pendant l'instillation, il faut tourner d'un côté à l'autre. Pour éviter une dilution excessive du médicament avec l'urine, les patients doivent être avertis qu'ils doivent s'abstenir de prendre du liquide pendant 12 heures avant l'instillation. À la fin de l'instillation, le patient doit vider la vessie.

Administration intra-artérielle

Pour les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, le médicament peut être administré en perfusion dans l'artère hépatique principale à une dose de 60-90 mg / m² avec un intervalle de 3 semaines à 3 mois ou à une dose de 40-60 mg / m² avec un intervalle de 4 semaines.

Règles pour la préparation et l'administration d'une solution

La véro-épirubicine doit être dissoute dans de l'eau pour injection à une concentration d'au moins 2 mg / ml. Après avoir ajouté de l'eau pour injection, le flacon est agité jusqu'à dissolution complète du médicament. La solution préparée est stable pendant 24 heures à température ambiante et pendant 48 heures à une température de 4 à 10 ° C. La solution est stockée dans un endroit protégé de la lumière.

Pour réduire le risque de thrombose et d'extravasation, il est recommandé d'injecter la Véro-épirubicine lentement (de 3 à 20 minutes, selon la dose du médicament et le volume de la solution à perfuser) à travers le tube du système pour perfusion intraveineuse, pendant la perfusion d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou d'une solution à 5% de dextrose.

Effets secondaires:

De la part du système d'hématopoïèse: leucopénie, neutropénie, anémie, thrombocytopénie.

Du système cardiovasculaire: manifestations de tôt (aiguë) la cardiotoxicité de l'épirubicine est principalement une tachycardie sinusale et / ou des anomalies de l'ECG (modifications non spécifiques des ondes ST-T).Il peut également y avoir des tachyarythmies (y compris une extrasystole ventriculaire et une tachycardie ventriculaire), une bradycardie, un blocage auriculo-ventriculaire et un blocage des bras de Tysa. Ces effets ne sont pas toujours un facteur pronostique du développement d'une cardiotoxicité tardive, rarement cliniquement significative. pas besoin de retrait de la pharmacothérapie. En retard (différé) la cardiotoxicité se manifeste par une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et / ou des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC), tels que dyspnée, œdème pulmonaire, orthostatique œdème, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, pleurésie exsudative, rythme galop. Il peut également y avoir des phénomènes subaiguës, tels que péricardite / myocardite. La forme la plus sévère de la cardiomyopathie induite par les anthracyclines est l'ICC, qui met la vie en danger, une toxicité qui limite la dose cumulative du médicament. En outre, il peut y avoir des complications thromboemboliques, y compris l'embolie pulmonaire (dans certains cas fatale), des bouffées de chaleur au visage.

De la part du système digestif: anorexie, nausée, vomissement, stomatite, hyperpigmentation de la muqueuse buccale, oesophagite, douleur ou sensation de brûlure dans l'abdomen, érosion de l'estomac, saignement du tractus gastro-intestinal, diarrhée, colite; augmentation des taux de bilirubine totale et de transaminases dans le sérum.

Du système urinaire: coloration de l'urine en rouge pendant 1-2 jours après l'administration de Véro-épirubicine. Possible l'apparition de l'hyperuricémie due à la lyse rapide des cellules tumorales.

De la part des organes de vision: conjonctivite, kératite.

De la peau et des annexes cutanées: alopécie, éruption cutanée, démangeaisons, rougissement soudain de la peau, hyperpigmentation de la peau et des ongles, photosensibilité, hypersensibilité cutanée irritée (réaction anamnestique à l'irradiation), urticaire.

Du système endocrinien: aménorrhée (à la fin du traitement, l'ovulation se rétablit, mais une ménopause prématurée peut survenir); oligospermie, azoospermie (dans un certain nombre de cas, le nombre de spermatozoïdes est rétabli à un niveau normal, cela peut arriver plusieurs années après la fin du traitement).

Les réactions locales. Souvent, il y a une striation érythémateuse le long de la veine dans laquelle la perfusion a été faite, puis une phlébite locale ou une thrombophlébite peut survenir. La phlébosclérose peut également se développer, surtout si la Véro-épirubicine est injectée à plusieurs reprises dans une petite veine. Dans le cas d'un médicament tombant dans les tissus environnants, une douleur locale, une inflammation grave du tissu sous-cutané et une nécrose des tissus peuvent survenir.

Avec administration intra-artérielle en plus de la toxicité systémique, une ulcération de l'estomac et du duodénum (probablement due au reflux du médicament dans l'artère gastrique) et un rétrécissement des voies biliaires dû à une cholangite sclérosante induite par un médicament, ainsi qu'une nécrose généralisée des tissus perfusés peuvent être observés .

Application intravésicale l'épirubicine peut entraîner l'apparition de symptômes de cystite chimique (dysurie, polyurie, nycturie, miction douloureuse, hématurie, gêne dans la vessie, nécrose de la paroi de la vessie) et constriction de la vessie.

Autre: malaise, asthénie, fièvre, frissons, attachement d'infections secondaires, anaphylaxie, déshydratation, développement d'une leucémie lymphocytaire aiguë ou d'une leucémie myéloïde.

Surdosage:

Un surdosage aigu d'épirubicine peut conduire à une myélosuppression sévère (principalement à une leucopénie et à une thrombocytopénie), à des effets toxiques du tractus gastro-intestinal (principalement des mucites), pouvant entraîner des complications aiguës du cœur. L'antidote à l'épirubicine n'est pas connu. En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

Interaction:

L'épirubucine est généralement utilisée en association avec d'autres agents cytotoxiques. À cet égard, la manifestation de la toxicité additive, en particulier en ce qui concerne le système de l'hématopoïèse et du tractus gastro-intestinal.

Les médicaments myélotoxiques augmentent la manifestation de l'hématotoxicité du médicament.

Lorsque l'épirubicine est utilisée en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques potentiellement cardiotoxiques, ainsi qu'avec des médicaments cardiovasculaires (par exemple, des inhibiteurs lents des canaux calciques), la fonction cardiaque doit être surveillée. Épirubicine est activement métabolisé dans le foie. Les modifications de la fonction hépatique causées par un traitement concomitant peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l'efficacité thérapeutique et / ou la toxicité de l'épirubicine. Cimetidine provoque une augmentation de la surface sous la courbe "concentration-temps" (AUC) épirubicine de 50%, il devrait donc être arrêté avant de commencer le traitement par l'épirubicine. L'introduction du paclitaxel dans l'épirubicine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'épirubicine inchangée et de ses métabolites. Lors de l'application de taxanes (paclitaxel.or ou docetaxel). après l'épirubicine, aucun changement n'a été observé dans la pharmacocinétique de l'épirubicine. Épirubicine ne peut pas être mélangé avec d'autres médicaments. Ne pas laisser le contact avec des solutions alcalines, car cela peut conduire à l'hydrolyse de l'épirubicine. En raison de l'incompatibilité chimique épirubicine Ne pas mélanger avec de l'héparine (un précipité se forme lorsqu'il est mélangé).

Instructions spéciales:

La véro-épirubicine ne doit être utilisée que sous la supervision de médecins expérimentés dans l'utilisation de médicaments cytotoxiques.

Avant de commencer le traitement, le patient doit se remettre des effets toxiques aigus d'un traitement cytotoxique antérieur (tels que la stomatite, la neutropénie, la thrombocytopénie et les infections systémiques).

Lors de l'application de fortes doses. Véro-épirubicine (≥ 90 mg / m² toutes les 3 à 4 semaines), les effets indésirables étaient généralement similaires à ceux observés avec les doses standard (<90 mg / m² toutes les 3-4 semaines), mais la gravité de la neutropénie et de la stomatite / mucite peut être augmentée. En raison des complications cliniques possibles résultant de la myélosuppression, les patients épirubicine à fortes doses, doit être surveillé attentivement.

Avec le traitement à l'anthracycline, il existe un risque de développer une cardiotoxicité - précoce (aiguë) ou tardive (retardée). La cardiotoxicité tardive se développe habituellement à des stades tardifs du traitement ou dans les 2 à 3 mois après son arrêt; cependant, des effets secondaires plus tardifs peuvent survenir (plusieurs mois ou même des années après la fin du traitement).

Avant et pendant la thérapie avec le médicament, il est nécessaire de surveiller la fonction du cœur afin de minimiser le risque de dommages graves. Pour ce faire, la fraction d'éjection ventriculaire gauche doit être régulièrement déterminée et immédiatement interrompue si les premiers signes d'aggravation de la fonction cardiaque apparaissent. Les méthodes adéquates d'analyse quantitative de la fonction cardiaque (mesure de la fraction d'éjection) comprennent l'angiographie par radio-isotope (MUGA) et l'échocardiographie. Avant de commencer le traitement, il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque avec ECG, radioisotope ou échocardiographie, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité accrue (maladie cardiovasculaire évidente ou latente, radiothérapie médiastinale / péricarde antérieure ou concomitante, traitement antérieur avec d'autres anthracyclines ou anthracendones). et une thérapie concomitante avec des médicaments qui réduisent la contractilité du cœur). La fraction d'éjection ventriculaire gauche doit être mesurée en dynamique, en particulier avec une augmentation des doses cumulées d'anthracycline. Il est conseillé d'utiliser constamment la même méthode. Le risque de développer une insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement avec une augmentation de la dose cumulée d'épirubicine de plus de 900 mg / m²; à de telles doses, le médicament

mur / stylo et carda, traitement antérieur avec d'autres anthracyclines ou anthracendones, et traitement concomitant avec des médicaments qui réduisent la contractilité du cœur). La fraction d'éjection ventriculaire gauche doit être mesurée en dynamique, en particulier avec une augmentation des doses cumulées d'anthracycline. Il est conseillé d'utiliser constamment la même méthode. Le risque de développer une insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement avec une augmentation de la dose cumulée d'épirubicine de plus de 900 mg / m²; À de telles doses, le médicament devrait être utilisé très soigneusement. Cependant, il faut garder à l'esprit que la cardiotoxicité peut se développer avec des doses cumulatives plus faibles d'épirubicine, indépendamment de la présence de facteurs de risque.

Pendant le traitement par Véro-épirubicine, en particulier en cas de fortes doses, il est nécessaire d'évaluer les paramètres hématologiques avant et pendant chaque cycle de traitement, y compris la détermination du nombre de globules blancs, plaquettes, hémoglobine, éléments sanguins, tests fonctionnels hépatiques (en particulier le niveau de bilirubine et ACTE) et les taux sériques de créatinine (les patients ayant un taux de créatinine supérieur à 5 mg / dL devraient réduire la dose de Véro-épirubicine).

Chez les patients recevant des anthracyclines, y compris épirubicine, des cas de leucémie secondaire avec ou sans phase préleucémique sont décrits. La leucémie secondaire survient plus fréquemment lorsque ces médicaments sont utilisés en association avec d'autres agents antitumoraux responsables de lésions de l'ADN, la radiothérapie, ainsi que chez les patients ayant déjà reçu une thérapie cytotoxique intensive ou des anthracyclines à fortes doses. La leucémie secondaire peut avoir une période latente de 1-3 ans.

Lorsque les premiers signes d'extraversion de la Véro-épirubicine (brûlure ou douleur au site d'injection) apparaissent, la perfusion doit être arrêtée immédiatement, puis la perfusion est reprise dans une autre veine avant l'administration de la dose complète. Activités locales pour éliminer les conséquences de l'extravasation. Il est conseillé d'utiliser des packs de glace.

Avec l'utilisation de la Véro-épirubicine en raison de la lyse rapide des cellules tumorales, une hyperuricémie peut survenir et, par conséquent, il est recommandé aux patients de déterminer le taux d'acide urique, de potassium, de calcium et de créatinine pendant le traitement. Des activités telles que l'hydratation, l'alcalinisation et la prévention avec l'allopurinol pour prévenir l'hyperuricémie minimisent le risque de complications associées au syndrome de lyse tumorale.

Lorsque la véro-épirubicine est injectée dans la vessie, une attention particulière doit être accordée aux conditions qui interfèrent avec le cathétérisme (par exemple, obstruction de l'urètre causée par des tumeurs massives de la vessie).

Les hommes et les femmes recevant un traitement par la Véro-épirubicine devraient utiliser des méthodes contraceptives fiables.

Lorsque vous travaillez avec la Véro-épirubicine, il est nécessaire d'observer les règles de manipulation des substances cytotoxiques. Il est recommandé de traiter la surface contaminée avec une solution diluée d'hypochlorite de sodium (contenant 1% de chlore). Si le produit pénètre sur la peau, rincer immédiatement la peau avec de l'eau et du savon ou une solution de bicarbonate de sodium; En cas de contact avec les yeux, tirer les paupières et rincer les yeux (les yeux) avec beaucoup d'eau pendant au moins 15 minutes.

Forme de libération / dosage:Lyophilisat pour la préparation d'une solution pour l'administration intravasculaire et intravésicale de 10 mg et 50 mg

Emballage:

Dans les bouteilles de verre neutre. 1 bouteille avec les instructions pour une utilisation dans un paquet de carton. Pour 25 ou 35 bouteilles avec mode d'emploi, basé sur une instruction pour 10 bouteilles, dans une boîte de carton (pour les hôpitaux).

Conditions de stockage:

Liste B. Dans un endroit sec à une température ne dépassant pas 25 ° C.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:P N002208 / 01

Date d'enregistrement:31.03.2008 / 12.08.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:VEROPHARM SA VEROPHARM SA Russie

Fabricant: & nbsp

VEROPHARM SA Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp02.02.2017

Instructions illustrées

Instructions

Vero-épirubicine (Vero-épirubicine)