Fabrazim - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeAgalsidase bêtaAgalsidase bêta

Médicaments similairesDévoiler

Fabrazym®

lyophiliser d / infusion

Genzyme Europe BV Pays-Bas

Forme de dosage: & nbsplyophilisat pour la préparation de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions

Composition:

Chaque flacon contient:

Substance active: agalsidaz bêta - 35 mg (+ l'excès de la garniture 2 mg);

Excipients: mannitol, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, hydrogénophosphate de sodium heptahydraté.

Après reconstitution avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables, chaque fiole de Fabrazyme® contient 5 mg / ml (35 mg / 7 ml) d'agalicidase bêta. La solution reconstituée doit être diluée davantage (voir rubrique "Instructions d'utilisation, de manipulation et de destruction des résidus de médicaments").

Agalsidase beta est une forme recombinante α-galactosidase A, qui est identique à la forme naturelle de l'α-galactosidase.

La description:

Poids compact (lyophilisat) ou poudre du blanc au presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent enzymatique

ATX: & nbsp

M.09.A.B Préparations enzymatiques

Pharmacodynamique:

La maladie de Fabry est une maladie hétérogène et polysistémique caractérisée par un déficit en α-galactosidase, hydralase lysosomale, qui catalyse l'hydrolyse des glycosphingolipides, en particulier le globotriaosylceramide (globotriaosylceramide-GL-3).

La diminution ou l'absence d'activité de l'α-galactosidase entraîne l'accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, y compris les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui entraîne des manifestations cliniques mortelles à la suite de lésions rénales, cardiaques et cérébrales. navires.

La thérapie de remplacement enzymatique vise à restaurer le niveau d'activité enzymatique suffisant pour éliminer le substrat accumulé dans les tissus des organes, prévenant, stabilisant ou rétablissant complètement la diminution progressive de la fonction de ces organes avant que des changements irréversibles ne se développent.

Après l'administration intraveineuse agalsidase bêta est rapidement éliminé du flux sanguin systémique et est capturé par l'endothélium vasculaire et les cellules parenchymateuses, y compris dans les lysosomes, probablement par l'intermédiaire des récepteurs mannose-6-phosphate, mannose et asialoglycoprotéine. Les effets des doses de 0,3, 1,0 et 3,0 mg / kg une fois toutes les 2 semaines et des doses de 1,0 et 3,0 mg / kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. La réduction de la teneur en GL-3 a été observée dans les reins, le cœur, la peau et le plasma sous tous les régimes posologiques. La diminution de la concentration plasmatique de GL-3 était dose-dépendante, mais moins constante avec une dose de 0,3 mg / kg. En outre, il a été constaté que les réactions liées à la perfusion (RI) avaient également un caractère dose-dépendant. Fabrazyme était efficace dans l'élimination de GL-3 de l'endothélium vasculaire rénal après 20 semaines de traitement.

La fonction rénale, déterminée par le taux de filtration glomérulaire, la créatinine sérique et la protéinurie, est restée stable chez la plupart des patients. Cependant, l'effet sur la fonction rénale, avec l'utilisation de Fabrazyme® chez certains patients présentant une pathologie rénale développée, était limité.

Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été menée pour évaluer l'effet sur les symptômes neurologiques, les résultats indiquent également que les patients ayant un traitement de remplacement de ferment peuvent éprouver une réduction de la douleur et améliorer la qualité de vie.

L'incidence des complications cliniques était significativement plus faible chez les patients traités par Fabrazim® que chez les patients recevant le placebo. Ce résultat était également lié aux complications des reins, du cœur et des vaisseaux du cerveau.

Le traitement par Fabrazym® à la dose de 1 mg / kg une fois toutes les deux semaines permet d'améliorer les principaux résultats cliniques (réduction de l'incidence des infarctus rénaux, cardiaques et cérébraux) chez les patients atteints de la maladie de Fabry au stade précoce et avancé. Compte tenu de la lenteur de la progression de la maladie, sa détection précoce et son traitement sont les facteurs déterminants pour obtenir de meilleurs résultats.

Pour 24 semaines de traitement avec une dose de 1 mg / kg une fois toutes les deux semaines, le schéma posologique de 0,3 mg / kg toutes les 2 semaines pendant 18 mois a maintenu la clairance du GL-3 cellulaire dans l'endothélium capillaire des reins, d'autres types de cellules rénales et cutanées (endothélium superficiel des capillaires cutanés) chez la plupart des patients. Cependant, avec une dose plus faible, les anticorps IgG peuvent jouer un rôle dans la clairance de GL-3 chez certains patients. En raison du petit nombre de patients, une conclusion précise concernant le régime d'entretien ne peut être faite, mais les résultats suggèrent que, après l'application d'une dose initiale de 1,0 mg / kg toutes les 2 semaines, réduire la masse de GL-3, de 0,3 mg / kg toutes les 2 semaines peut être suffisant pour maintenir la clairance de GL-3 chez certains patients.

Pharmacocinétique

Après de l'agalysidase bêta par voie intraveineuse à des doses de 0,3 mg, 1 mg et 3 mg / kg de poids corporel, les valeurs de l'ASC (aire sous la courbe concentration-temps) ont augmenté plus que proportionnellement à la dose , indiquant l'autorisation de saturation. La demi-vie était dose-dépendante et variait de 45 à 100 minutes.

Après l'agalsidase bêta-bêta par voie intraveineuse pour les adultes pendant environ 300 minutes à une dose de 1 mg / kg de poids corporel 1 toutes les 2 semaines, la concentration plasmatique maximale moyenne (C_m_Oh) étaient de 2000 à 3500 ng / ml, alors que les valeurs de l'AUC_inf étaient compris entre 370 et 780 μg.min / ml. Le volume de la distribution à l'état d'équilibre (V_ss) était de 8,3 - 40,8 l, la clairance plasmatique - 119 - 345 ml / min, et la demi-vie moyenne est de 80 -120 min.

Pour les enfants, le poids corporel du patient n'a pas affecté la clairance de l'agalsidase. La clairance initiale était de 77 ml / min, V_ss - 2,6 litres, et la demi-vie est de 55 minutes. Après séroconversion des IgG, la clairance a été réduite à 35 ml / min, V_ss augmenté à 5,4 litres, et la demi-vie a augmenté à 240 minutes. L'effet global de ces changements après la séroconversion a consisté en une augmentation de 2 à 3 fois de l'action, ce qui a été confirmé par les valeurs de l'ASC et de la C_m_Oh. Dans le cas des patients qui ont signalé une augmentation de la puissance après la séroconversion, aucune mesure de sécurité supplémentaire n'a été prise. Agalsidase bêta est une protéine, donc on pense que son métabolisme est réalisé par hydrolyse peptidique. En conséquence, l'effet des anomalies de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de l'agalsidase bêta dans une mesure cliniquement significative est peu probable. On croit que l'excrétion par les reins est une partie insignifiante de la clairance de l'agalsidase bêta.

Les indications:Fabrazym® est destiné au traitement enzymatique prolongé chez les patients présentant un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A).

Contre-indications

Hypersensibilité (réaction anaphylactique) à la substance active ou à l'un des ingrédients de la préparation.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas de données fiables sur l'utilisation de l'agalsidase bêta pendant la grossesse et l'allaitement. Fabrazym® ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de besoin manifeste.

Agal oxydase bêta peut être excrété dans le lait maternel. Comme les données sur l'effet de l'agalsidase bêta sur les nouveau-nés allaités sont absentes, il est recommandé d'interrompre l'allaitement pendant l'utilisation de Fabrazyme®.

Dosage et administration:

Le traitement de la maladie de Fabry doit être effectué sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Fabry ou d'autres maladies métaboliques congénitales.

La dose recommandée de Fabrazyme est de 1 mg / kg de poids corporel toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse.

Dans les essais cliniques, d'autres schémas posologiques ont été utilisés. Une étude a montré qu'après une dose initiale de 1 mg / kg toutes les deux semaines pendant 6 mois, une dose de 0,3 mg / kg toutes les deux semaines pouvait maintenir la clairance du GL-3 dans certains types de cellules chez certains patients; cependant, l'importance de ces données à long terme n'est pas établie (voir la section «Pharmacodynamique»).

Afin de réduire le risque de développement de réactions associées à la perfusion, le débit initial de perfusion ne doit pas dépasser 0,25 mg / min (15 mg / heure). Après avoir établi la tolérance, avec des perfusions ultérieures, le débit de perfusion peut être progressivement augmenté.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Des études chez des patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été menées.

L'innocuité et l'efficacité de Fabrazyme chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies et il n'existe actuellement aucune recommandation sur le schéma posologique pour cette catégorie de patients.

Application en pédiatrie Aucune étude n'a été menée chez les enfants de la naissance à 7 ans.

À l'heure actuelle, il n'y a pas de recommandations sur le régime posologique dans ce groupe d'âge des patients pédiatriques, les données sur la sécurité et l'efficacité du médicament ne sont pas disponibles.

Chez les enfants âgés de 8-16 ans, l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Effets secondaires:

Les effets indésirables (PR) détectés au cours des essais cliniques liés à l'utilisation de Fabrazyme, qui ont été administrés à un total de 168 patients (154 hommes et 14 femmes) à la dose de 1 mg / kg en une quantité d'une perfusion à un maximum de 5 années d'utilisation, sont listées plus bas dans le tableau et classées selon les systèmes d'organes et la fréquence (très souvent plus de 1/10, souvent plus de 1/100 et moins de 1/10 et rarement plus de 1/1000 et moins de 1/100). Le développement de la PR chez un patient est défini comme rare à la lumière du nombre relativement faible de patients recevant un traitement.OL identifiés dans la période post-commercialisation sont également inclus dans le tableau ci-dessous avec une catégorie de fréquence inconnue. Les PR étaient principalement de sévérité légère à modérée.

Système de corps	Souvent	Souvent	Rarement	Fréquence inconnue
Infections et invasions		Nasopharyngite	Rhinite
Le système immunitaire				Réaction anaphylactoïde
Système nerveux	Maux de tête, paresthésie	Vertiges, somnolence, hypoesthésie, sensation de brûlure, apathie, évanouissement	Hyperesthésie, tremblement
Le corps de la vue		Lacrimation accrue	Démangeaisons des yeux, hyperémie des yeux
L'organe de l'ouïe et de l'équilibre		Bruits dans les oreilles, vertiges	Puffiness de l'oreille externe, douleur dans les oreilles
Système cardiaque		Tachycardie, palpitations, bradycardie	Bradycardie sinusale
Système vasculaire		"Marées", augmentation de la pression artérielle, pâleur, hypotension, "bouffées de chaleur"	Froid des extrémités
Système respiratoire, thorax et médiastin		Essoufflement, congestion nasale, sensation d'oppression dans la gorge, stridor, toux, dyspnée accrue	Bronchospasme, douleur pharyngo-laryngée, rhinorrhée, tachypnée, obstruction des voies respiratoires supérieures
Système digestif	Nausées Vomissements	Douleur dans l'abdomen, incl. Dans la région épigastrique, l'inconfort dans l'abdomen, y compris dans l'estomac, diminue la sensibilité de la muqueuse buccale, la diarrhée	Dyspepsie, dysphagie
Peau et tissu sous-cutané		Démangeaisons, urticaire, éruptions cutanées, érythème, démangeaisons généralisées, œdème de Quincke, œdème facial, éruption maculo-papuleuse	Réticulum, éruption érythémateuse, éruption cutanée avec démangeaisons, décoloration, inconfort cutané	Vascularite leucocytoclasique
Système musculo-squelettique et du tissu conjonctif		Douleurs aux extrémités, douleurs musculaires, maux de dos, spasmes musculaires, arthralgies, raideurs musculaires, raideur musculo-squelettique	Douleur musculo-squelettique
Lieu d'injection et santé générale	Frissons, fièvre, sensation de froid	Fatigue, gêne thoracique, fièvre, œdème périphérique, douleur, asthénie, douleur thoracique, enflure du visage, hyperthermie	Sensation de chaleur et de froid, affection pseudo-grippale, douleur au point d'injection, réaction au point d'injection, thrombose au point d'injection, malaise, gonflement

PR avec une fréquence de> 1% est définie comme PR survenant chez deux patients ou plus. La terminologie ci-dessus correspond à la terminologie médicale internationale MedDRA

Les réactions associées à la perfusion (RSI) se sont manifestées plus souvent sous forme de fièvre et de frissons. Symptômes supplémentaires: dyspnée de sévérité légère ou modérée, sensation d'oppression dans la gorge, gêne thoracique, bouffées de chaleur, démangeaisons, urticaire, enflure du visage, œdème de Quincke, rhinite, bronchospasme, tachypnée, stridor, tension artérielle élevée, baisse de la tension artérielle , tachycardie, palpitations, douleurs abdominales, nausées, vomissements, douleurs associées à la perfusion, incl. douleur dans les extrémités, myalgie et mal de tête.

Avec le développement de RCI réduit le taux de perfusion et prescrit des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, antihistaminiques et / ou glucocorticostéroïdes. À 67% des patients, au moins un RCI a été noté. La plupart de ces réactions peuvent être liées à la formation d'anticorps IgG dirigés contre la bêta-agalyzidase et / ou l'activation du complément. Les anticorps IgE ont été détectés chez un nombre limité de patients (voir rubrique "Instructions spéciales").

Utilisation pédiatrique

Sur la base des informations limitées disponibles, on peut supposer que le profil de sécurité de Fabrazyme® chez les enfants de plus de 7 ans et chez les adultes ne diffère pas.

Surdosage:

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 3 mg / kg de poids corporel ont été utilisées.

Interaction:

Il n'y avait pas d'études en laboratoire sur le métabolisme du médicament. Basé sur le métabolisme de l'agalsidase bêta, son effet sur le cytochrome P450, qui médie l'interaction des médicaments entre eux, est peu probable.

Fabrazym® ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec la chloroquine, l'amiodarone, la bénochine ou la gentamicine en raison du risque théorique de diminution de l'activité de l'α-aglysidase. En raison du manque d'études de compatibilité, Fabrazym® ne doit pas être mélangé avec d'autres produits médicaux en une seule perfusion.

Instructions spéciales:

Comme agalsidase bêta (r-hαGAL) est une protéine recombinante, la formation d'anticorps IgG est attendue chez les patients ayant peu ou pas d'activité enzymatique. La plupart des patients ont développé des anticorps IgG anti-r-hαGAL dans les 3 mois suivant la première perfusion de Fabrazyme. Au fil du temps, la majorité des patients séropositifs dans les essais cliniques ont montré soit une diminution des titres (diminution du titre de 4 fois du pic à la dernière mesure) (40% des patients), soit aucune réponse (anticorps non détectés, confirmé par 2 réactions consécutives de radioimmunoprécipitation (RIP)) (14% des patients) ou démontré un titre d'anticorps continu (35% des patients).

Les patients ayant des anticorps anti-r-hαGAL sont plus susceptibles de développer un RSI, c'est-à-dire tout effet secondaire qui s'est développé le jour de la perfusion. Chez ces patients, l'administration répétée d'agalsidase bêta doit être effectuée avec précaution (voir rubrique "Effets indésirables"). Il est nécessaire de surveiller régulièrement les titres d'anticorps.

Dans les essais cliniques, 67% des patients ont eu au moins un RCI (voir la section «Effet secondaire»). L'incidence de RSI a diminué avec le temps. Au cours des essais cliniques, les patients ayant développé un poumon ou un RSI modéré avec agalsidase bêta ont poursuivi le traitement après réduction du débit de perfusion (-0,15 mg / min, 10 mg / h) et / ou après prémédication avec antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et / ou glucocorticostéroïdes.

Comme avec l'administration intraveineuse de toute préparation protéique, des réactions d'hypersensibilité allergique sont possibles.

Chez un petit nombre de patients, des réactions ressemblant à des réactions d'hypersensibilité de type immédiat (type I) ont été notées. En cas de réaction allergique sévère ou de réaction de type anaphylactique, l'administration immédiate de Fabrazyme® et prendre les mesures appropriées. Il est nécessaire de surveiller les normes médicales actuelles de la thérapie d'urgence. Dans des études cliniques, après administration d'échantillons provocateurs, administration répétée de Fabrazyme® à des patients avec un titre d'IgE positif et un test cutané positif sur Fabrazyme®. Dans cette étude, l'administration répétée du médicament a d'abord été réalisée à une dose plus faible et à un taux plus faible (1/2 dose thérapeutique et 1/25 du taux initial recommandé standard).Avec une tolérance normale à la perfusion, la dose peut être augmentée jusqu'à une dose thérapeutique de 1 mg / kg, et le débit de perfusion peut être graduellement augmenté lorsque le patient est toléré.

L'effet du traitement par Fabrazyme® sur les reins peut être réduit chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. Il n'y avait aucune étude de l'effet de Fabrazyme sur la fonction reproductrice.

Instructions sur l'utilisation, la manipulation et la destruction des résidus de médicaments

Lyophilizate pour la préparation de concentré pour la préparation de la solution pour les perfusions doit être restauré avec de l'eau pour injection, dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour l'administration intraveineuse, puis administré par perfusion intraveineuse.

Suivez les règles de l'asepsie. Déterminer le nombre de flacons reconstitués en fonction du poids corporel individuel du patient, les retirer du réfrigérateur et les laisser se réchauffer à température ambiante, pendant environ 30 minutes. Chaque flacon de Fabrazyme® est destiné à un usage unique.

Récupération (préparation du concentré)

Chaque flacon de Fabrazyme® est reconstitué avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables. Éviter le moussage et l'ajout rapide d'eau au lyophilisat. L'eau pour l'injection devrait être ajoutée en creusant lentement à la paroi du flacon avec le médicament, évitant son addition directement au lyophilisat. Inclinez et tournez soigneusement chaque bouteille. La bouteille ne doit pas être tournée, tournée ou secouée.

La solution reconstituée (concentré) contient 5 mg / ml d'agalicidase bêta et constitue une solution limpide et incolore. Le pH du concentré est d'environ 7.Avant la dilution, inspecter visuellement le flacon à la recherche de particules et de décoloration. En présence de particules ou lors du changement de couleur, le concentré ne doit pas être utilisé.

Après reconstitution (préparation du concentré), il est recommandé de diluer rapidement le contenu des flacons pour éviter la formation de grumeaux de protéines au fil du temps.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Dilution du concentré

Avant de diluer le concentré du récipient de perfusion, il est recommandé d'enlever le volume de solution de chlorure de sodium à 0,9% égal au volume du concentré.

Retirer l'air du récipient d'infusion pour minimiser l'interaction de l'air et de la solution.

De chaque flacon, 7,0 ml de concentré (équivalent à 35 mg) sont lentement retirés au volume total requis pour fournir la dose du patient. N'utilisez pas d'aiguille avec un filtre et évitez la formation de mousse.

Lentement injecter le concentré directement dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (le bout de l'aiguille doit être en solution) jusqu'à ce que la concentration de la solution finale est de 0,05-0,7 mg / ml.Basé sur la dose individuelle du patient, le total le volume de 0,9% de la solution pour perfusion de chlorure de sodium (50 - 500 ml) est déterminé. Pour les doses inférieures à 35 mg, un minimum de 50 ml est utilisé, un minimum de 100 ml est utilisé pour les doses de 35 à 70 mg, un minimum de 250 ml est utilisé pour les doses de 70-100 mg et 500 ml de 0,9% Une solution pour perfusion de chlorure de sodium est utilisée pour les doses supérieures à 100 mg. Tourner délicatement ou appuyer légèrement sur la surface du récipient d'infusion pour mélanger la solution diluée. Ne pas agiter ou secouer vigoureusement le contenu du récipient de perfusion.

introduction

Il est recommandé d'injecter une solution diluée à travers un filtre de 0,2 μm avec un faible niveau de liaison aux protéines pour éliminer toute particule de protéine et pour éviter toute perte d'activité de l'agsidase bêta. Le débit initial de perfusion ne doit pas dépasser 0,25 mg / min (15 mg / heure) pour minimiser le développement possible de l'IRS. Après avoir déterminé la tolérabilité du médicament par le patient, le débit de perfusion peut être augmenté progressivement avec des perfusions ultérieures.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des études n'ont pas été menées.

Forme de libération / dosage:Lyophilisat pour la préparation d'un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions de 35 mg en quantité équivalente à 35 mg r-hαGAL.

Emballage:

Lyophilisat pour la préparation d'un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions de 35 mg en quantité équivalente à 35 mg r-HαGAL, dans un verre de type I verre d'une capacité de 20 ml, scellé avec un bouchon en caoutchouc siliconé avec de l'aluminium roulant et serti avec un bouchon en plastique.

Pour 1, 5 ou 10 flacons avec les instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

Conditions de stockage:

À une température de 2 à 8 ° C (au réfrigérateur).

Garder hors de la portée des enfants!

Stockage de la solution reconstituée et diluée:

En termes de sécurité microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si la solution n'a pas été utilisée immédiatement, la responsabilité de ses conditions de stockage et de stockage incombe entièrement à la personne qui l'utilise, mais cette solution ne doit pas être conservée plus de 24 heures à une température comprise entre 2 ° C et 8 ° C. endroit sombre.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-003334/09

Date d'enregistrement:30.04.2009

Le propriétaire du certificat d'inscription:Genzyme Europe BVGenzyme Europe BV Pays-Bas

Fabricant: & nbsp

GENZYME, Ltd. Royaume-Uni

Représentation: & nbspJENZAIM RUS LLCJENZAIM RUS LLCRussie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp27.01.2014

Instructions illustrées

Instructions

Fabrazym® (Fabrazyme®)