Vero-Fludarabine - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

La véro-fludarabine est un médicament antitumoral contenant du phosphate de fludarabine, un analogue nucléotidique fluoré hydrosoluble agent antiviral vidarabine, 9-bêta-D-arabinofuranosyladénine (ara-A), relativement résistant à l'action de l'adénosine désaminase.

Chez l'homme, le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-fluoro-ara-A, qui, capturé par les cellules, est ensuite phosphorylé de manière intracellulaire en triphosphate actif (2-fluoro-ara-ATP) avec la désoxycytidine kinase. Ce métabolite inhibe l'ADN polymérase (alpha, delta et ipsylon), l'ADN primase et l'ADN ligase, la ribonucléotide réductase et est inséré dans l'ADN et l'ARN, ce qui entraîne la fin de la réplication de l'ADN, la perturbation de l'ARN.

Recherche in vitro ont montré que l'effet du 2-fluoro-ara-A sur les lymphocytes des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) active le mécanisme de fragmentation intensive de l'ADN et d'apoptose. Toxique. A une activité tératogène.

Pharmacocinétique

Il n'y avait pas de corrélation claire entre la pharmacocinétique de la fludarabine et son effet thérapeutique chez les patients cancéreux, la fréquence de détection de la neutropénie et les variations de l'hématocrite étant fonction de la dose.

Le phosphate de fludarabine (2-fluoro-ara-AMP) est un précurseur hydrosoluble de la fludarabine (2-fluoro-ara-A). Dans le corps humain, le 2-fluoro-ara-AMP est rapidement et complètement déphosphorylé en nucléoside de 2 -fluoro-ara-A. Le lien avec les protéines plasmatiques est insignifiant.

Après une perfusion unique de patients atteints de LLC avec une dose standard du médicament pendant 30 minutes, la concentration maximale de 2-fluoro-ara-A dans le plasma égale à 3,5-3,7 μM est atteinte à la fin de la perfusion. Après cinq administrations du médicament, une augmentation modérée de la concentration maximale à 4,4-4,8 μM est révélée à la fin de la perfusion. Le cumul de 2-fluoro-ara-A après plusieurs cycles de traitement peut être exclu. Après la fin de la perfusion, il y a une diminution de la concentration en trois phases avec une demi-vie de la phase initiale d'environ 5 minutes, une phase intermédiaire de 1-2 heures et une phase terminale d'environ 20 heures.

D'après les résultats d'études pharmacocinétiques, la clairance plasmatique totale moyenne du 2-fluoro-ara-A est de 79 ± 40 ml / min / m² la surface corporelle (2,2 ± 1,2 ml / min / kg de poids corporel) et le volume moyen de distribution est de 83 ± 55 l / m² (2,4 ± 1,6 l / kg). Variabilité individuelle significative caractéristique des indicateurs. La concentration de 2-fluoro-ara-A dans le plasma sanguin et l'aire sous la courbe pharmacocinétique augmentent linéairement avec l'augmentation de la dose, et la demi-vie, la clairance plasmatique et le volume de distribution ne dépendent pas de la dose.

Le 2-Fluoro-ara-A est excrété principalement par les reins (de 40 à 60% de la dose administrée par voie intraveineuse). Chez les individus ayant une fonction rénale réduite, il y a une diminution de la clairance globale, indiquant un besoin de réduction de dose.

Le 2-fluoro-ara-A est activement transporté vers les cellules leucémiques, après quoi il est réphosphorylé en monophosphate et en partie en di- et triphosphate. Le triphosphate (2-fluoro-ara-ATP) est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu ayant une activité cytotoxique. Le taux maximum de 2-fluoro-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques de patients atteints de LLC est observé en moyenne de 4 heures et se caractérise par une variabilité individuelle importante.La concentration de 2-fluoro-ara-ATP dans les cellules leucémiques est beaucoup plus élevée que dans le plasma, indiquant son accumulation dans les cellules tumorales. La demi-vie du 2-fluoro-ara-ATP des cellules cibles est en moyenne de 15 à 23 heures.

Les indications:

- leucémie lymphoïde à cellules B chronique (LLC);

- lymphomes non hodgkiniens de faible degré de malignité (NHL NZ).

Contre-indications

- Hypersensibilité à la fludarabine ou à d'autres composants du médicament;

- diminution de la fonction rénale avec une clairance de la créatinine <30 ml / min;

anémie hémolytique décompensée;

- La grossesse et la période d'allaitement.

Soigneusement:

La véro-fludarabine doit être administrée avec précaution après une évaluation approfondie du rapport bénéfice / risque chez les patients fragilisés, chez les patients présentant une diminution marquée de la fonction médullaire (thrombocytopénie, anémie et / ou granulocytopénie), immunodéficitaire ou viral aigu, infection fongique ou bactérienne, enfants et patients atteints d'insuffisance hépatique (l'efficacité et l'innocuité de la fludarabine chez les enfants, ainsi que chez les patients insuffisants hépatiques n'est pas étudiée), patients âgés de plus de 75 ans (en raison d'un nombre insuffisant de l'utilisation de la fludarabine chez les patients âgés).

Grossesse et allaitement:

Le médicament est contre-indiqué pour une utilisation pendant la grossesse et l'allaitement (allaitement maternel).

Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes fiables contraception pendant et pas moins de 6 mois après la fin du traitement.

Dosage et administration:

Pulvériser par voie intraveineuse ou goutte à goutte pendant 30 minutes.

La dose recommandée est de 25 mg / m² la surface du corps tous les jours pendant 5 jours tous les 28 jours.

Avant l'administration, le contenu du flacon est dissous dans 2 ml d'eau pour préparations injectables.

Pour l'administration par voie intraveineuse, la dose nécessaire (calculée à partir de la surface corporelle du patient) est diluée dans 10 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour perfusion intraveineuse et dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour perfusion.

La durée du traitement dépend de l'effet et de la tolérabilité du médicament.

Patients atteints de LLC La véro-fludarabine est prescrite jusqu'à l'obtention de la réponse maximale (rémission complète ou partielle, habituellement 6 cycles), après quoi le traitement doit être interrompu.

Chez les patients atteints de LNH, un traitement par Vero-fludarabine est recommandé avant d'obtenir la réponse maximale (rémission complète ou partielle). Après avoir obtenu le plus grand effet, la nécessité de mener deux cycles de consolidation (habituellement 8 cycles) devrait être discutée.

Enfants

L'efficacité et la sécurité de Vero-fludarabine chez les enfants n'ont pas été étudiées.

Diminution de la fonction rénale

Lorsque la créatinine est éliminée de 30 à 70 ml / min, la véro-fludarabine est administrée à raison de 50% de réduction, le traitement étant effectué sous contrôle sanguin constant. À la clairance de la créatinine <30 ml / min, traitement par Vero-fludarabine est contre-indiqué.

Effets secondaires:

La fréquence des effets secondaires est donnée ci-dessous selon la gradation suivante: événements typiques (≥ 1%), rares (≥ 0,1% et <1%), très rares (0,1%).

De l'hématopoïèse: neutropénie, thrombocytopénie et anémie. La plus grande diminution du nombre de neutrophiles est observée en moyenne 13 jours (de 3 à 25 jours) à partir du début du traitement, plaquettes - en moyenne au jour 16 (de 2 à 32 jours). La myélosuppression peut être exprimée et avoir un caractère cumulatif.

Diminution du nombre de lymphocytes T, ce qui est observé avec un traitement prolongé La fludarabine peut entraîner un risque accru d'infections opportunistes, y compris des infections résultant de la réactivation d'infections virales latentes, par exemple, une leucoencéphalopathie multifocale progressive.

Troubles métaboliques: à la suite d'une lyse tumorale, une hyperuricémie, une hyperphosphatémie, une hypocalcémie, une acidose métabolique, une hyperkaliémie, une hématurie, une cristallurie d'urate et une dysfonction rénale peuvent apparaître. Le premier signe de syndrome de lyse tumorale peut être une douleur aiguë et une hématurie.

Du système nerveux central et périphérique: neuropathie périphérique. Rarement - un coma ou un état excité, des crises épileptiformes, de la confusion.

Depuis les organes des sens: déficience visuelle, rarement - névrite optique, neuropathie visuelle et cécité.

Du système respiratoire: pneumonie; rarement - infiltrats pulmonaires, pneumopathie, fibrose pulmonaire, accompagnés de dyspnée et de toux.

De la part du système digestif: la nausée, le vomissement, l'anorexie, la diarrhée et la stomatite; rarement - saignement gastro-intestinal contre la thrombocytopénie, une augmentation de l'activité du foie et des enzymes pancréatiques.

Du système cardiovasculaire: rarement - le développement de l'insuffisance cardiaque et l'arythmie.

Du système génito-urinaire: rarement - cystite hémorragique.

De la peau et des annexes cutanées: démangeaison de la peau; rarement - le développement du syndrome de Stevens-Johnson ou de la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Réactions auto-immunes: indépendamment de la présence ou de l'absence de processus auto-immuns dans l'anamnèse, ainsi que des résultats du test de Coombs, l'émergence de réactions auto-immunes mortelles et parfois mortelles (anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans ) pendant ou après le traitement par la fludarabine.

Autre: fièvre, frissons, infection, malaise, fatigue et fatigue, œdèmes périphériques sont typiques.

Surdosage:

Des doses élevées de fludarabine entraînent des changements irréversibles dans le système nerveux central, y compris la cécité, le coma et la mort.L'utilisation de doses élevées est également associée à l'apparition de thrombocytopénies et de neutropénies graves dues à la suppression de la fonction de la moelle osseuse.

Les antidotes spécifiques associés au surdosage de fludarabine sont inconnus.

Traitement est d'arrêter l'introduction du médicament et de soutenir la thérapie d'entretien.

Interaction:

L'utilisation de la fludarabine en association avec la pentostatine (désoxycoformyline) pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique réfractaire (LLC) a souvent entraîné la mort en raison d'une forte toxicité pulmonaire. Par conséquent, l'utilisation de la fludarabine en association avec la pentostatine n'est pas recommandée.

L'efficacité thérapeutique de la fludarabine peut être réduite par le dipyridamole ou d'autres inhibiteurs de la capture de l'adénosine.

La solution de Vero-fludarabine pour l'utilisation intraveineuse ne devrait pas être mélangée avec d'autres drogues.

Instructions spéciales:

Précautions d'emploi

Traitement La véro-fludarabine doit être administrée sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents cytotoxiques.

Les patients traités par Vero-fludarabine doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter en temps opportun la toxicité hématologique et non hématologique (principalement neurologique). Une évaluation périodique des indicateurs du sang périphérique est recommandée pour détecter l'anémie, la neutropénie et la thrombocytopénie, ainsi qu'une surveillance attentive de la créatinine sérique et la détermination de la clairance de la créatinine.

Dans de rares cas, les patients qui ont reçu fludarabine avant, après ou simultanément avec des agents cytotoxiques alkylants ou une radiothérapie, un syndrome myélodysplasique (MDS) a été observé. Lorsque la monothérapie avec la MDD de la fludarabine n'est pas a été observé.

La réaction «greffon contre hôte» (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) résultant de transfusions sanguines a été observée après transfusion de sang non irradié à des patients traités par la fludarabine. Signalé une incidence élevée de décès en conséquence de cette maladie. À cet égard, les patients qui ont besoin de transfusions sanguines et qui reçoivent ou ont reçu un traitement par Vero-fludarabine, uniquement du sang irradié, doivent être transfusés. On a signalé des augmentations occasionnelles de la croissance du cancer de la peau existant pendant ou après le traitement par la fludarabine.

Comme fludarabine peut provoquer une lyse tumorale dès la première semaine de traitement, des précautions doivent être observées dans le traitement des patients à risque de développer ce syndrome (en particulier avec une masse tumorale importante).

Les patients traités par Vero-fludarabine doivent être attentivement surveillés afin de déceler tout signe d'anémie hémolytique test de Coombs positif). En cas d'hémolyse, l'arrêt du traitement par Vero-fludarabine est recommandé. Les mesures thérapeutiques les plus courantes pour l'anémie hémolytique sont la transfusion de sang irradié et la thérapie aux glucocorticostéroïdes.

Les femmes et les hommes fertiles devraient utiliser des contraceptifs pendant et au moins 6 mois après la fin du traitement.

Pendant et après le traitement par Vero-fludarabine, la vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée.

Les femmes enceintes ne sont pas autorisés à travailler avec Vero-fludarabine.

Les règles d'utilisation et de destruction des agents cytostatiques doivent être respectées.

Il est recommandé d'utiliser des gants en latex et des lunettes de protection. Eviter l'inhalation du médicament. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, ces zones doivent être soigneusement rincées avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Certains effets secondaires des médicaments, tels qu'une fatigue accrue, une faiblesse, une vision floue, peuvent nuire à la capacité de conduire et de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses qui exigent une concentration élevée et des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Lyophilizate pour la préparation d'une solution pour l'administration intraveineuse, 50 mgs.

Emballage:

50 mg de la substance active dans les bouteilles de verre incolore classe I ou II hydrolytique, hermétiquement scellé avec des bouchons / caoutchouc, avec le recouvrement des bouchons en aluminium ou alumoplastikovymi.

Une bouteille avec des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton. Pour 3 ou 5 bouteilles ainsi que des instructions pour l'utilisation dans un pack avec des partitions ou des supports spéciaux en carton. Par 25, 35 ou 50 bouteilles avec instructions d'utilisation, sur la base d'une instruction pour dix bouteilles, dans une boîte de carton (pour les hôpitaux).

Conditions de stockage:

À une température ne dépassant pas 30 ° C dans un endroit protégé de la lumière et inaccessible aux enfants.

Durée de conservation:3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:P N003887 / 01

Date d'enregistrement:03.12.2009 / 12.08.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:VEROPHARM SA VEROPHARM SA Russie

Fabricant: & nbsp

VEROPHARM SA Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp02.02.2017

Instructions illustrées

Instructions

Vero-Fludarabine (Vero-Fludarabin)