Caractéristiques de la préparation
Sebelipase alpha est une lipase recombinante de l'acide lysosomal humain (rhLAL), purifié à partir de la protéine d'oeuf de poulets transgéniques, avec la même séquence d'acides aminés que l'enzyme humaine native. Purifié alpha d'amylipase est une glycoprotéine avec 6 Nsites de glycosylation liés. Les glycanes de l'amylipase alpha sont principalement composés de N-acétylglucosamine (GlcNAc) et Nles structures à liaison terminale se terminant en mannose, ainsi que des fragments de mannose-6-phosphate. Décrit N-glikanovye structure facilite l'absorption de la protéine dans les cellules macrophages via le mannose ou le récepteur mannose-6-phosphate.
Farmacodynamique
Sebelipaza alpha - lipase acide lysosomale recombinante, une enzyme utilisée comme traitement de substitution enzymatique, afin d'améliorer métabolisme lipidique et réduire l'accumulation d'esters de cholestérol et de triglycérides chez les patients de tout âge souffrant d'une carence en lipase acide lysosomale (DLKL).
La déficience de l'acide lysosomal lipase (historiquement la maladie de Wolman, l'accumulation d'esters de cholestérol) est une maladie rare d'accumulation lysosomale récessive autosomique caractérisée par un défaut génétique LAL gène, et conduisant à une diminution marquée ou une perte d'activité de l'enzyme lysosomal acide lipase (LCL). Cette déficience est caractérisée par l'absence de clivage des esters de cholestérol et des triglycérides dans les lysosomes.
L'accumulation lysosomale d'esters du cholestérol et des triglycérides dans le foie entraîne une hépatomégalie, une augmentation de la proportion spécifique de graisse dans le tissu hépatique, une augmentation des taux de transaminases, une atteinte hépatique chronique, ainsi qu'une progression vers la fibrose, la cirrhose et complications du stade terminal de l'insuffisance hépatique. Dans la rate, la DLL provoque une splénomégalie, dans le sang - anémie et thrombocytopénie. L'accumulation de lipides dans la paroi intestinale entraîne une malabsorption et une perturbation de la croissance et du développement. La dyslipidémie s'accompagne souvent d'une élévation des taux de lipoprotéines de basse densité (LDL) et de triglycérides et d'une diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL) et est associée à une augmentation du pourcentage spécifique de graisse dans le tissu hépatique et à une élévation du niveau. des transaminases dans le sang. Les patients avec DLLL ont un risque accru de développer une maladie cardiovasculaire et un taux plus élevé d'athérosclérose. La déficience de l'enzyme conduit également à une diminution de la production de cholestérol libre, ce qui conduit à une augmentation de la synthèse de lipoprotéines contenant de l'apo-B et à un ralentissement de la formation de particules de HDL.
D'autres agents modificateurs de lipides peuvent abaisser le cholestérol LDL chez les patients atteints de LDL, mais ils n'affectent pas la progression de la maladie hépatique, puisque ces médicaments n'affectent pas la cause sous-jacente de la déficience enzymatique.
Sur la base des résultats de données pharmacologiques expérimentales et d'études cliniques, il a été montré que la préparation de KANUMA, étant un agent pathogène de la thérapie DLLL, favorise l'amélioration du métabolisme lipidique et la normalisation du niveau des enzymes hépatiques dans les pathologies associées.
Mécanisme d'action
La Sebelipase alpha se lie aux récepteurs de la membrane cellulaire par l'intermédiaire des glycanes exprimés sur une protéine et est ensuite absorbée par les lysosomes. Sebelipase alfa catalyse l'hydrolyse lysosomale des esters du cholestérol et des triglycérides pour libérer le cholestérol, le glycérol et les acides gras libres. Substitution de l'activité enzymatique de LCL conduit à une diminution du pourcentage spécifique de graisse dans le tissu hépatique et la normalisation le taux de transaminases dans le sang, et restaure également le métabolisme des esters de cholestérol et de triglycérides dans les lysosomes, ce qui entraîne des taux plus faibles de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) et de lipoprotéines à basse densité (LNVV), de triglycérides et de cholestérol des lipoprotéines (HDL). Une amélioration de la croissance et du développement du corps résulte de la diminution de l'accumulation de lipides dans la paroi de l'intestin et, par conséquent, améliore l'absorption des nutriments.
Efficacité clinique et sécurité
Recherche la enfants présentant une carence nouvellement diagnostiquée en lipase acide lysosomale
Étude LAL-CL03 était une étude multicentrique ouverte non comparative du médicament KANUMA chez 9 patients avec une DLL avec une déficience développementale ou d'autres signes de maladie évoluant rapidement jusqu'à l'âge de 6 mois. Les patients ont également souffert d'une insuffisance hépatique progressive rapide et d'une hépatosplénomégalie sévère. La tranche d'âge pour l'inclusion dans l'étude était de 1 à 6 mois. Les patients ont reçu le médicament KANUMA à raison de 0,35 mg / kg une fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis 1 mg / kg une fois par semaine. Selon la réponse clinique, la dose a été augmentée à 3 mg / kg une fois par semaine après 1 mois et jusqu'à 20 mois à partir du début du traitement à une dose de 1 mg / kg. Il a été permis d'augmenter la dose à 5 mg / kg une fois par semaine.
L'efficacité a été évaluée en comparant l'expérience de survie des patients traités avec KANUMA, qui ont survécu à l'âge de 12 mois et plus dans l'étude LAL CL03, avec une cohorte historique de nourrissons non traités qui ont été diagnostiqués avec DLL avec des symptômes cliniques similaires. Dans l'étude LAL CL03 Six nourrissons sur neuf qui ont reçu le médicament KANUMA ont survécu jusqu'à 12 mois ou plus (67% de survie à 12 mois, IC à 95%: de 30% à 93%). Avec la poursuite du traitement après l'âge de 12 mois, 1 patient est décédé à l'âge de 15 mois. Dans une cohorte historique, 0 sur 21 patients ont connu un âge de 8 mois (0% de survie à 12 mois, 95 % CI: 0% à 16 %).
La prise du médicament KANUMA à des doses allant jusqu'à 1 mg / kg une fois par semaine a entraîné une amélioration des taux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase. (ACTE) et à prendre du poids pendant les premières semaines de traitement. De la ligne de base à la semaine 48, baisse moyenne des ALT et ACTE étaient de 34,0 U / L et 44,5 U / L, respectivement. Une augmentation de la dose à 3 mg / kg une fois par semaine était associée à une amélioration supplémentaire des indices de prise de poids, de lymphadénopathie et de sérumalbumine. De la ligne de base à la semaine 48, le centile moyen de la masse corps par âge amélioré à partir de 12,74 % jusqu'à 29,83% et les taux sériques moyens d'albumine sont passés de 26,7 g / l à 38,7 g / l.
Enfants et adultes présentant une carence en lipase acide lysosomale
Étude LAL-CL02 était une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez 66 enfants et adultes avec DLLL. Les patients ont été randomisés pour recevoir une préparation de CAIUM à la dose de 1 mg / kg (n = 36) ou un placebo (n = 30) une fois toutes les deux semaines pendant 20 semaines d'une période en double aveugle. La tranche d'âge au moment de la randomisation était de 4 à 58 ans (71% des patients de moins de 18 ans). Pour entrer dans l'étude, les patients devaient avoir ALT à 1,5 limite supérieure de la norme (VGN). Chez la majorité des patients (58%), le taux de cholestérol était> 190 mg / dl lorsqu'il était inclus dans l'étude; 24% des patients avec cholestérol LDL> 190 ml / dL ont reçu des médicaments hypolipidémiants. Sur les 32 patients qui ont subi une biopsie du foie au moment de l'inscription, 100% avaient une fibrose et 31 % cirrhose. La tranche d'âge des patients présentant des signes de cirrhose, confirmée par biopsie, était de 4 à 21 ans.
Les paramètres suivants ont été évalués: normalisation du taux d'ALT, abaissement du taux de cholestérol LDL, abaissement du taux de cholestérol LDL, normalisation du niveau ACTE, diminution des taux de triglycérides, augmentation du taux de cholestérol HDL, diminution du pourcentage spécifique de tissu adipeux du foie, évaluée par tomographie par résonance magnétique dans le régime de l'écho de gradient multiple (MEGE-IRM), et une diminution du degré de dystrophie du foie gras mesurée par morphométrie.
Une amélioration statistiquement significative des paramètres multiples a été observée dans le groupe traité par KANUMA par rapport au groupe placebo à la fin de la période d'étude en double aveugle de 20 semaines. La diminution absolue du taux moyen d'ALAT était de 57,9 U / l (-53%) dans le groupe traité par CAIUMA et de 6,7 U / L (-6 %) dans le groupe placebo.
Biopsies du foie appariées au départ et semaine 20 étaient disponibles dans une sous-population de patients (n = 26). Parmi les patients avec des biopsies du foie appariées dans 63 % (10/16) traité avec KANUMA, une réduction de la stéatose hépatique a été enregistrée (au moins 5 % diminution), qui a été mesurée par morphométrie par rapport à 40% (4/10) des patients sous placebo. Cette différence n'était pas statistiquement signifiante.
Période ouverte
Soixante-cinq des 66 patients sont entrés dans la période ouverte (jusqu'à 130 semaines) avec l'introduction médicament KANUMA à une dose de 1 mg / kg une fois toutes les deux semaines. Chez les patients ayant reçu KANUMA pendant la période en double aveugle, les taux d'ALT ont diminué au cours des 20 premières semaines de traitement et une amélioration supplémentaire des paramètres lipidiques a été observée, notamment le taux de cholestérol LDL et de cholestérol HDL.
Chez les patients sous placebo, des taux élevés de transaminases sériques et des anomalies des taux sériques de lipides ont persisté pendant la période à double insu. Conformément aux faits observés chez les patients traités par KANUMA pendant la période en double aveugle, le début du traitement par KANUMA pendant la période ouverte a entraîné une amélioration rapide des taux d'ALT et de lipides, y compris le cholestérol LDL et le cholestérol LDL.
Dans une étude ouverte séparée (LAL CL01/LAL CL04) chez les adultes atteints de LLCL, une amélioration des taux sériques de transaminases et des taux de lipides a persisté tout au long de la période de traitement de 104 semaines.
Population pédiatrique
56 ans sur 84 patients (67 %), qui a reçu le médicament KANUMA pendant les essais cliniques (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 et LAL-CL03), était dans la gamme pédiatrique et chez les adolescents (de 1 mois à 18 ans).