Zoledrex® (Zoledrex®)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Forme de dosage: & nbsp

Lyophilisat pour solution pour perfusion.

Composition:

Une bouteille contient:

substance active: 4 mg d'acide zolédronique (anhydre), ce qui correspond à 4,2 mg d'acide zolédronique monohydraté;

Excipients: Mannitol 220,0 mg, citrate de sodium 24,0 mg.

La description:

Masse lyophilisée sous la forme d'un gâteau plat, d'agrégats individuels ou de poudre blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Inhibiteur de la résorption osseuse, bisphosphonate.
Pharmacodynamique:

L'acide zolédronique désigne des bisphosphonates très efficaces ayant un effet sélectif sur le tissu osseux. Le médicament supprime la résorption du tissu osseux, affectant les ostéoclastes. L'effet sélectif des bisphosphonates sur l'os est dû à leur forte affinité pour l'os minéralisé, mais leur mécanisme d'action moléculaire exact n'est toujours pas clair. Acide zolédronique inhibe l'activité des ostéoclastes sans exercer d'effets indésirables sur la formation, la minéralisation et les propriétés mécaniques du tissu osseux.

En plus de l'effet inhibiteur sur la résorption osseuse acide zolédronique possède diverses propriétés antitumorales, qui peuvent contribuer à l'obtention de l'effet global dans la thérapie du processus métastatique dans les os. Dans les études précliniques, il a été montré que l'acide zolédronique:

  • In vivo: inhibe la résorption osseuse par les ostéoclastes, modifie le microenvironnement de la moelle osseuse, réduit la croissance des cellules tumorales; présente une activité anti-angiogénique.
    La suppression de la résorption osseuse est cliniquement accompagnée, y compris une diminution marquée de la douleur.
  • In vitro: inhibe la prolifération des ostéoblastes, présente une activité cytostatique et pro-apoptotique directe, un effet cytotoxique synergique avec les médicaments antitumoraux; activité anti-adhésive et anti-invasive.

Chez les patients atteints d'un cancer de la prostate et d'autres tumeurs solides présentant des lésions osseuses métastatiques acide zolédronique empêche le développement de fractures pathologiques, la compression de la moelle épinière, réduit le besoin de radiothérapie et d'interventions chirurgicales, réduit l'hypercalcémie tumorale.

Le médicament est capable de freiner la progression du syndrome de la douleur. L'effet thérapeutique est moins prononcé chez les patients ayant des foyers ostéoblastiques qu'avec les foyers ostéolytiques.

Chez les patients présentant une hypercalcémie tumorale, l'action de l'acide zolédronique se caractérise par une diminution de la concentration de calcium dans le sérum sanguin et l'excrétion du calcium par les reins. Le délai moyen de normalisation de la concentration en calcium est d'environ 4 jours. Au 10ème jour, la concentration de calcium est normalisée chez 87-88% des patients. Le délai moyen de rechute (ajusté pour la concentration d'albumine du calcium sérique au moins 2,9 mmol / l) est de 30 à 40 jours. Des différences significatives entre l'efficacité de l'acide zolédronique à des doses de 4 et 8 mg dans le traitement de l'hypercalcémie ne sont pas observées.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques ne dépendent pas de la dose du médicament.

Après le début de la perfusion, la concentration sérique augmente rapidement, atteignant une concentration maximale (Cmax) à la fin de la perfusion, suivie d'une diminution rapide de la concentration de 10% après 4 heures et de moins de 1% de Cmax après 24 heures avec une autre longue période de faibles concentrations ne dépassant pas 0,1% de Cmax, jusqu'à la perfusion répétée pendant 28 jours.

La connexion avec les protéines plasmatiques est de 56%. Non exposé au métabolisme. La faible affinité de l'acide zolédronique pour les éléments sanguins est notée.

Il est excrété par les reins sous forme inchangée en 3 étapes: 1 et 2 phases - élimination rapide du médicament de la circulation sanguine systémique, avec demi-vie (T1) - 0,24 h et 1,87 h respectivement, et 3 phase - long, avec T1 - 146 h. Il n'y avait pas de cumul du médicament avec des injections répétées tous les 28 jours.Pendant les premières 24 heures dans l'urine, 23-55% sont trouvés. Le reste du médicament se lie au tissu osseux, après quoi une lente libération inverse de celui-ci dans la circulation systémique et l'excrétion par les reins se produit; avec des fèces moins de 3% est sortie. La clairance plasmatique totale est de 2,54-7,54 l / h. Cela ne dépend pas de la dose du médicament, du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel du patient. Une augmentation du temps de perfusion de 5 à 15 min entraîne une diminution de 30% de l'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'affecte pas la zone sous la courbe concentration-temps (ASC).

La clairance rénale est positivement corrélée avec la clairance de la créatinine (CC) et est de 42 à 108% de CC, avec une moyenne de 55-113%. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CC <20 ml / min) et modérée (CC 20-50 ml / min), la clairance de l'acide zolédronique est respectivement de 37% et 72% des valeurs de clairance chez les patients CC> 84 ml / min.

Les indications:

  • Hypercalcémie (concentration de calcium sérique corrigée en albumine> 12 mg / dl ou 3 mmol / l) induite par des tumeurs malignes.
  • Lésions osseuses métastatiques dans les tumeurs solides malignes et le myélome (pour réduire le risque de fractures pathologiques, compression de la moelle épinière, hypercalcémie, associée à une tumeur et réduire le besoin de radiothérapie).

Contre-indications

  • Hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à tout autre composant constituant le médicament;
  • insuffisance sévère initiale de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 mL / min);
  • la grossesse et la période d'allaitement maternel;
  • enfants et adolescents (la sécurité et l'efficacité de l'application n'ont pas été étudiées).

Soigneusement:

Pour décider de l'utilisation de l'acide zolédronique chez les patients présentant une hypercalcémie due à une tumeur maligne, dans un contexte d'insuffisance rénale, il est nécessaire d'évaluer l'état du patient et de déterminer si le bénéfice potentiel de l'administration du médicament est supérieur risque.

La prudence devrait être observée dans la nomination de l'acide zolédronique chez les patients souffrant d'asthme bronchique causé par l'acide acétylsalicylique (avec l'utilisation d'autres bisphosphonates, il y avait des cas de bronchospasme).

Dosage et administration:

Zoledrex® est administré par perfusion intraveineuse pendant au moins 15 minutes.

Hypercalcémie dans les néoplasmes malins

À une concentration de calcium sérique corrigée en albumine> 12 mg / dL ou 3 mmol / L, la dose maximale recommandée est de 4 mg. Avant la perfusion de Zoledex®, il est nécessaire de vérifier la concentration de créatinine dans le sérum sanguin.

L'administration répétée du médicament à la dose de 4 mg est indiquée en cas de détérioration après un effet distinct (c.-à-d. L'obtention de la concentration de Ca).2+ dans le sérum, 2,7 mmol / L et moins) ou dans le cas du réfractaire ™ à la première administration. À plusieurs reprises, Zoledrex® est administré à la dose de 8 mg pendant 15 minutes. Si une administration répétée est nécessaire, la concentration de créatinine sérique doit être déterminée avant chaque perfusion. L'intervalle avant réintroduction doit être d'au moins 7 jours, ceci est nécessaire pour réaliser l'effet clinique complet de la dose initiale.

En cas d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (créatinine sérique <400 μmol / L ou 4,5 mg / dl), il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.

Myélome multiple et lésion osseuse métastatique avec tumeurs solides

La dose de Zoledrex® dépend de la clairance initiale de la créatinine calculée par la formule de Cockcroft-Gault. Les doses recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml / min) sont indiquées ci-dessous.

Clairance initiale de la créatinine (ml / min)

La dose recommandée de Zoledrax®

>60

4,0 mg (5,0 ml de concentré)

50-60

3,5 mg (4,4 ml de concentré)

40-49

3,3 mg (4,1 ml de concentré)

30-39

3,0 mg (3,8 ml de concentré)

Après l'instauration du traitement, la concentration sérique en créatinine doit être mesurée avant chaque dose de Zoledex®. Si la fonction rénale s'aggrave, l'administration suivante du médicament devrait être reportée. L'altération de la fonction rénale est définie comme suit:

  • pour les patients ayant une concentration sérique normale de créatinine sérique (<1,4 mg / dL): augmentation de la concentration en créatinine de> 0,5 mg / dl;
  • pour les patients dont la concentration sérique de créatinine a été modifiée (> 1,4 mg / dL): augmentation de la concentration de créatinine de> 1,0 mg / dl.

Le traitement par Zoledex® reprend à la même dose qu'avant l'interruption du traitement, lorsque la concentration de la créatinine revient à sa valeur initiale ou qu'elle ne s'écarte pas de plus de 10% de celle-ci.

Les patients doivent en outre à la thérapie de l'acide zolédronique nommer calcium vers l'intérieur à une dose de 500 mg par jour et de la vitamine D à l'intérieur à une dose de 400 UI par jour.

Instructions pour préparer une solution pour perfusions

A partir d'un concentré de 4 mg / 5 ml (contenu de 1 bouteille), une solution pour perfusions est préparée dans des conditions aseptiques. Avant l'introduction du médicament diluer le concentré (le contenu de 1 bouteille ou un plus petit volume si nécessaire) 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou 5% de solution de dextrose.

La solution préparée est de préférence utilisée immédiatement après la préparation. La solution inutilisée peut être conservée au réfrigérateur à une température de + 2-8 ° C pendant 24 heures maximum. Avant l'administration, la solution doit être laissée dans la pièce jusqu'à ce que la température ambiante soit atteinte.

Le temps total entre la dilution du concentré, le stockage de la solution préparée dans le réfrigérateur à une température de + 2-8 ° C et la fin de l'administration du médicament ne doit pas dépasser 24 heures.

La solution de Zoledrax® ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments ou avec des solutions contenant du calcium ou d'autres cations divalents tels que la solution de Ringer lactate. Toujours utiliser un système séparé pour la perfusion.

Effets secondaires:

Les réactions indésirables associées à l'utilisation de l'acide zolédronique sont généralement légères.Critères pour la fréquence des effets indésirables: très souvent (≥ 1/10), souvent (≥ 1/100, <1/10), parfois (≥ 1/1000, <1/100), rarement (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rarement (<1/10 000, cas individuels inclus).

De la part des organes de l'hématopoïèse: souvent - l'anémie, parfois - la thrombocytopénie, la leucopénie; rarement - pancytopenia.

Du système nerveux: souvent - mal de tête; parfois - étourdissements, paresthésie, troubles du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, anxiété, troubles du sommeil; rarement de la confusion.

Du côté de l'organe de la vision: souvent - conjonctivite; parfois - vision floue, très rarement - uvéite, épisclérite.

Du système digestif: souvent - nausée, vomissement, anorexie; parfois - la diarrhée, la constipation, la douleur abdominale, l'indigestion, la stomatite, la bouche sèche.

Du système respiratoire: parfois - essoufflement, toux.

De la peau et des annexes cutanées: parfois - démangeaisons, éruption cutanée (y compris érythémateuse et maculaire), augmentation de la transpiration.

Du système musculo-squelettique: souvent - douleur dans les os, myalgie, arthralgie, douleur généralisée; parfois - crampes musculaires.

Du système cardiovasculaire: parfois - augmentation marquée de la pression artérielle; rarement - étiologie.

Du système urinaire: souvent - altération de la fonction rénale; parfois - insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.

Du système immunitaire: parfois - des réactions allergiques; rarement - angioedème.

Autre: souvent - fièvre, affection pseudo-grippale (y compris frissons, malaise, fièvre); parfois - asthénie, œdème périphérique, douleur thoracique, prise de poids.

Les réactions locales: douleur, irritation, gonflement, formation d'un infiltrat au site d'administration du médicament.

A partir des indicateurs de laboratoire: très souvent - hypophosphatémie; souvent - l'augmentation de la concentration de la créatinine et l'urée dans le sang, l'hypocalcémie; parfois - l'hypomagnésémie, rarement - l'hyperkaliémie, l'hypokaliémie; hypernatrémie.

En ce qui concerne le traitement par l'acide zolédronique, les phénomènes indésirables suivants ont été observés en pratique clinique, indépendamment de la présence d'une relation causale avec le médicament:

Dans le traitement des patients avec des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique, il y avait parfois des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (généralement après l'extraction de la dent ou d'une autre intervention dentaire).

Dans de très rares cas, l'utilisation de l'acide zolédronique a entraîné une diminution de la tension artérielle entraînant une syncope ou un collapsus circulatoire, principalement chez les patients présentant des facteurs de risque, le développement de la somnolence, la bronchoconstriction et la fibrillation auriculaire.

Surdosage:

Symptômes: En cas de surdosage aigu d'acide zolédronique (données limitées), une dysfonction rénale, y compris une insuffisance rénale, des modifications de la composition électrolytique, y compris des concentrations de calcium, de phosphate et de magnésium dans le plasma sanguin, ont été notées. Traitement: Le patient qui a reçu une dose supérieure à la dose recommandée doit être sous surveillance constante. En cas d'hypocalcémie, accompagnée de manifestations cliniques, une perfusion de gluconate de calcium est indiquée.

Interaction:

Avec l'utilisation simultanée d'autres médicaments couramment utilisés (agents antinéoplasiques, diurétiques, antibiotiques, analgésiques) avec l'acide zolédronique, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée.

Selon les données obtenues dans les études in vitro, acide zolédronique se lie faiblement aux protéines plasmatiques et n'inhibe pas les isoenzymes du système cytochrome P450.

Il est conseillé de faire preuve de prudence lors de l'utilisation des bisphosphonates et des aminoglycosides en même temps, car l'administration simultanée de ces médicaments entraîne une diminution plus importante de la concentration de calcium dans le plasma sanguin.

La prudence est nécessaire lors de l'utilisation de l'acide zolédronique avec des médicaments ayant potentiellement un effet néphrotoxique.

Chez les patients atteints de myélome multiple, un risque accru de développer un dysfonctionnement rénal avec l'administration intraveineuse de bisphosphonates, tels que acide zolédronique, en association avec la thalidomide.

Interaction pharmaceutique

La solution diluée d'acide zolédronique ne doit pas être mélangée avec des solutions pour perfusion contenant des ions calcium (par exemple, la solution de Ringer).

Instructions spéciales:

Avant la perfusion d'acide zolédronique, il faut s'assurer que le patient est bien hydraté. Si nécessaire, l'introduction d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium avant, en parallèle ou après la perfusion d'acide zolédronique est recommandée. Il est nécessaire d'éviter l'hyperhydratation du patient en raison du risque de complications du système cardiovasculaire. Après l'introduction de l'acide zolédronique, un contrôle constant de la concentration de calcium, de phosphore, de magnésium et de créatinine dans le sérum sanguin est nécessaire. Avec le développement de l'hypocalcémie, de l'hypophosphatémie ou de l'hypomagnésémie, il peut être nécessaire d'administrer à court terme les substances pertinentes. En règle générale, chez les patients présentant une hypercalcémie non traitée, il y a une violation de la fonction rénale. Une surveillance étroite de la fonction rénale chez cette catégorie de patients est donc nécessaire.

Au moment de décider du traitement des patients présentant des métastases osseuses avec l'acide zolédronique, il convient de tenir compte du fait que l'effet thérapeutique survient 2-3 mois après le début du traitement par l'acide zolédronique.

Il y a des rapports d'une violation de la fonction rénale sur le fond des bisphosphonates. Les facteurs de risque de telles complications comprennent la déshydratation, l'insuffisance rénale antérieure, l'administration répétée d'acide zolédronique ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'utilisation de médicaments néphrotoxiques et l'administration trop rapide du médicament. Malgré le risque de complications décrites ci-dessus diminue avec l'introduction de l'acide zolédronique à la dose de 4 mg pendant au moins 15 minutes, la possibilité d'un dysfonctionnement rénal persiste. Il y a eu des cas d'altération de la fonction rénale, de progression de l'insuffisance rénale et de besoin d'hémodialyse lors de la première ou unique utilisation de l'acide zolédronique.

Une augmentation des concentrations sériques de créatinine est également observée chez certains patients ayant une consommation prolongée d'acide zolédronique aux doses recommandées, bien que moins fréquemment.

Les données cliniques sur l'utilisation du médicament étant limitées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, il n'est pas possible de donner des recommandations spécifiques pour cette catégorie de patients.

Pour décider de l'utilisation de l'acide zolédronique chez les patients présentant une hypercalcémie due à une tumeur maligne, dans un contexte d'insuffisance rénale, il est nécessaire d'évaluer l'état du patient et de déterminer si le bénéfice potentiel de l'administration du médicament est supérieur risque.

Avant chaque administration d'acide zolédronique, la concentration sérique de créatinine doit être déterminée. Au début du traitement avec un médicament des patients avec des métastases osseuses qui ont une mauvaise fonction rénale rénale et modérée, l'acide zolédronique est recommandé à faibles doses. Chez les patients dont le dysfonctionnement rénal est survenu pendant le traitement par l'acide zolédronique, le traitement peut être poursuivi seulement après que la concentration sérique de la créatinine est revenue à des valeurs se situant dans les 10% de la valeur initiale. Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire chez des patients cancéreux sur fond de traitement avec des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique, sont décrits. De nombreux patients présentaient des signes d'un processus inflammatoire infectieux local, y compris une ostéomyélite.

En pratique clinique, le développement le plus fréquent de l'ostéonécrose de la mâchoire a été observé chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé et d'un myélome, et en présence de pathologies dentaires (après extraction dentaire, parodontopathie, fixation insuffisante des prothèses). de la mâchoire sont le cancer, le traitement concomitant (chimiothérapie, radiothérapie, traitement par glucocorticostéroïdes), les maladies concomitantes (anémie, coagulopathie, infection, maladie orale antérieure). Avant de prescrire des bisphosphonates, les patients doivent procéder à un examen dentaire et effectuer les procédures préventives nécessaires, ainsi que recommander une stricte adhérence à l'hygiène buccale. Lors du traitement de ces patients, les opérations dentaires doivent être évitées autant que possible. Il n'y a aucune preuve que l'arrêt du traitement par bisphosphonates avant les interventions dentaires réduit le risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire. Le plan de traitement pour un patient particulier doit être basé sur un rapport bénéfice / risque individuel.

Dans la pratique clinique, des cas peu fréquents de développement de douleurs fortes et parfois invalidantes dans les os, les articulations et les muscles dans le contexte de l'utilisation des bisphosphonates, y compris acide zolédronique. Ces symptômes se sont développés au cours de la période d'un jour à plusieurs mois après le début du traitement.Après l'arrêt du traitement chez la plupart des patients, les symptômes ont passé. Chez plusieurs patients, les symptômes sont réapparus lorsque la thérapie a été reprise ou qu'un autre bisphosphonate a été administré.

L'efficacité et la sécurité de l'acide zolédronique dans la pratique pédiatrique n'ont pas été établies à ce jour.
Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les données sur l'effet de l'acide zolédronique sur l'aptitude à conduire des véhicules sont absentes. Cependant, il faut se souvenir de l'apparition possible de vertiges et de confusion pendant le traitement par l'acide zolédronique.

Forme de libération / dosage:

Lyophilisat pour la préparation d'une solution pour perfusions de 4 mg.

Emballage:

4 mg d'ingrédient actif par bouteille en verre.

1 bouteille avec les instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Le médicament ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
Numéro d'enregistrement:LP-001476
Date d'enregistrement:06.02.2012
Le propriétaire du certificat d'inscription:ANSTAR, AG ANSTAR, AG Suisse
Fabricant: & nbsp
Représentation: & nbspANSTAR AG ANSTAR AG Suisse
Date de mise à jour de l'information: & nbsp14.09.2015
Instructions illustrées
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