Belotacept - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Inclus dans la formulation

АТХ:

L.04.A Médicaments immunosuppresseurs

Pharmacodynamique:

Le bélotacept est un bloqueur sélectif de la co-stimulation des lymphocytes T.

Le bélatacept est une protéine soluble constituée d'un domaine extracellulaire modifié de l'antigène-4 lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), dans lequel deux acides aminés (leucine dans 104 positions pour l'acide glutamique, alanine dans 29 positions pour la tyrosine) avec une partie de la Fragment Fc de l'immunoglobuline humaine Gl (IgGl). Belatacept est une protéine recombinante obtenue en utilisant des techniques de génie génétique sur la culture isolée de cellules de mammifères. Belatacept module sélectivement le signal co-stimulateur clé nécessaire à l'activation complète des lymphocytes T. Les lymphocytes T activés sont les principaux médiateurs de la réponse immunologique au rejet de l'organe transplanté. Pour activer complètement les lymphocytes T, 2 signaux de cellules présentatrices d'antigène sont nécessaires: le premier - par la reconnaissance d'un antigène spécifique par les récepteurs des lymphocytes T (signal 1); un second signal co-stimulant (non spécifique) en liant les molécules CD80 et CD86 exprimées sur la membrane de surface aux récepteurs CD28 exprimés sur la membrane des lymphocytes T. Belatacept bloque spécifiquement l'interaction de CD28 avec CD80 et CD86, inhibant sélectivement le signal co-stimulateur clé nécessaire à l'activation des lymphocytes T. À la suite de la modification du fragment CTLA-4 Belatacept se lie plus activement aux molécules CD80 et CD86 que la forme originale de CTLA4-IgG1. Cela permet d'atteindre le niveau d'immunosuppression nécessaire pour supprimer le rejet de la greffe et prévenir son dysfonctionnement.

Etudes in vitro Belatacept inhibé la prolifération des lymphocytes T et réduit la production de cytokines (interleukine-2, interféron-γ, interleukine-4 et TNF-alpha). L'inhibition de la réponse des lymphocytes T à l'antigène allogénique est le facteur le plus important dans la prévention du rejet du greffon. Dans des études précliniques sur les transplantations rénales chez les primates Belatacept sous forme de monothérapie ou en combinaison avec un traitement standard a significativement augmenté la durée de vie de la greffe par rapport au placebo, réduisant la production d'anticorps contre les antigènes de l'organe du donneur.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du bélatacept chez des volontaires sains et chez des patients ayant un rein transplanté est comparable.

Avec une perfusion intraveineuse unique de volontaires sains, une augmentation proportionnelle de la Cmax et de l'ASC (aire sous la courbe concentration-temps) a été observée dans la gamme de doses allant de 1 mg / kg à 20 mg / kg. La concentration dans le sérum atteint un état d'équilibre à la semaine 8 lorsqu'elle est assignée au début de la période post-transplantation et reste stable avec un traitement constant pendant 6 mois. Lors de la détermination de 1, 4 et 6 mois après la transplantation, les valeurs moyennes de la concentration minimale étaient de 22,7 (11,1 - 45,2) μg / ml, 7,6 (2,1-18,0) μg / ml et 4,0 (1,5 - 6,6 μg / ml, respectivement).

La pharmacocinétique du bélatacept n'a pas changé avec son utilisation pendant 1 an après la transplantation rénale. Les concentrations minimales de bélatacept ont été maintenues pendant 5 ans après la transplantation dans le contexte du schéma thérapeutique recommandé avec le bélatacept.

Le cumul systémique du bélatacept dans le corps était minime avec une administration répétée prolongée du médicament à une dose de 5 à 10 mg / kg à des intervalles de 1 mois.

Pharmacocinétique dans des catégories spécifiques de patients.

Il a été constaté qu'une clairance plus élevée du bélatacept est observée chez les patients ayant un poids corporel accru.

L'âge, le sexe, la race, la fonction rénale (évaluation de la valeur de la filtration glomérulaire), la fonction hépatique (évaluation de la concentration d'albumine), le diabète sucré et les séances de dialyse n'affectent pas la clairance du bélatacept.

Les indications:

Prévention du rejet du greffon après transplantation rénale (en association avec l'induction par le basiliximab et également en association avec le mycophénolate mofétil et les corticoïdes).

CIM-10

XXI.Z80-Z99.Z94 Présence d'organes et de tissus transplantés

Contre-indications

Patients ayant un statut séronégatif ou un statut inconnu par rapport à le virus d'Epstein-Barr, hypersensibilité au bélatacept.

Soigneusement:

Pas de données.

Grossesse et allaitement:

Il ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, sauf lorsque le bénéfice attendu du traitement pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Des études cliniques d'utilisation pendant la grossesse n'ont pas été menées.

On ne sait pas si Belatacept avec du lait maternel chez l'homme et absorbé dans le corps d'un enfant avec du lait maternel. Si vous devez utiliser le médicament pendant l'allaitement, l'allaitement doit être interrompu.

Dosage et administration:

Il est utilisé uniquement chez les patients présentant une réaction séropositive au virus d'Epstein-Barr.

Entrer par voie intraveineuse sous forme d'infusion.

La dose est fixée individuellement en fonction du poids réel du patient pendant la transplantation et ne peut pas être modifiée au cours du traitement, sauf si le poids corporel change de plus de 10%.

Dans la phase initiale du traitement, la dose est de 10 mg / kg, dans la phase d'entretien - 5 mg / kg.

La dose est calculée individuellement selon un schéma spécial.

La durée du traitement est définie individuellement.

Effets secondaires:

De la part du système digestif: ≥ 20% - diarrhée, constipation, nausée, vomissement; ≥ 10% - douleur abdominale; <10% - stomatite (y compris aphteuse).

De la part du système hématopoïèse: ≥ 20% - anémie, leucopénie; <10% - neutropénie.

Du système urinaire: ≥ 20% - infections des voies urinaires; ≥ 10% - hématurie, protéinurie, dysurie, nécrose tubulaire rénale, augmentation de la créatininémie; <10% - troubles rénaux, y compris la sténose de l'artère rénale, l'incontinence urinaire, l'hydronéphrose.

Du système cardiovasculaire: ≥ 20% - hypertension; ≥ 10% - hypotension artérielle; <10% - hématome, lymphocèle, fibrillation auriculaire.

Du système respiratoire: ≥ 20% - toux; ≥ 10% - infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, bronchite, dyspnée.

Du système nerveux central: ≥ 20% - maux de tête; ≥ 10% - étourdissements, tremblements, anxiété, insomnie.

Du côté du métabolisme: hypokaliémie, hyperkaliémie, diabète sucré; ≥ 10% - hypophosphatémie, dyslipidémie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hypomagnésémie, hyperuricémie.

Du système musculo-squelettique: ≥ 10% - arthralgie, mal de dos; <10% - douleurs musculo-squelettiques

De la peau: ≥ 10% - acné; <10% - alopécie, hyperhidrose.

Maladies tumorales: une maladie lymphoproliférative post-transplantation qui affecte principalement le système nerveux central, le cancer de la peau non mélanome et d'autres maladies malignes.

Infections: leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC, néphropathie due au polyomavirus, infection fongique, infections causées par le virus de l'herpès, tuberculose, maladies infectieuses du système nerveux central, infection par le cytomégalovirus.

Réactions immunologiques: il est possible la formation d'anticorps contre le bélatacept, y compris la neutralisation (valeur clinique non déterminée); <10% - Syndrome de Guillain-Barre.

Du côté de la greffe: ≥ 20% - une violation de la fonction; <10% - néphropathie chronique associée à une allogreffe, complications du rein transplanté, y compris la divergence des bords de la plaie, thrombose de la fistule artério-veineuse.

Réactions communes: ≥ 20% - œdème périphérique; réactions de perfusion.

Raisons de l'annulation du médicament: 1,5% - infection par cytomégalovirus, complications après transplantation rénale.

Surdosage:

Pas de données.

Interaction:

Chez les patients avec une greffe de rein recevant Belatacept, des symptômes d'altération de l'efficacité ou des effets secondaires ont été observés avec l'administration simultanée de médicaments métabolisés avec la participation des isoenzymes du CYP450. De telles combinaisons doivent être utilisées avec prudence.

Lors d'études pharmacocinétiques chez des patients recevant du mycophénolate mofétil 500 à 1500 mg deux fois par jour avec du bélatacept à la dose de 5 mg / kg ou avec de la cyclosporine, il a été constaté que le maximum moyen la concentration d'une substance dans plasma sanguinet Surface sous la courbe de la courbe (surface sous courbe) "concentration - temps" (AUC_0-12) L'acide mycophénolique était respectivement de 20% et de 40% plus associé au bélatacept qu'à la cyclosporine. Il convient de garder à l'esprit un éventuel changement de la biodisponibilité de l'acide mycophénolique après le passage du bélatacept à ciclosporine ou vice versa chez les patients recevant du mycophénolate mofétil.

Instructions spéciales:

Utilisation contre-indiquée belatatsepta chez les patients avec un statut séronégatif ou inconnu, t. risque de développement Maladie lymphoproliférative post-transplantation, affectant principalement le système nerveux central, est plus élevé chez les patients ayant une réponse séronégative au virus d'Epstein-Barr, par rapport aux patients ayant une réponse séropositive au virus d'Epstein-Barr.

Avant l'utilisation du bélatacept, l'état sérologique du patient par rapport au virus d'Epstein-Barr doit être déterminé. Belatacept Il peut être utilisé uniquement chez les patients présentant une réponse séropositive au virus d'Epstein-Barr.

Avant de commencer l'utilisation du bélatacept, des échantillons doivent être prélevés pour déterminer l'état de la tuberculose.

Parce que l'immunosuppression est un facteur de risque pour le développement Maladie lymphoproliférative post-transplantation, leucoencéphalopathie multifocale progressive, ainsi que des infections graves, Belatacept Ne pas utiliser à des doses dépassant les recommandations et plus souvent que recommandé.

Autres facteurs de risque pour le développement Maladie lymphoproliférative post-transplantation est une infection à cytomégalovirus et une thérapie avec des médicaments qui diminuent l'activité des lymphocytes T.

Chez les patients recevant Belatacept, risque accru de développement maladie lymphoproliférative post-transplantation, touchant principalement le système nerveux central, comparativement aux patients ciclosporine.

Le médecin devrait présumer du développement Maladie lymphoproliférative post-transplantation, leucoencéphalopathie multifocale progressive lorsqu'il y a ou aggrave des symptômes neurologiques, cognitifs, des troubles du comportement.

Dans le traitement des immunosuppresseurs, y compris Belatacept, risque accru de néoplasmes malins, y compris la peau. Par conséquent, pendant le traitement, les patients doivent éviter l'exposition à la lumière du soleil et aux rayons ultraviolets.

Dans les 3 mois suivant la transplantation, la prévention de l'infection par le cytomégalovirus est recommandée.

Après la transplantation, la prévention de l'infection causée par Pneumocystis jiroveci.

Les patients doivent être surveillés pour la détection des symptômes de la néphropathie poliomyovirale, ce qui peut entraîner des conséquences graves - altération de la fonction rénale et perte de greffe rénale.

Lors de l'utilisation de belatacept, l'immunisation avec des vaccins vivants doit être évitée.

Instructions

Belatacept (Belataceptum)