Trabecectine (Trabectine)

Pharmacodynamique Pharmacocinétique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires
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Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Agents antitumoraux d'origine végétale

Inclus dans la formulation
  • Yondelis®
    lyophiliser d / infusion 
    Johnson & Johnson, LLC     Russie
    • АТХ:

    L.01.C.X   Alcaloïdes d'origine végétale et autres préparations d'origine naturelle

    L.01.C.X.01   Trabecectine

    Pharmacodynamique:

    Alcaloïde antinéoplasique d'origine naturelle (marine), isolé de la carapace des Caraïbes Ecteinascidia cornaline. Supprime la transcription des gènes et interagit avec le système de réparation des nucléotides associé à la transcription. A un effet antiprolifératif in vitro et in vivo dans un certain nombre de cultures de cellules tumorales humaines et dans des tumeurs expérimentales, comprenant le sarcome, le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de l'ovaire et le mélanome.

    Pharmacocinétique

    La trabécectine se lie en grande partie aux protéines du plasma sanguin. Il est activement métabolisé. A des concentrations cliniquement significatives, l'oxydation se produit principalement avec l'isoenzyme CYP3A4, mais d'autres enzymes du système cytochrome ne peuvent pas être exclues du métabolisme de la trabécadine. Demi vie est de 175 heures. Sous forme inchangée avec l'urine et les selles, <1% de la dose administrée est excrétée.

    Les indications:

    Cancer de l'ovaire récidivant après traitement à base de dérivés du platine (trabétine Il est utilisé en association avec la doxorubicine liposomale pégylée).

    Sarcomes des tissus mous chez les patients non sensibles aux anthracyclines et à l'ifosfamide, ou contre-indiqués à leur utilisation; l'efficacité est montrée principalement chez les patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome.

    CIM-10

    II.C45-C49.C49   Tumeur maligne d'autres types de tissus conjonctifs et mous

    II.C51-C58.C56   Tumeur maligne de l'ovaire

    Contre-indications
    • Infection grave ou incontrôlée active.
    • Grossesse.
    • Période de lactation (allaitement maternel).
    • Hypersensibilité aux composants du médicament.
    Soigneusement:

    Le médicament doit être utilisé pour des violations de la fonction hépatique et / ou rénale, avec une augmentation du taux de créatine phosphokinase, avec une inhibition de la fonction de la moelle osseuse.

    Grossesse et allaitement:

    Utilisation contre-indiquée du médicament pendant la grossesse et l'allaitement (allaitement maternel).

    L'utilisation de trabektidine pendant la grossesse peut provoquer de graves malformations congénitales.

    Recommandations pour FDA - catégorie X.

    Dosage et administration:

    Pour le traitement du sarcome des tissus mous commun, la dose initiale recommandée est de 1,5 mg / m2 la surface du corps sous la forme d'une perfusion intraveineuse de 24 heures avec un intervalle de 3 semaines.

    Pour le traitement du cancer de l'ovaire récurrent trabétine prescrire en association avec de la doxorubicine liposomale pégylée toutes les 3 semaines Trabecectine administré à une dose de 1,1 mg / m2 sous forme d'une perfusion intraveineuse de 3 heures après l'administration de doxorubicine liposomale pégylée à la dose de 30 mg / m2 sous la forme d'une perfusion intraveineuse de 60 minutes.

    Effets secondaires:

    Le plus souvent (les effets de toute sévérité): neutropénie, nausées, vomissements, augmentation de l'activité de AST et ALT, anémie, faiblesse, thrombocytopénie, anorexie, diarrhée.

    Résultat létal à la suite de phénomènes indésirables: 1,9% des patients en monothérapie, 0,9% - en association. La mort résulte généralement d'une combinaison d'effets secondaires, y compris une pancytopénie et une neutropénie fébrile (dans certains cas avec le développement d'une septicémie), des lésions hépatiques, une insuffisance rénale ou multiviscérale et une rhabdomyolyse.

    Les réactions indésirables qui ont été évaluées comme probables ou possiblement liées à l'utilisation de la trabécédine et qui ont été observées dans ≥ 1% des cas sont les suivantes: Détermination de l'incidence des effets indésirables: très souvent (≥ 1/10), souvent ( <1/10 à ≥ 1/100), rarement (<1/100 à ≥ 1/1000). Entre parenthèses, l'incidence des effets indésirables (%) est indiquée.

    Du côté des indicateurs de laboratoire: très souvent - une augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase sérique (3-4 degrés - 4%), une augmentation de la concentration de la créatinine, une diminution de la concentration d'albumine dans le sérum sanguin; souvent - une diminution du poids corporel; 23-26% - augmentation du taux de créatine phosphokinase de n'importe quel degré; moins de 1% - augmentation du niveau de créatine phosphokinase en association avec la rhabdomyolyse.

    Du côté système d'hématopoïèse: très souvent - neutropénie, thrombocytopénie, anémie, leucopénie; souvent - neutropénie fébrile.

    La neutropénie est la manifestation la plus fréquente de la toxicité hématologique. Une neutropénie de grade 3 et 4 a été observée dans les cycles de 19% et 8%, respectivement.La neutropénie était réversible et était rarement accompagnée de fièvre ou d'infection. Une thrombocytopénie de grade 3 et 4 a été observée dans les cycles de 3% et de <1%, respectivement. L'hémorragie associée à la thrombocytopénie était <1% chez les patients traités en monothérapie. Anémie - 93% et 94% des patients sous monothérapie et en association, respectivement. Une anémie de grade 3 et 4 a été observée dans les cycles de 3% et 1%, respectivement.

    Du côté système digestif: très souvent - vomissements (3-4 degrés - 6.5%), nausées (3-4 degrés - 6%), constipation (3-4 degrés - <1%); souvent diarrhée (3-4 degrés - <1%), stomatite (3-4 degrés - <1%), douleurs abdominales, indigestion, douleur dans le tractus gastro-intestinal supérieur.

    Du côté système hépatobiliaire: hyperbilirubinémie (3 degrés - 1%), augmentation de l'activité de l'ALT (3 degrés 38%, 4 degrés 3%), ACT (3 degrés 44%, 4 degrés 7%), phosphatase alcaline, la gamma-glutamyltransférase.

    L'augmentation transitoire de l'activité de ACT et ALT du troisième degré a été notée respectivement dans 12% et 20% des cycles, et 4 degrés - respectivement dans 1% et 2% des cycles. Le temps médian pour atteindre l'activité maximale d'ACT et d'ALT était de 5 jours. Dans la plupart des cas, cette toxicité a diminué à 1 degré ou a disparu de 14 à 15 jours, et seulement dans <2% des cycles, il a fallu plus de 25 jours pour la normaliser. Avec l'augmentation du nombre de perfusions, il y avait une tendance à diminuer l'activité de l'ACT et de l'ALT. La teneur en bilirubine a augmenté au niveau maximal environ 7 jours après le début de son augmentation, et une semaine plus tard, le taux de bilirubine a été normalisé. La fréquence de l'ictère, de l'hépatomégalie et de la douleur dans la région hépatique ne dépassait pas 1%. La mortalité des patients due aux dommages au foie n'a pas dépassé 1%.

    Du côté système nerveux: très souvent - mal de tête; neuropathie sensorielle périphérique, perversion du goût, vertiges, paresthésie, insomnie.

    Du côté du système cardio-vasculaire: souvent - une diminution de la pression artérielle, des bouffées de chaleur.

    Du côté système respiratoire: souvent - l'essoufflement (3-4 degrés - 2%), la toux. Une dyspnée de grade 3-4, considérée comme associée à l'utilisation de trabektidine, a été notée chez 2% des patients.

    Du côté appendices cutanés et cutanés: souvent - alopécie (observée chez environ 3% des patients en monothérapie).

    Du côté système musculo-squelettique: souvent - myalgie, arthralgie, mal de dos.

    Du côté métabolisme: très souvent - l'anorexie (3-4 degrés - <1%); souvent - déshydratation, diminution de l'appétit, hypokaliémie.

    Autre: très souvent - faiblesse (3-4 degrés - 9%), augmentation de la fatigue (3-4 degrés - 1%); souvent - l'attachement des infections secondaires, la fièvre, l'oedème périphérique, les réactions au site de l'introduction du médicament.

    Les données de surveillance post-commercialisation: plusieurs cas de pénétration de la trabécadine dans le tissu avec le développement de la nécrose et la nécessité d'une intervention chirurgicale ont été rapportés.

    Insuffisance hépatique.

    De rares cas d'insuffisance hépatique (y compris des cas mortels) chez des patients présentant des états cliniques concomitants graves avec un traitement par la trabécédine ont été rapportés. Les facteurs de risque qui ont probablement contribué à l'augmentation de la toxicité de la trabéctidine dans ces cas étaient: l'utilisation inappropriée du médicament, l'interaction possible avec les substrats compétitifs de l'isoenzyme CYP3A4 ou les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, ou l'absence de prophylaxie avec dexaméthasone.

    Rhabdomyolyse

    En association avec la trabétédine et la doxorubicine liposomale pégylée, des cas cliniquement significatifs de rhabdomyolyse ont été observés chez moins de 1% des patients.

    Les réactions allergiques.

    De rares cas de réactions d'hypersensibilité, avec une fréquence très rare de décès, ont été enregistrés dans la période post-commercialisation de l'observation, à la fois en monothérapie avec trabektidine et en thérapie combinée.

    Pénétration de la trabécbudine dans le tissu au site d'injection et nécrose tissulaire.

    De rares cas de pénétration de la trabécadine dans les tissus au site d'administration, suivis d'une nécrose des tissus nécessitant une intervention chirurgicale, ont été enregistrés après la commercialisation.

    Choc septique.

    Des études cliniques et post-commercialisation ont rapporté des cas de choc septique chez des patients ayant reçu une monothérapie ou une thérapie combinée avec trabétédine.

    Surdosage:

    Les données sur les effets du surdosage de trabéctidine sont très limitées.

    Symptômes: la principale toxicité attendue est la toxicité gastro-intestinale, la suppression de la moelle osseuse et l'hépatotoxicité.

    Traitement: Actuellement, il n'y a pas d'antidote spécifique pour la trabaktidine. En cas de surdosage, l'état du patient doit être surveillé et, si nécessaire, un traitement symptomatique et de soutien doit être fourni.

    Interaction:

    Parce que le trabétine est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4, l'utilisation simultanée d'inhibiteurs potentiels de cette isoenzyme, par exemple, kétoconazole, fluconazole, ritonavir, clarithromycine ou aprépitant, peut augmenter la concentration de trabéctidine dans le sang.Si ces combinaisons sont nécessaires, le développement de la toxicité doit être étroitement surveillée.

    L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la concentration de trabécbudine augmentait de 19% avec l'utilisation simultanée de la dexaméthasone. L'utilisation d'inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4, par exemple, la rifampicine, le phénobarbital, les préparations de millepertuis, peut encore augmenter la clairance de la trabektidine.

    Des études précliniques ont montré que trabétine est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp).L'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la P-gp, par exemple, la cyclosporine et le vérapamil, peut modifier la distribution et / ou l'excrétion de la trabektidine. La signification clinique de cette interaction, par exemple, pour le développement d'une toxicité contre le système nerveux central, n'a pas été établie. La prudence doit être exercée avec l'utilisation simultanée de la trabéctidine et des inhibiteurs de la P-glycoprotéine.

    La trabécectine n'active ni n'inhibe les enzymes principales du système du cytochrome P450 in vitro.

    Des études ont montré des indicateurs comparables de la pharmacocinétique plasmatique de la doxorubicine liposomale pégylée dans une dose de 30 mg / m2 lors de l'utilisation de la trabaktidine à une dose de 1,1 mg / m2 comparé à la monothérapie avec la doxorubicine liposomale pégylée.

    Il faut éviter l'utilisation combinée de la trabéctidine avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4. Si cela n'est pas possible, une surveillance attentive de la toxicité doit être effectuée et la possibilité de réduire la dose de trabektidine doit être envisagée.

    Avec l'utilisation simultanée de la trabéctidine avec la phénytoïne, une réduction de l'absorption de la phénytoïne est possible, ce qui conduit à une aggravation des crises. Il n'est pas recommandé l'utilisation simultanée de la trabéctidine avec la phénytoïne.

    Il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément la trabéctidine avec des vaccins vivants atténués. L'utilisation combinée de la trabaktidine et du vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée.

    Pendant le traitement par la rabbitadine, les patients doivent éviter de boire de l'alcool en raison de leur hépatotoxicité.

    Instructions spéciales:

    La trabécectine doit être utilisée sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la chimiothérapie antitumorale.

    En cas d'insuffisance hépatique, le degré d'exposition systémique à la trabaktidine est susceptible d'augmenter et le risque d'hépatotoxicité peut augmenter, pour les patients présentant des lésions hépatiques cliniquement significatives, par exemple une hépatite chronique active, une surveillance attentive et, si nécessaire, un ajustement posologique sont requis. Avec une concentration accrue de bilirubine, une autre perfusion de trabécadine ne peut être réalisée.

    Une augmentation aiguë réversible de l'activité ACT et ALT a été observée chez les patients recevant une monothérapie et un traitement combiné avec la trablectine. Les patients ayant une activité accrue d'ACT, d'ALT ou de phosphatase alcaline entre les cycles d'administration de trabébébudine peuvent nécessiter une réduction de dose.

    Avant et pendant le traitement devrait surveiller la clairance de la créatinine. Trabecectine Ne pas utiliser chez les patients ayant une clairance de la créatinine <30 ml / min en monothérapie ou chez les patients clairance de la créatinine <60 ml / min en association.

    Avant le début du traitement, une fois par semaine pendant les 2 premiers cycles, puis 1 fois pour chaque cycle subséquent, un test sanguin complet, incluant les plaquettes et la formule leucocytaire, doit être effectué. Trabecectine ne doit pas être administré aux patients présentant une neutropénie inférieure à 1500 / μL, une thrombocytopénie inférieure à 100 000 / μL. Lors de la détection d'une neutropénie sévère (inférieure à 500 / μl) pendant 5 jours, accompagnée d'une fièvre ou d'une infection, une réduction de dose est recommandée.

    Avec la thérapie combinée, la leucopénie de grade 3 ou 4 a été très souvent notée. La limite inférieure de la norme du nombre de neutrophiles a été observée avec une médiane de 15 jours et a été restaurée dans une semaine.

    Tous les patients doivent être prémédiqués avec des glucocorticostéroïdes, par exemple, la dexaméthasone. Si nécessaire, des antiémétiques supplémentaires peuvent être utilisés.

    La trabécectine ne doit pas être utilisée chez les patients dont l'activité de la créatine phosphokinase dépasse de plus de 2,5 fois la limite supérieure de la norme.

    La rhabdomyolyse était rare, une augmentation sérieuse de l'activité créatine phosphokinase avaient 4% et 2% en monothérapie et en association, respectivement, en présence d'une myélotoxicité, d'une altération sévère de la fonction hépatique ou d'une insuffisance rénale. Par conséquent, si l'une de ces formes de toxicité survient, ainsi que la faiblesse musculaire ou la douleur musculaire, l'état du patient doit être surveillé. Dans le cas de la rhabdomyolyse, un traitement de soutien doit être instauré immédiatement, par exemple, un apport liquidien, une alcalinisation de l'urine et une dialyse, selon les indications. L'utilisation de la trabéctidine est arrêtée jusqu'à la résolution complète de la rhabdomyolyse. Une précaution doit être prise lors de l'utilisation simultanée de trabektidine et de médicaments pouvant entraîner une rhabdomyolyse, par exemple, des statines.

    Il est fortement recommandé que la perfusion soit effectuée par le cathéter veineux central. Avec l'introduction du trabécdate dans les veines périphériques, des réactions potentiellement sévères au site d'injection sont possibles. Il y a eu plusieurs cas de pénétration de la trabécadine dans les tissus avec le développement de la nécrose et la nécessité d'une intervention chirurgicale.

    Il n'y a pas d'antidote spécifique pour la pénétration de la trabektidine dans les tissus.

    Dans la période d'observation post-commercialisation, de rares cas de réactions d'hypersensibilité (très rarement - avec des issues fatales) ont été détectés à la fois en monothérapie et en association.

    Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation simultanée de trabéctidine et de médicaments ayant un effet hépatotoxique, car cela augmente le risque d'hépatotoxicité.

    Pendant le traitement par trabektidine, les patients doivent éviter de boire de l'alcool.

    La trabécectine peut avoir un effet génotoxique. Avant le début du traitement, il est nécessaire de consulter le patient sur l'opportunité de préserver le sperme en raison de la possibilité de développer une infertilité avec l'utilisation de la trabektidine.

    Utilisation en pédiatrie

    L'innocuité et l'efficacité de la trabécadine chez les enfants ne sont pas établies à l'heure actuelle. donc trabétine Ne pas utiliser chez les enfants jusqu'à ce que des données supplémentaires soient obtenues.

    Précautions pour la manipulation du médicament.

    La trabécectine est un médicament antitumoral cytotoxique et, comme c'est le cas pour d'autres substances toxiques, des précautions doivent être prises lors de sa manipulation. Suivez les règles de manipulation et d'élimination des médicaments cytotoxiques.

    En cas de contact accidentel avec la peau, les muqueuses ou les yeux, laver immédiatement la zone de contact avec beaucoup d'eau.

    La préparation inutilisée et les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales pour l'élimination des médicaments cytotoxiques.

    Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de gérer les mécanismes.

    Certains des effets secondaires du médicament, tels que la faiblesse, l'asthénie, peuvent nuire à la capacité de conduire et d'effectuer des activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices.Par conséquent, les patients devraient s'abstenir de contrôler les véhicules et les mécanismes trabektidine.

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