Agalsidaz beta - mode d'emploi, posologie, effets indésirables, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Enzymes et antiferments

Inclus dans la formulation

Fabrazym®

lyophiliser d / infusion

Genzyme Europe BV Pays-Bas

Inclus dans la liste (Ordre du gouvernement de la Fédération de Russie n ° 2782-r du 30.12.2014):

VED

АТХ:

M.09.A.B Préparations enzymatiques

Pharmacodynamique:

Un remède pour le traitement enzymatique substitutif pour la maladie de Fabry. Agalcidase bêta - alpha-galactosidase humaine recombinante A - une enzyme dans laquelle la séquence d'acides aminés est la même que dans l'enzyme endogène. Obtenu en utilisant la technologie de l'ADN recombinant sur des cellules de hamster chinois.

La maladie de Fabry est une maladie hétérogène et polysistémique caractérisée par une déficience en alpha-galactosidase - une hydrolase lysosomale, qui catalyse l'hydrolyse des glycosphingolipides, en particulier le globotrioosilcéramide.

La diminution ou l'absence d'activité alpha-galactosidase entraîne l'accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, y compris les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui entraîne des manifestations cliniques mortelles à la suite de lésions rénales, cardiaques et cérébrales. navires.

Après dans / dans introduction de agalsidase bêta est rapidement éliminé du flux sanguin systémique et est capturé par l'endothélium vasculaire et les cellules parenchymateuses, y compris dans les lysosomes, probablement via les récepteurs mannose-6-phosphate, mannose et asialoglycoprotéine.

La thérapie de substitution enzymatique vise à restaurer le niveau d'activité enzymatique suffisant pour éliminer le substrat accumulé dans les tissus des organes, prévenant, stabilisant ou rétablissant complètement le déclin progressif de la fonction de ces organes avant que des changements irréversibles ne se développent.

Pharmacocinétique

Après administration intraveineuse d'agalsidase bêta aux adultes à la dose de 0,3, 1 et 3 mg / kg, l'ASC ("région en dessous de la courbe" - "zone sous la courbe ") augmentent en proportion de la dose due à la clairance réduite, ce qui indique la clairance de saturation.

La demi-vie est une quantité dose-dépendante allant de 45 à 100 minutes. Après administration intraveineuse d'agalsidase bêta aux adultes pendant environ 300 min à une dose de 1 mg / kg toutes les 2 semaines, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 2000 à 3500 ng / ml, tandis que l'ASC_{dans / dans}étaient comprises entre 370 et 780 μg · min / ml. Vss était de 8,3-40,8 litres, la clairance plasmatique - 119-345 ml / min, et une demi-vie moyenne de 80-120 minutes.

Chez les enfants, le poids corporel n'affecte pas la clairance de l'agalsidase. La clairance initiale est de 77 ml / min, demi élimination- 55 min. Après séroconversion IgG, la clairance est réduite à 35 ml / min et la moitié éliminationaugmente à 240 min.L'effet global de ces changements après la séroconversion est une augmentation de 2-3 fois dans l'action.

L'Agalsidase bêta est une protéine, on pense donc que son métabolisme est réalisé par hydrolyse peptidique. En conséquence, l'effet des anomalies de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de l'agalsidase bêta dans une mesure cliniquement significative est peu probable. On croit que l'excrétion par les reins est une partie insignifiante de la clairance de l'agalsidase bêta.

Les indications:

Traitement substitutif enzymatique prolongé chez les patients présentant un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (insuffisance d'alpha-galactosidase A).

CIM-10

IV.E70-E90.E75.2 Autre sphingolypidose

Contre-indications

Hypersensibilité (réaction anaphylactique) à la substance active ou à l'un des ingrédients de la préparation.

Soigneusement:

L'innocuité de l'utilisation de l'agalsidase bêta chez les enfants n'est pas établie. Chez les patients présentant une altération de l'activité cardiaque, une prédisposition à un risque plus élevé de développer des complications sévères des réactions à la perfusion est possible. Des études chez des patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été menées.

Grossesse et allaitement:

La catégorie d'action pour le fœtus par la FDA est B.

Agalsidaz bêta ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de besoin évident, lorsque le bénéfice attendu du traitement pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus. On ne sait pas si l'agalsiadza bêta est excrété dans le lait maternel humain. S'il est nécessaire d'utiliser pendant l'allaitement, le bénéfice attendu du traitement pour la mère et le risque potentiel pour le nourrisson doivent être soigneusement pesés.

Dosage et administration:

Le traitement de la maladie de Fabry doit être effectué sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Fabry ou d'autres maladies métaboliques congénitales.

La dose recommandée de médicament est de 1 mg / kg toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse.Le débit de perfusion dépend du poids corporel du patient. La durée du traitement est déterminée individuellement.

Dans les essais cliniques, d'autres schémas posologiques ont été utilisés. Une étude a montré qu'après une dose initiale de 1 mg / kg toutes les 2 semaines pendant 6 mois, une dose de 0,3 mg / kg toutes les 2 semaines pouvait maintenir la clairance du GL-3 dans certains types de cellules chez certains patients, mais l'importance de ces données à long terme n'est pas établie.

Pour réduire le risque de développement de réactions associées à la perfusion, le débit initial de perfusion ne doit pas dépasser 0,25 mg / min (15 mg / h).

Après avoir établi la tolérance pour les perfusions suivantes, le débit de perfusion peut être progressivement augmenté.

Chez les patients insuffisants rénaux et chez les enfants âgés de 8 à 16 ans, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Effets secondaires:

Réactions d'infusion. Les réactions d'infusion d'évolution sévère sont rares et se manifestent sous forme de fièvre, de frissons, de tachycardie, de nausées, de vomissements, d'urticaire, d'œdème de Quincke. Habituellement, de telles réactions se développent dans les 2 à 4 premiers mois après le début du traitement avec le médicament. Au fil du temps, leur fréquence et leur gravité diminuent. Les réactions associées à l'administration du médicament et la douleur accrue chez les enfants se sont développées plus souvent.

Les réactions les plus graves sont: réactions allergiques et anaphylactiques.

Réactions communes: frissons, fièvre, sensation de chaleur ou de froid, bouffées de chaleur, douleur dans les extrémités, douleur thoracique, sensation de boule dans la gorge, enflure périphérique, douleur au dos, pâleur, gonflement du visage, myalgie, spasmes musculaires.

Infections infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies respiratoires inférieures, sinusite, rhinopharyngite, rhinite, pharyngite, infections fongiques, infections virales, infections locales.

Du système respiratoire: essoufflement, sensation de nez bouché, phénomènes stagnants dans le système respiratoire.

Du système digestif: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, mal de dents, bouche sèche.

Du côté du système nerveux central et du système nerveux périphérique: maux de tête, paresthésie, faiblesse, vertiges, somnolence, sensation de brûlure.

Du système cardiovasculaire: hypertension artérielle, tachycardie, hypotension artérielle, bradycardie, amincissement de la paroi ventriculaire.

Système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: douleur dans les extrémités, douleurs musculaires, maux de dos, spasmes musculaires, arthralgie, raideur musculaire, raideur musculo-squelettique.

Réactions dermatologiques: démangeaisons, urticaire, éruption cutanée.

Le corps de la vue: augmentation de la larmoiement, démangeaisons dans les yeux, hyperémie des yeux.

L'organe de l'ouïe et de l'équilibre: acouphènes, vertiges, bouffissure de l'oreille externe, douleur dans les oreilles.

Autre: augmentation de l'incidence des blessures.

Surdosage:

Aucun cas de surdosage n'a été signalé. Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 3 mg / kg ont été utilisées.

Interaction:

Il n'y a pas eu d'études en laboratoire sur le métabolisme du médicament, il est peu probable que le cytochrome P450 influence l'interaction des médicaments entre eux.

Agalsidazu bêta ne doit pas être utilisé en concomitance avec la chloroquine, l'amiodarone, la bénoquinone ou la gentamicine en raison du risque théorique de diminution de l'activité de l'agalsidase bêta.

En raison du manque d'études de compatibilité, agalsidase bêta Ne pas mélanger avec d'autres médicaments dans la même perfusion.

Instructions spéciales:

La perfusion doit être faite dans des conditions permettant une thérapie d'urgence.

Il est recommandé d'introduire un filtre de 0,2 μm avec un faible niveau de liaison aux protéines pour éliminer toute particule de protéine et éviter toute perte d'activité de l'agalsidase bêta. Le débit initial de perfusion ne doit pas dépasser 0,25 mg / min (15 mg / h) afin de minimiser le développement possible de RSI. Après avoir déterminé la tolérabilité du médicament par le patient, le débit de perfusion peut être augmenté progressivement avec des perfusions ultérieures.

Avec le développement de réactions allergiques et anaphylactiques, arrêtez immédiatement la perfusion et commencez le traitement d'urgence.

Lors d'une ré-utilisation chez les patients présentant des réactions allergiques anaphylactiques ou sévères à l'introduction de l'agalsidase bêta dans l'histoire, le bénéfice attendu et le risque potentiel doivent être pesés. Dans de tels cas, l'introduction doit être effectuée avec une extrême prudence.

S'il y a un risque de développer des réactions à la perfusion, une prémédication doit être effectuée avec des antipyrétiques et des antihistaminiques.

Avec le développement de réactions à la perfusion, le débit de perfusion doit être réduit, la perfusion temporairement suspendue et / ou l'administration supplémentaire d'antipyrétiques, d'antihistaminiques et / ou de corticostéroïdes commence. Si les réactions à la perfusion persistent, arrêtez la perfusion et commencez immédiatement le traitement approprié. En cas de risque de développer des réactions à la perfusion, l'administration répétée d'agalsidase bêta doit être effectuée avec précaution.

Chez les patients présentant une altération de l'activité cardiaque, une prédisposition à un risque plus élevé de développer des complications sévères des réactions à la perfusion est possible.

Comme agalsidase bêta (r-hαGAL) est une protéine recombinante, la formation d'anticorps IgG est attendue chez les patients ayant peu ou pas d'activité enzymatique. La plupart des patients ont développé des anticorps IgG contre r-hαGAL habituellement dans les 3 mois suivant la première perfusion. Au fil du temps, la majorité des patients séropositifs dans les essais cliniques ont démontré soit une réduction des titres (40% des patients) soit aucune réponse (anticorps non détectés, confirmés par 2 radioimmunoprécipitations consécutives (RIP) - 14% des patients) titre d'anticorps continu (35% de patients).

Avec la tolérabilité normale de la perfusion, la dose peut être augmentée jusqu'à une dose thérapeutique de 1 mg / kg et le débit de perfusion peut être graduellement augmenté lorsque le médicament est toléré.

Il n'y avait pas d'études de l'effet du médicament sur la fonction de reproduction.

Instructions

Agalsidase bêta (Agalsidasum beta)