Alemtuzumab - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Agents antinéoplasiques - anticorps monoclonaux

Inclus dans la formulation

Lemtrada®

concentrer d / infusion

Genzyme Europe BV Pays-Bas

АТХ:

L.01.X.C Des anticorps monoclonaux

L.04.A.A.34 Alemtuzumab

Pharmacodynamique:

Anticorps monoclonaux humanisés κ humanisés (IgG)₁). Liaison à la glycoprotéine CD52, non susceptible de modulation et exprimée à la surface des lymphocytes B et T normaux et malins, la plupart des monocytes, macrophages, cellules NK, certaines sous-populations (moins de 5%) de granulocytes et de cellules de moelle osseuse⁺cellules) qui expriment CD52 à des degrés divers. Lyse lymphocytaire médiée par anticorps, due à la fixation du complément et à l'effet cytotoxique cellulaire dépendant des anticorps. Connexion avec des cellules de tissu lymphoïde et le système des phagocytes mononucléaires. N'endommage pas les cellules hématopoïétiques souches et les cellules progénitrices.

Pharmacocinétique

Avec une administration intraveineuse unique du médicament à la dose de 7,5, 24 et 75 mg C_max et l'ASC sont proportionnelles à la dose. La demi-vie est de 23-30 heures. Quand administré par voie intraveineuse à la dose de 30 mgs 3 fois par semaine, le pic et les niveaux ultérieurs du médicament augmentent dans les premières semaines de traitement, et puis, approximativement à la 6ème semaine, atteignent la concentration d'équilibre. L'augmentation de la teneur en sérum correspond à une diminution significative de la lymphocytose due au processus tumoral. Chez les patients avec un nombre de lymphocytes de référence supérieur à 30 × 10⁹/ l concentration maximale et subséquente du médicament dans les 4-5 premières semaines de traitement est significativement plus faible que chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à 30 × 10⁹/ l, qui indique l'accumulation du médicament dans les lymphocytes malignalisés. Avec une diminution du degré de lymphocytose, ce pool est éliminé, ce qui conduit à une augmentation de C_min et C_max médicament dans le plasma. La variabilité individuelle des propriétés pharmacocinétiques est probablement due à la différence de masse tumorale.

Les indications:

Leucémie lymphoblastique chronique (cellule B, résistante aux agents alkylants et à la fludarabine, en traitement de troisième intention).

CIM-10

II.C81-C96.C91.1 La leucémie lymphocytaire chronique

Contre-indications

Infections systémiques aiguës (avant la guérison, après quoi il est possible de reprendre le traitement par l'alemtuzumab).

Conditions d'immunodéficience (risque accru d'infections opportunistes chez les patients atteints du SIDA).

Hypersensibilité (type I) ou réactions anaphylactiques alemtuzumab, d'autres anticorps monoclonaux ou l'un de ses composants dans l'anamnèse.

Maladies oncologiques concomitantes nécessitant un traitement.

Grossesse, allaitement.

Soigneusement:

Dans la cytopénie auto-immune ou l'aplasie de la moelle osseuse, la myélosuppression, la varicelle ou le zona, la cardiopathie ischémique, la cytotoxique ou la radiothérapie dans l'histoire, l'administration simultanée d'antihypertenseurs, l'insuffisance rénale et hépatique.

Grossesse et allaitement:

Contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Il est recommandé d'arrêter l'allaitement pendant le traitement par alemtuzumab et dans les 3 mois suivant la dernière administration. Il est interdit aux femmes enceintes de travailler avec la drogue!

Il est recommandé aux femmes et aux hommes en âge de procréer d'utiliser des contraceptifs pendant le traitement par le médicament et dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement.

Dosage et administration:

Leucémie lymphoblastique chronique (cellule B, résistante aux agents alkylants et à la fludarabine, en traitement de troisième intention).

Traitement initial: par voie intraveineuse en perfusion de 2 heures à raison de 3 mg / jour. Avec une bonne tolérance (toxicité inférieure à II degré), la dose quotidienne peut être augmentée à 10 mg. Avec une bonne dose de tolérance de 10 mg / jour, un traitement d'entretien peut être démarré.

Traitement de soutien: par voie intraveineuse à raison de 30 mg / jour tous les deux jours, trois fois par semaine pendant 12 semaines (pas plus).

Chez la plupart des patients, l'augmentation de la dose prend 3-7 jours. Il est nécessaire d'augmenter la dose à la dose d'entretien.

Si une leucémie lymphoblastique chronique est utilisée alemtuzumab (30 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines) pendant la consolidation de la rémission obtenue par l'utilisation de fludarabine ou sa combinaison avec cyclophosphamide, la probabilité de rémission moléculaire dans le sang périphérique augmente comparé à l'observation (p = 0.048) et la survie sans maladie le taux augmente à 24, 7 mois (p = 0,036), avec une augmentation significative des infections graves (aspergillose pulmonaire potentiellement mortelle - 9,1%, récurrence de l'infection à CMV - 36,4%, tuberculose pulmonaire - 9,1% et zona - 9, 1 %).

Effets secondaires:

Survenir chez 80% des patients et plus, le plus souvent - pendant la 1ère semaine de traitement; le développement d'une toxicité sévère nécessite l'abolition de l'alemtuzumab.

Le système sanguin (toxicité hématologique sévère nécessite l'abolition de l'alemtuzumab): anémie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie, granulocytopénie, leucopénie, lymphopénie, purpura, aplasie médullaire, syndrome DIC, anémie auto-immune.

Il y a des rapports du développement du purpura thrombocytopénique idiopathique avec une issue fatale chez un patient.

Neutropénie transitoire de degré III-IV (moins de 1 × 10⁹/ l) survient très souvent 5-8 semaines après le début du traitement.

Thrombocytopénie transitoire de degré III-IV (moins de 50 × 10⁹/ l) survient très souvent au cours des 2 premières semaines de traitement, régressant plus tard chez la majorité des patients.

La probabilité d'une myélosuppression fatale est faible lorsqu'elle est utilisée aux doses recommandées et augmente avec l'augmentation des doses.

La diminution exprimée du nombre de lymphocytes avec l'utilisation du médicament peut être prolongée et se produit chez tous les patients. Nombre de CD4⁺- et CD8⁺les lymphocytes commencent à augmenter après l'arrêt du traitement, mais peuvent ne pas revenir à la ligne de base dans l'année ou plus.

Système cardiovasculaire: hypertension, hypotension, tachycardie, angiospasme, hyperémie faciale, palpitations, ischémie vasculaire périphérique, bradycardie.

Système respiratoire: rhinite, dyspnée, toux, hypoxie, hémoptysie, irritation pharyngée, épanchement pleural, affaiblissement de la respiration, difficulté à respirer.

Système digestif: nausée, vomissement, douleur abdominale, anorexie, stomatite, stomatite ulcéreuse, mucite, pharyngite, diarrhée, indigestion, constipation, saignement gastro-intestinal, altération de la fonction hépatique, flatulence, gastro-entérite, bouche sèche, lésions ulcéreuses des muqueuses du tractus gastro-intestinal.

Système urinaire: altération de la fonction rénale.

Système nerveux: asthénie, vertiges, dysesthésies, insomnie, dépression, somnolence, changements de sensibilité aux températures, tremblements, hypoesthésie, hyperkinésie, anxiété, troubles de la démarche, dystonie, hyperesthésie, augmentation de la pression intracrânienne, perte auditive, bourdonnements d'oreilles, neuropathie, nervosité , violation de la pensée, dépersonnalisation, troubles de la personnalité, impuissance.

Le corps de la vision: la conjonctivite, l'énophtalmie.

Peau: réactions locales, érythème, éruption bulleuse, hémorragie, dermatite et douleur au site d'injection.

Les réactions allergiques: l'anaphylaxie, la formation d'anticorps à l'alemtuzumab avec le développement d'une réponse immunitaire à son administration.

Infections (cas d'infections mortelles décrites, infections sévères nécessitant l'élimination de l'alemtuzumab): infections bactériennes, fongiques, virales, herpès simplex, bronchite, pneumonite, pneumonie, sinusite, infections des voies respiratoires supérieures et des voies urinaires, candidose, septicémie.

Il existe quelques rapports sur le développement de la mucomycose rhinocérébrale. Infections causées par Pneumocystis carinii et Zona, est survenue uniquement chez les patients n'ayant pas reçu d'antibiothérapie préventive.

Système reproducteur: les études animales et humaines n'ont pas été menées. Les femmes et les hommes en âge de procréer pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après devraient avoir recours à des méthodes de contraception fiables.

Cancérogénicité (mutagénicité): aucune étude à long terme sur la cancérogénicité de l'alemtuzumab n'a été menée.

Autre: réactions à la perfusion, œdème périphérique et périorbitaire, douleur dorsale, myalgie, ossalgie, augmentation de la transpiration, épistaxis, syndrome grippal, hyponatrémie, hypocalcémie, hypokaliémie, déshydratation, soif, exacerbation cours du diabète sucré, syndrome lymphome-like.

Les réactions à la perfusion se produisent le plus souvent au début du traitement, ce qui nécessite une augmentation progressive de la dose. À la fin du traitement de 7 jours et plus, le traitement doit être repris de la dose initiale. Avec le développement des réactions aiguës de perfusion, la durée de la perfusion peut être augmentée à 8 heures après la préparation de la solution.

Surdosage:Pas de données.

Interaction:

Antihypertenseurs - vous avez besoin d'une surveillance attentive de la pression artérielle et des signes d'hypotension avec une application simultanée.

Incompatible avec tout autre médicament administré par voie intraveineuse unique.

Instructions spéciales:

Surveillance du sang périphérique, numération plaquettaire (hebdomadaire pendant le traitement souvent - l'amplification de l'anémie, neutropénie ou thrombocytopénie), nombre de cellules CD4 (après l'arrêt du traitement pour restaurer le contenu de plus de 200 cellules dans 1 l), pression artérielle traitement), réactions de perfusion.

Caractéristiques distinctives

Il est nécessaire d'augmenter progressivement la dose. Avant la première administration, chaque augmentation de la dose d'alemtuzumab et si cliniquement indiqué que les réactions à la perfusion sont survenues moins fréquemment requis pour la prémédication (paracétamol à une dose de 650 mg et diphenhydramine à une dose de 50 mg pendant 30 minutes avant la perfusion). Pour arrêter les réactions sévères à la perfusion, vous pouvez affecter hydrocortisone (à une dose de 200 mg).

Préalablement à l'administration intraveineuse, la dose nécessaire d'alemtuzumab est prélevée à l'aide d'une seringue, filtrée à travers une membrane fibreuse stérile ayant une taille de pores de 5 μm et une faible capacité de liaison des protéines, après quoi 100 ml de solution de chlorure de sodium à 5% % de solution de dextrose sont dilués, en tournant soigneusement le récipient. Vous ne pouvez pas secouer! Les résidus non utilisés doivent être éliminés.

L'alemtuzumab est administré par perfusion intraveineuse pendant 2 heures ou plus. Vous ne pouvez pas entrer alemtuzumab par voie intraveineuse.

Pour réduire le risque de développer des infections opportunistes sévères, un traitement antibactérien est nécessaire dans tous les cas pendant le traitement et pendant 2 mois après l'arrêt (ou jusqu'à ce que le nombre de cellules CD4 dépasse 200 dans 1 pi). Dans une étude, une combinaison de triméthoprime et de sulfaméthoxazole (2 fois par jour, 3 fois par semaine) et de famciclovir (250 mg deux fois par jour) ou son équivalent a été utilisée à cette fin.

Immédiatement, dès que la quantité de neutrophiles devient inférieure à 0,25 × 10⁹/ l et / ou le nombre de plaquettes - inférieur à 25 × 10⁹/ l, temporairement annulé alemtuzumab, jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles dépasse 0,5 × 10⁹/ l, et le nombre de plaquettes - 50 × 10⁹/ l, puis continuez le traitement à la dose précédente. Lors d'une pause de plus de 7 jours, le traitement reprend avec une dose de 3 mg, en l'augmentant progressivement jusqu'à 10 et 30 mg (selon la tolérance).

Dans le cas secondaire, la diminution du nombre de neutrophiles est inférieure à 0,25 × 10⁹/ l et / ou des plaquettes inférieures à 25 × 10⁹/ l - annulé temporairement alemtuzumab, jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles dépasse 0,5 × 10⁹/ l, et le nombre de plaquettes - 50 × 10⁹/ l, puis continuer le traitement à la dose de 10 mg. Si la pause dure plus de 7 jours, reprendre le traitement avec une dose de 3 mg, en l'augmentant graduellement pour ne pas dépasser 10 mg.

Si le nombre de neutrophiles et / ou de plaquettes diminue encore aux mêmes nombres, le traitement par alemtuzumab est arrêté.

Si le nombre de neutrophiles et / ou de plaquettes diminue de moins de 50% par rapport à la ligne de base, avec un nombre de neutrophiles inférieur à 0,5 × 10⁹/ l et / ou des plaquettes inférieures à 25 × 10⁹/ l est temporairement annulé alemtuzumab, jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles dépasse 0,5 × 10⁹/ l, et le nombre de plaquettes ne revient pas à l'index initial, puis poursuivre le traitement. Si la pause dure plus de 7 jours, le traitement est renouvelé avec une dose de 3 mg, en l'augmentant progressivement jusqu'à 10 et 30 mg (selon la tolérance).

Les doses maximales d'alemtuzumab pour les adultes: la dose initiale est de 3 mg, la dose unique est de 30 mg, la dose hebdomadaire totale est de 90 mg; leur excès augmente la probabilité de développement de pancytopenia.

L'intervalle recommandé entre l'administration d'alemtuzumab et d'autres agents chimiothérapeutiques est d'au moins 3 semaines.

L'alemtuzumab provoque une lymphopénie prononcée, augmentant le risque de réactions «du greffon contre l'hôte»; Il est recommandé d'irradier les composants sanguins avant l'administration à un patient ayant subi une lymphopénie.

Dans la plupart des cas, la réponse maximale au traitement est notée dans les 4 à 12 semaines. Après que tous les signes cliniques et cliniques de rémission complète ont été atteints, avec le développement de la rémission partielle ou la stabilisation du processus et la poursuite du plateau sans signes d'amélioration pendant 4 semaines ou plus, le traitement est interrompu si l'état du patient continue d'être suivi et des signes de progression de la maladie.

Dans la pratique clinique de routine, il n'y a pas de contrôle systématique régulier sur l'expression de CD52, mais lors de la décision de répéter le traitement, il est recommandé de confirmer la présence de l'expression de CD52.

L'alemtuzumab provoque une myélosuppression, qui contribue à l'apparition plus fréquente d'infections bactériennes, ralentit la cicatrisation des plaies et augmente le saignement des gencives. Il est nécessaire, si possible, de compléter toutes les procédures dentaires avant le début du traitement antitumoral et elles ne peuvent être renouvelées qu'après la résolution de la myélosuppression. Vous devez observer l'hygiène buccale et la prudence lors de l'utilisation de brosses à dents, fils et cure-dents.

Bien que les études portant sur la tolérance de l'alemtuzumab chez les personnes âgées n'aient pas inclus un nombre suffisant de patients, les facteurs limitant son utilisation dans cette catégorie de patients n'ont pas été établis.

Le médicament peut modifier les résultats des tests basés sur la définition des anticorps.

Pour éviter le risque d'exposition au corps, si le flacon est détruit et / ou si la solution est renversée, il est recommandé d'utiliser des gants et des lunettes de protection en latex.

Les règles d'utilisation et de destruction du médicament doivent être respectées. Le produit non utilisé peut être éliminé par combustion.

Comment le traitement affecte la capacité des patients à conduire une voiture ou de travailler avec des mécanismes complexes n'a pas été étudié. Des précautions doivent être prises en ce qui concerne l'apparition de la confusion et de la somnolence.

Tentatives d'utilisation alemtuzumab comme un immunosuppresseur qui empêche le rejet d'une greffe rénale: une combinaison d'alemtuzumab et de cyclosporine, administrée à faibles doses, comparée à la combinaison standard de cyclosporine, d'azathioprine et de glucocorticoïdes assure la même probabilité de survenue d'une réaction aiguë de rejet de greffe morphologiquement confirmée , est de 25% (contre 20% dans le groupe témoin, p > 0,05) et la nécessité de maintenir la rémission via les glucocorticoïdes d'entrée chez 88% des patients (IC à 95% 53-97%) par rapport à 100% avec un traitement standard; et le foie cadavérique allotransplantation, fournissant en combinaison avec tacrolimus par rapport à la combinaison standard de tacrolimus et de corticostéroïdes plus petite fréquence de rejet de greffe dans les 2 premiers mois (p = 0,002) égale à une période de 12 mois (46-55%), augmenter la médiane délai de repiquage (2,76 mois contre 0,34 mois, p = 0,0007), réduction du besoin de traitement d'entretien par les glucocorticoïdes au cours des 3 premiers mois (p. < 0,05) et la néphrotoxicité (p = 0,004).

Alemtuzumab solution diluée est stable pendant 8 heures à une température de 15-30 ° C et le stockage dans l'endroit sombre, ou congelé.Ne contient pas de conservateurs.

Instructions

Alemtuzumab (Alemtuzumabum)