Zidovudine + Lamivudine-Vial - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: cellulose microcristalline - 90,00 mg; amidon carboxyméthylique de sodium - 36,00 mg; stéarate de magnésium - 6,00 mg; colloïde de dioxyde de silicium - 6,00 mg; povidone K-30 - 6,68 mg.

Gaine: l'hypromellose - 7 172 mg; Macrogol (polyéthylèneglycol) - 2,941 mg; dioxyde de titane - 0,207 mg.

La description:Comprimés biconvexes de forme capsulaire, recouverts d'une pellicule blanche ou presque blanche; d'une part les comprimés gravés: le logo du fabricant (le lettrage "Sun", enfermé dans un ovale); Sur la fracture, le noyau de la couleur blanche ou presque blanche est visible.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral [VIH]

ATX: & nbsp

J.05.A.R.01 Zidovudine + Lamivudine

Pharmacodynamique:

Médicament antiviral combiné, en qui comprend zidovudine et la lamivudine, qui sont de puissants inhibiteurs sélectifs de la transcriptase inverse du VIH-1 et du VIH-2.

La lamivudine est un synergiste de la zidovudine contre la suppression de la réplication du VIH en culture cellulaire. Les deux substances sont métabolisées séquentiellement par des kinases intracellulaires en 5'-triphosphate (TF). La lamivudine-TF et la zidovudine-TF sont des substrats de la transcriptase inverse du VIH et des inhibiteurs compétitifs de cette enzyme.

Cependant, l'activité antivirale des préparations est principalement due à l'inclusion de leur forme monophosphate dans la chaîne d'ADN viral, à la suite de laquelle une rupture de chaîne se produit. Les triphosphates de lamivudine et de zidovudine ont une affinité beaucoup plus faible pour les ADN polymérases des cellules humaines. . Il n'y avait pas d'effets antagonistes in vitro avec l'utilisation simultanée de la lamivudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, la zalcitabine et zidovudine). Il n'y avait pas d'effets antagonistes in vitro lors de l'utilisation de la zidovudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron alpha).

In vitro montre une faible cytotoxicité de la lamivudine contre les colonies de lymphocytes et de monocytes-macrophages et un certain nombre de cellules précurseurs de la moelle osseuse rouge. De cette façon, in vitro La lamivudine a un large index thérapeutique.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine est due à une mutation du codon M184V, situé à proximité du centre actif de la transcriptase inverse virale du VIH. Cette mutation est observée à la fois dans des conditions in vitro, et chez les patients infectés par le VIH-1 qui ont subi une thérapie antirétrovirale combinée (APTE), comprenant lamivudine. En cas de mutation dans le codon M184V réduit significativement la sensibilité à la lamivudine et réduit significativement la capacité du virus à se répliquer selon les données de recherche in vitro. Dans les études in vitro il est établi que les isolats du virus résistants à la zidovudine peuvent devenir sensibles à son action si ces isolats développent simultanément une résistance à la lamivudine. Cependant, la signification clinique de ces changements n'a pas été entièrement établie à ce jour.

Résistance aux analogues de la thymidine (tels que zidovudine) est bien décrite et corrèle avec l'accumulation séquentielle jusqu'à 6 mutations spécifiques de la transcriptase inverse du VIH dans les codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219. Les virus résistance phénotypique aux analogues de la thymidine en combinant des mutations dans les codons 41 et 215 ou par accumulation d'au moins quatre ou six. Ces mutations dans le contexte des analogues de la thymidine seuls ne provoquent pas une forte résistance croisée à d'autres nucléosides, ce qui permet par la suite l'utilisation d'autres NRTI approuvés.

Il existe deux types de mutations conduisant à la multirésistance, le premier type - les mutations de la transcriptase inverse virale dans les codons 62, 75, 77, 116 et 151, le second type - T69S mutations avec insertion en position 6la paire de bases azotées correspondant à cette position, qui s'accompagne de l'apparition d'une résistance phénotypique à la zidovudine et à d'autres NRTI. N'importe lequel de ces types de mutations conduisant au développement de la multirésistance aux médicaments limite considérablement les possibilités de traitement.

Dans les essais cliniques, l'association de lamivudine et de zidovudine a entraîné une diminution de la charge de VIH-1 et une augmentation CD4 + cellules. Des données cliniques suggèrent que l'utilisation d'une combinaison de lamivudine et de zidovudine ou d'une association de schémas contenant de la lamivudine et de la zidovudine conduit à une réduction significative du risque de progression de la maladie et de mortalité.

Séparément, une monothérapie à la lamivudine ou à la zidovudine a entraîné l'apparition d'isolats du VIH présentant une sensibilité réduite à ces médicaments. in vitro. Les preuves cliniques suggèrent que les patients qui n'ont pas reçu APTE, l'association de la lamivudine et de la zidovudine ralentit l'émergence de souches de VIH résistantes à la zidovudine.

La signification clinique de la in vitro la sensibilité virale à la zidovudine et à la lamivudine est étudiée.

La thérapie combinée avec la lamivudine et la zidovudine est largement utilisée en tant que composant Apte avec d'autres médicaments antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (inhibiteurs de la protéase du VIH, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI]).

Schémas combinés de thérapie antirétrovirale, y compris lamivudine sont efficaces dans le traitement des patients qui n'ont jamais reçu de médicaments antirétroviraux et des patients qui ont isolé des souches de VIH avec M184V une mutation.

Pharmacocinétique

Succion

Lamivudine et zidovudine bien absorbé par l'intestin. Chez les adultes après administration orale, la biodisponibilité de la lamivudine est de 80 à 85% et celle de la zidovudine de 60 à 70%.

Après avoir pris la drogue à l'intérieur de la concentration maximale (DE_max) La lamivudine et la zidovudine sont détectées par 0,75 (0,5-2) h et 0,5 (0,25-2) h et sont 1,5 (1,3-1.8) mg / ml et 1.8 (1.5-2.2) mg / ml, respectivement.

Le degré d'absorption de la lamivudine et de la zidovudine (basé sur l'aire sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC)) et demi-vie (T₁_/2) après l'ingestion d'aliments étaient semblables à ceux après le jeûne, bien que le taux d'absorption ait été quelque peu ralenti.

Distribution

Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le volume moyen de distribution (Vd) pour la lamivudine et la zidovudine sont de 1,3 et 1,6 l / kg, respectivement. Lamivudine a une pharmacocinétique linéaire lorsqu'il est utilisé à des doses thérapeutiques et est lié à l'albumine plasmatique (moins de 36% de la sérumalbumine) in vitro). La zidovudine se lie aux protéines plasmatiques de 34 à 36%. Ainsi, l'interaction de la lamivudine et de la zidovudine avec d'autres médicaments par le remplacement des liaisons protéiques est peu probable.

Déterminé que lamivudine et zidovudine pénétrer dans le système nerveux central et le liquide céphalo-rachidien. 2 à 4 heures après l'administration orale, le rapport entre la concentration de lamivudine et de zidovudine dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sérum est en moyenne de 0,12 et 0,5, respectivement.

Métabolisme

La lamivudine est excrétée du corps principalement par les reins sous forme inchangée. Les interactions métaboliques de la lamivudine sont peu probables en raison d'un léger métabolisme hépatique (de 5 à 10%) et d'une faible liaison aux protéines plasmatiques. La zidovudine 5'-glucuronide est le principal métabolite dans le plasma et l'urine, environ 50 à 80% de la dose administrée de zidovudine étant excrétée par excrétion rénale. La 3'-amino-3'-désoxythymidine est détectée dans l'urine après administration intraveineuse.

Excrétion

T₁_/2La lamivudine est de 5-7 heures. La clairance systémique de la lamivudine est d'environ 0,32 l / h / kg, avec une clairance rénale par sécrétion tubulaire active (système de transport des cations organiques) de plus de 70%.

Avec l'administration intraveineuse de zidovudine, le T moyen₁_/2était de 1,1 heure et la clairance moyenne du système était de 1,6 l / h / kg. La clairance rénale de la zidovudine est de 0,34 l / h / kg par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active dans les reins.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques spéciaux

La pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans. Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, les paramètres pharmacocinétiques de la zidovudine sont similaires à ceux observés chez les adultes. Zidovudine Bien absorbé de l'intestin après l'administration dans toutes les doses étudiées chez les adultes et les enfants; Sa biodisponibilité est de 60 à 74%, soit une moyenne de 65%. Concentration maximale à l'état d'équilibre (C_ssmax) est de 4,45 μmol (1,19 μg / ml) après la prise de zidovudine à la dose de 120 mg / m² sous forme de solution et de 7,7 μmol (2,06 μg / ml) après prise d'une dose de 180 mg / m². La dose de 180 mg / m² 4 fois / jour conduit à la même exposition systémique chez les enfants (AUC₂₄ est de 10,7 h x mcg / ml), de même que la dose 200 mg 6 fois par jour chez les adultes (AUC₂₄ est de 10,9 h x μg / ml).

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est similaire à la pharmacocinétique chez les patients adultes.Cependant, la biodisponibilité absolue (environ 55-65%) était réduite chez les enfants de moins de 12 ans. La clairance systémique chez les enfants est plus élevée que chez les adultes, et elle est susceptible de diminuer à mesure qu'elle grandit, atteignant des niveaux semblables à ceux des adultes, 12 années. En tenant compte de ces différences, la dose recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de 3 mois à 12 ans et pesant de 6 kg à 40 kg) est de 8 mg / kg / jour. Après avoir pris cette dose AUC_0-12 atteint 3800-5300 ng x h / ml. Des données récentes indiquent que l'exposition chez les enfants âgés de 2 à 6 ans peut être réduite de 30% par rapport aux autres groupes d'âge.

En raison de la réduction de la clairance rénale, l'excrétion de la lamivudine est altérée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La réduction de la dose de lamivudine est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine (CC) est inférieure à 50 ml / min. La concentration de zidovudine dans le plasma augmente également chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Une diminution de la glucuronucléase due à une cirrhose du foie peut entraîner le cumul de la zidovudine. Une correction des doses est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

La grossesse n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine. Lamivudine et zidovudine se retrouvent dans le sérum de l'enfant à la naissance dans les mêmes concentrations que dans le sérum et le sang de cordon de la mère pendant le travail, ce qui confirme la théorie de la pénétration passive à travers la barrière hématoplacentaire.

Les indications:

Traitement de l'infection par le VIH-1 en association avec un traitement antirétroviral chez les adultes et les enfants pesant au moins 30 kg.

Contre-indications

Lamivudine + Zidovudine-Vial et zidovudine est contre-indiqué chez les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles inférieur à 0,75 x 109 / L) ou une anémie (taux d'hémoglobine inférieur à 7,5 g / dl ou 4,65 mmol / l). Violation de la fonction rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min (pour cette forme posologique), degré sévère d'altération de la fonction hépatique (pour cette forme posologique). Période de lactation. Les enfants pesant jusqu'à 30 kg.

Hypersensibilité aux composants du médicament.

Soigneusement:

Demande de violations de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, le cumul de la zidovudine peut être observé à la suite d'un retard de liaison à l'acide glucuronique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de lamivudine et zidovudine sous la forme de médicaments individuels pour être en mesure de sélectionner individuellement la dose de zidovudine. Utiliser avec prudence chez les patients présentant une gravité légère à modérée des troubles de la fonction hépatique.

Demande de violations de la fonction rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et de zidovudine dans le sang augmentent en raison d'un ralentissement de leur élimination. Puisque les patients avec la fonction rénale diminuée (CC moins de 50 ml / min) dans un certain nombre de cas, il est nécessaire de choisir individuellement la dose de lamivudine et zidovudine, il est recommandé qu'ils soient donnés des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Application chez les patients âgés

Des données spécifiques sur l'utilisation du médicament chez les patients âgés ne sont pas disponibles. Cependant, dans le traitement des patients âgés, une attention particulière doit être prise, en tenant compte des changements liés à l'âge, par exemple, des changements dans les paramètres hématologiques et une altération de la fonction rénale.

Les patients avec des effets secondaires hématologiques

Avec une anémie sévère (taux d'hémoglobine inférieur à 9 g / dL ou 5,59 mmol / L) ou une neutropénie (le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,0 x 10)⁹/ l), un ajustement de la dose de zidovudine peut être nécessaire. Lors de l'utilisation du médicament Zidovudine + Lamivudine-Vial il est impossible de sélectionner individuellement la dose de lamivudine et de zidovudine, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Grossesse et allaitement:

Il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament dans les 3 premiers mois de la grossesse, sauf lorsque le bénéfice attendu du traitement pour la mère ne dépasse pas le risque probable pour le fœtus.

Il a été démontré que le traitement par la zidovudine chez les femmes enceintes et l'introduction subséquente de ce médicament chez les nouveau-nés réduisent la fréquence de la transmission du VIH de la mère au fœtus. Il n'y a pas de telles données concernant la lamivudine. Par conséquent, le médicament ne peut être administré aux femmes enceintes que dans les cas où le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus.

Il existe des preuves d'une légère augmentation transitoire de la concentration de lactate dans le plasma sanguin, probablement en raison de troubles mitochondriaux chez les nouveau-nés et les nourrissons dont les mères ont pris des INTI pendant la grossesse et pendant la période périnatale. La signification clinique de cette amélioration n'est pas actuellement établie. En outre, il y a quelques rapports de retard développemental, convulsions convulsives et d'autres désordres neurologiques. Cependant, la relation de cause à effet entre ces troubles et l'effet des INTI pendant les périodes intra-utérine et périnatale n'a pas été établie. Ces données n'abolissent pas les recommandations existantes pour effectuer APT pendant la grossesse pour empêcher la transmission verticale du VIH.

Les spécialistes ne recommandent pas l'allaitement aux patients infectés par le VIH pour éviter la transmission du VIH à l'enfant. Parce que le lamivudine, zidovudine et le VIH pénètre dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

Dosage et administration:

Le traitement par le médicament doit être effectué par des médecins expérimentés dans le traitement du VIH. Le médicament peut être pris indépendamment de l'apport alimentaire. Pour assurer l'exactitude du dosage, les comprimés doivent être avalés entiers.

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg la dose recommandée du médicament - 1 comprimé 2 fois / jour.

Dans les cas où il est nécessaire de réduire la dose du médicament Lamivudine + Zidovudine-Vial ou annuler l'un de ses composants (lamivudine ou zidovudine), il est possible d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine dans les formes posologiques d'un comprimé / capsule et d'une solution pour administration orale.

Effets secondaires:

Le traitement de l'infection à VIH par la lamivudine et la zidovudine sous forme de monothérapie ou en association de ces médicaments peut entraîner des effets secondaires. Pour de nombreux effets secondaires, on ne sait pas s'ils sont causés par la lamivudine, la zidovudine, un large éventail d'autres médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH, ou sont une conséquence de la maladie sous-jacente. La composition du médicament comprend lamivudine et zidovudine, et donc il peut provoquer des effets secondaires, caractéristiques de chacun de ces ingrédients. À l'heure actuelle, il n'y a aucune preuve que la combinaison de lamivudine et de zidovudine a une toxicité additive.

Détermination de la fréquence des effets secondaires: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥1 / 100 et <1/10); rarement (≥1 / 1000 et <1/100); rarement (≥ 1/10 000 et <1/1 000); très rarement (<1/10 000).

Lamivudine

De la part du système hématopoïèse: rarement - la neutropénie, l'anémie, la thrombocytopénie; très rarement - véritable aplasie érythrocytaire.

Du côté du métabolisme: souvent - hyperlactatemia; rarement - acidose lactique; redistribution / accumulation de tissu adipeux (la fréquence de cet effet secondaire dépend de nombreux facteurs, y compris une combinaison spécifique de médicaments antirétroviraux).

Du système respiratoire: souvent - la toux, la rhinite.

Réactions dermatologiques: souvent - une éruption cutanée, alopécie, rarement - angioedème.

Du système nerveux: souvent - maux de tête, insomnie; très rarement - paresthesia, il y a des rapports de neuropathie périphérique, mais son association avec la thérapie de lamivudine n'est pas claire.

Du système digestif: souvent - nausée, vomissement, douleur épigastrique, diarrhée; rarement, une augmentation transitoire de l'activité enzymatique hépatique (ACT, ALT); rarement - pancréatite (association avec la lamivudine n'est pas établie), une augmentation de l'amylase sérique, l'hépatite.

Perturbations du système musculo-squelettique: souvent - arthralgie, troubles musculaires; rarement rhabdomyolyse.

Autre: souvent - fatigue, malaise général, fièvre.

Zidovudine

De la part du système hématopoïèse: souvent anémie (transfusion sanguine peut être nécessaire), neutropénie et leucopénie. Ces effets secondaires sont plus susceptibles de se produire avec la zidovudine à des doses élevées (1200-1500 mg / jour), chez les patients présentant une infection à VIH avancée (en particulier avec une réserve moelle osseuse réduite avant traitement) et en particulier chez les patients CD4 + 100 μl.Dans certains patients, il est nécessaire de réduire la dose de zidovudine jusqu'à l'annulation. La neutropénie est plus fréquente chez les patients dont le nombre de neutrophiles, le taux d'hémoglobine et les taux sériques de vitamine B12 sont plus faibles au moment du traitement par la zidovudine. Rare - thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie de la moelle osseuse); rarement - véritable aplasie érythrocytaire; très rarement - l'anémie aplasique.

Du côté du métabolisme: souvent - hyperlactatemia; rarement - l'acidose lactique, l'anorexie; redistribution / accumulation de tissu adipeux (la fréquence de cet effet secondaire dépend de nombreux facteurs, y compris la combinaison spécifique de médicaments antirétroviraux).

Les troubles mentaux: rarement - l'anxiété et la dépression.

Du système nerveux: très souvent - mal de tête; souvent - vertiges; rarement - insomnie, paresthésie, somnolence, diminution de l'activité mentale, convulsions.

Du système cardiovasculaire: rarement - cardiomyopathie.

Du système respiratoire: rarement - essoufflement; rarement - une toux.

Du système digestif: très souvent - nausée; souvent - vomissements, douleurs abdominales et diarrhée, augmentation de l'activité des enzymes hépatiques et de la bilirubine; rarement - flatulence; rarement - la pigmentation de la muqueuse buccale, la perversion du goût (dysgueusie) et la dyspepsie, la pancréatite, les lésions hépatiques telles que l'hépatomégalie sévère avec stéatose.

Réactions dermatologiques: peu fréquent - éruption cutanée, démangeaisons; rarement - la pigmentation des ongles et la peau, l'urticaire et la transpiration.

Du système musculo-squelettique: souvent - myalgie; rarement - la myopathie.

Du système urinaire: rarement - miction fréquente.

De la part du système reproducteur: rarement - gynécomastie.

Autre: souvent - un malaise général; rarement - fièvre, syndrome de douleur généralisée et asthénie; rarement - des frissons, des douleurs thoraciques et un syndrome grippal.

Surdosage:

Informations sur les cas de surdosage avec une combinaison zidovudine + 3TC non. Cependant, les données sur les conséquences d'un surdosage aigu de lamivudine et de zidovudine sont limitées. Aucun de ces cas n'a abouti à une issue fatale, et l'état de tous les patients est revenu à la normale. Aucun signe ou symptôme spécifique n'a été décrit.

Traitement: il est recommandé de surveiller l'état du patient pour la détection rapide des symptômes d'intoxication et d'effectuer un traitement d'entretien standard. Parce que le lamivudine est dérivé par dialyse, l'hémodialyse continue peut être utilisée pour un surdosage, cependant, il n'y a pas encore d'expérience clinique pertinente. Apparemment, l'hémodialyse et la dialyse péritonéale sont inefficaces lors de l'élimination de la zidovudine du corps, mais accélèrent l'élimination de son métabolite (glucuronide).

Interaction:

Interaction avec la lamivudine

Lamivudine est principalement excrété par la sécrétion tubulaire active (le système de transport des cations organiques), respectivement, se souvenir de la possibilité d'interaction médicamenteuse Zidovudine + Lamivudine-Vial avec les mêmes médicaments qui ont la même voie.

L'administration simultanée de lamivudine et de triméthoprime (l'un des composants du co-trimoxazole) entraîne une augmentation de 40% de la concentration plasmatique de lamivudine lors de la prise de ce médicament à des doses thérapeutiques. Cependant, les patients ayant une fonction rénale normale ne sont pas tenus de choisir individuellement une dose de lamivudine. Lamivudine n'affecte pas la pharmacocinétique du triméthoprime et du sulfaméthoxazole.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de co-trimoxazole et zidovudine + 3TC chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'utilisation concomitante de lamivudine et de co-trimoxazole à fortes doses pour le traitement de la pneumocystose et de la toplasmoplasmose n'a pas été étudiée et devrait être évitée.

La lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la zalcitabine lorsqu'elle est prise de façon concomitante. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament Zidovudine + Lamivudine-Vial en association avec la zalcitabine.

Avec application simultanée lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine. De plus, le mécanisme de développement de la résistance à la fois à la lamivudine et à l'emtricitabine est associé à une mutation dans le même codon du gène de la transcriptase inverse (M184V), et l'efficacité thérapeutique de ces médicaments peut donc être limitée. L'utilisation de la lamivudine en association avec l'emtricitabine ou des associations à dose fixe l'emtricitabine, Non recommandé.

In vitro lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant ainsi un risque potentiel de diminution de l'efficacité de la cladribine lorsqu'elle est associée à la lamivudine en pratique clinique. Les résultats de certaines études cliniques confirment la possibilité d'une interaction entre la lamivudine et la cladribine. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament Zidovudine + Lamivudine-Vial en combinaison avec la cladribine.

L'interaction avec la didanosine n'a pas été étudiée. La correction de la dose n'est pas requise.

L'interaction avec le fluconazole n'a pas été étudiée. Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue.

L'interaction avec le phénobarbital n'a pas été étudiée. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.

L'interaction avec l'acide valproïque n'a pas été étudiée. Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue.

L'interaction avec la ranitidine n'a pas été étudiée. Un effet cliniquement significatif est peu probable. Ranitidine partiellement excrété par sécrétion tubulaire active (système de transport de cations organiques). Aucun ajustement de dose n'est requis.

Interaction avec la zidovudine

La zidovudine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de l'atovahona. Cependant, les données pharmacocinétiques indiquent que l'atovahon réduit le degré de métabolisme de la zidovudine en glucuronide (à l'état d'équilibre, l'ASC de la zidovudine est augmentée de 33%, C_max dans le plasma, le glucuronide est réduit de 19%.) Lorsque la zidovudine est prescrite à des doses de 500-600 mg / jour et le traitement concomitant de la pneumocystose aiguë par Atovahona, une augmentation de l'incidence des effets indésirables associés à une élévation de la zidovudine. les concentrations plasmatiques sont peu probables. Si une utilisation combinée plus longue est nécessaire, une surveillance attentive de l'état clinique du patient est recommandée.

L'absorption de la zidovudine diminue avec l'administration simultanée de clarithromycine sous forme de comprimés. Respecter l'intervalle entre la clarithromycine et la zidovudine au moins 2 heures.

L'administration simultanée de zidovudine et de lamivudine entraîne une augmentation de 13% du temps d'exposition à la zidovudine et une augmentation de 28% du_maxdans le plasma. Cependant, l'exposition globale à la zidovudine (AUC) ne change pas de manière significative. Zidovudine n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine.

Chez certains patients qui ont reçu zidovudine en association avec la phénytoïne, une diminution de la concentration de phénytoïne dans le sang a été détectée, et dans un cas, une augmentation de la concentration de phénytoïne a été notée. Ces observations indiquent la nécessité de surveiller la concentration de phénytoïne dans le sang chez les patients zidovudine + 3TC et phénytoïne.

Selon certaines données, le probénécide augmente la T moyenne_1/2zidovudine et AUC à la suite de l'inhibition de la formation de glucuronide. En présence de probénécide, l'excrétion rénale du glucuronide et, éventuellement, de la zidovudine elle-même diminue.

Des données limitées montrent que lorsque la zidovudine et la rifampicine sont combinées, l'AZUC de la zidovudine est réduite de 48% +/- 34%. Cependant, la signification clinique de cette observation est inconnue.

La zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine pendant leur administration simultanée. Ainsi, l'utilisation concomitante d'une combinaison de stavudine et du médicament n'est pas recommandée Zidovudine + Lamivudine-Vial. L'acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométhacine, le kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, le clofibrate, dapsone, inosine pranobex peut modifier le métabolisme de la zidovudine en raison de l'inhibition compétitive du processus de glucuronisation ou de la suppression directe du métabolisme de la zidovudine par les enzymes hépatiques microsomales. Avant de prescrire ces médicaments en association avec zidovudine + 3TC, en particulier pour le traitement à long terme, il est nécessaire d'évaluer l'interaction médicamenteuse possible.

Utilisation simultanée, en particulier pour le traitement d'états aigus, de zidovudine et de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (p. Ex. Administration systémique de pentamidine, dapsone, pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine B, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine,la vinblastine et la doxorubicine) peuvent également augmenter les effets secondaires à risque de la zidovudine. Avec rendez-vous simultané zidovudine + 3TC et n'importe lequel de ces médicaments devrait surveiller étroitement la fonction rénale et les paramètres hématologiques et, si nécessaire, réduire la dose d'un ou de plusieurs médicaments.

Parce que chez certains patients, malgré la prise du médicament Zidovudine + Lamivudine-Vial, infections opportunistes peuvent se développer, un traitement supplémentaire peut être nécessaire pour prévenir les infections. Pour une telle prophylaxie, le cotrimoxazole, la pentamidine sous la forme d'un aérosol, pyriméthamine et acyclovir. Des données limitées provenant d'essais cliniques indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation significative de l'incidence des effets secondaires de la zidovudine lorsqu'elle est utilisée de façon concomitante avec ces médicaments.

Les analogues de nucléosides qui perturbent la réplication de l'ADN, tels que ribavirine, peut réduire in vitro l'activité antivirale de la zidovudine. L'utilisation simultanée de ces médicaments avec la zidovudine n'est pas recommandée. L'utilisation simultanée de la zidovudine et de la doxorubicine n'est pas recommandée en raison de l'affaiblissement mutuel de l'activité de chacun des médicaments in vitro.

L'interaction avec la didanosine n'a pas été étudiée. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Avec une application simultanée de fluconazole à raison de 400 mg une fois par jour et de zidovudine à raison de 200 mg trois fois par jour, on observe une augmentation de la zidovudine d'AUC de 74% due à l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase (UDF-HT). Compte tenu des données limitées, la signification clinique est inconnue. Il est nécessaire de surveiller les effets toxiques de la zidovudine.

L'interaction avec le phénobarbital n'a pas été étudiée. Potentiellement réduit la concentration de zidovudine dans le plasma sanguin par induction de l'UDF-HT. Il n'y a pas suffisamment de données pour les recommandations d'ajustement posologique.

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque à la posologie de 250 mg ou 500 mg 3 fois par jour et de la zidovudine à raison de 100 mg 3 fois par jour, une augmentation de l'ASC de la zidovudine est observée de 80% en raison de l'inhibition de l'UDP-HT .Given les données limitées, la signification clinique est inconnue. Il est nécessaire de surveiller les effets toxiques de la zidovudine.

L'interaction avec la ranitidine n'a pas été étudiée. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Des cas d'anémie accrue avec la ribavirine ont été signalés zidovudine a été utilisé dans le cadre du régime de traitement du VIH, mais le mécanisme exact reste inexpliqué. L'utilisation combinée de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison du risque accru d'anémie.

Instructions spéciales:

S'il est nécessaire de sélectionner individuellement la dose, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine. Les médecins devraient être guidés par des informations sur l'utilisation de ces médicaments.

Malgré la prise du médicament Zidovudine + Lamivudine-Vial ou tout autre médicament antirétroviral, les patients peuvent développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Par conséquent, les patients doivent être sous la surveillance constante de médecins ayant une expérience dans le traitement de l'infection par le VIH.

Les patients doivent être informés que le traitement par médicaments antirétroviraux, tels que Zidovudine + Lamivudine-Vial n'empêche pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes pendant les rapports sexuels ou la transfusion de sang infecté, les patients doivent donc prendre les précautions appropriées. Il est nécessaire d'avertir les patients de l'interaction possible de la drogue Zidovudine + Lamivudine-Vial avec d'autres médicaments à leur réception concomitante.

Troubles hématologiques

L'apparition possible d'anémie, de neutropénie et de leucopénie (cette dernière est habituellement secondaire à une neutropénie) chez les patients zidovudine. Ces phénomènes sont plus souvent observés avec la zidovudine à fortes doses (1200-1500 mg / jour) chez les patients présentant une infection à VIH avancée avec une réserve réduite de moelle osseuse avant traitement. Par conséquent, pendant le traitement avec le médicament, il est nécessaire de surveiller attentivement les paramètres hématologiques. Ces changements hématologiques apparaissent habituellement au plus tôt 4-6 semaines après le début du traitement. Chez les patients présentant un stade tardif d'infection à VIH cliniquement exprimée, des analyses de sang doivent être effectuées au moins une fois toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, puis au moins une fois par mois.

Chez les patients présentant un stade précoce de l'infection par le VIH, les effets secondaires du système sanguin sont rares. Des tests sanguins peuvent être effectués moins souvent, en se concentrant sur l'état général des patients, par exemple, 1 fois en 1-3 mois. Il peut nécessiter une sélection spéciale de la dose de zidovudine en cas d'anémie sévère ou de myélosuppression pendant le traitement médicamenteux, ainsi que chez les patients présentant une suppression médullaire antérieure, comme l'hémoglobine 9 g / dL (5.59 mmol / L) ou moins de neutrophiles 1.0x10⁹/ l. Parce que la dose individuelle de la drogue Zidovudine + Lamivudine-Vial n'est pas possible, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Pancréatite

Chez les patients qui ont pris lamivudine et zidovudine, de rares cas de développement de la pancréatite sont décrits. Cependant, il n'est pas établi si cette complication est causée par des médicaments ou la maladie sous-jacente - infection par le VIH. Le traitement médicamenteux doit être immédiatement arrêté en cas d'apparition de symptômes cliniques ou de signes cliniques de développement de la pancréatite (douleurs abdominales, nausées, vomissements ou taux élevés de marqueurs biochimiques). Vous devez arrêter de prendre le médicament Zidovudine + Lamivudine-Vial avant le diagnostic de pancréatite.

Acidose lactique / hépatomégalie sévère avec stéatose

Chez les patients prenant des médicaments antirétroviraux - analogues de nucléosides, sous forme de monothérapie ou en combinaison, y compris, lamivudine et zidovudine, de rares cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie sévère avec dystrophie graisseuse du foie sont décrits, mais avec une issue fatale possible. La majorité des cas ont été enregistrés chez les femmes.

Symptômes cliniques de l'acidose lactique: faiblesse générale, perte d'appétit, perte de poids soudaine et inexpliquée, symptômes de lésions gastro-intestinales (nausées, vomissements, douleurs abdominales), troubles respiratoires (essoufflement et augmentation de la respiration), symptômes neurologiques (faiblesse motrice) ).

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques pour traiter un patient (en particulier les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de maladie hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et alcools). être interrompu si une hyperlactatémie symptomatique et une acidose métabolique / acidose lactique se développent, une hépatomégalie progressive ou une augmentation rapide des taux d'aminotransférase.

Redistribution de la graisse sous-cutanée

Chez certains patients recevant un traitement antirétroviral combiné, il existe une redistribution / accumulation de tissu adipeux, y compris le type central d'obésité, le dépôt adipeux dorsovissorial («buffalo buffalo»), une réduction de la couche adipeuse sous-cutanée sur le visage et les membres. dans les glandes mammaires, une augmentation des lipides sériques et de la glycémie. Les symptômes énumérés chez les patients peuvent être observés ensemble ou séparément.

Bien qu'un ou plusieurs des effets secondaires ci-dessus associés à un syndrome commun, souvent attribués à la lipodystrophie, peuvent causer tous les médicaments liés aux inhibiteurs de la protéase et aux INTI, les données suggèrent qu'il existe des différences entre les représentants de ces classes de médicaments. capacité à provoquer ces effets d'effets secondaires.

Il convient également de noter que le syndrome de lipodystrophie a une étiologie multifactorielle; par exemple, le stade de l'infection par le VIH, l'âge avancé et la durée de la thérapie antirétrovirale jouent un rôle important, peut-être synergique.

Les effets à long terme de ces effets secondaires sont actuellement inconnus. L'examen clinique des patients doit inclure une évaluation des signes physiques de la redistribution du tissu adipeux. La teneur en lipides sériques et en glucose sanguin doit être déterminée. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités, guidés par leurs manifestations cliniques.

Syndrome d'immunodéficience

Au début du traitement antirétroviral des patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère, des réactions inflammatoires et des infections opportunistes résiduelles peuvent se développer, ce qui entraîne parfois des conséquences cliniques graves ou une augmentation des symptômes. Typiquement, de telles réactions sont observées au cours des premières semaines ou des premiers mois après le début du traitement antirétroviral. Les exemples les plus significatifs sont la rétinite à cytomégalovirus, l'infection mycobactérienne généralisée et / ou focale et la pneumonie à pneumocystose. Tout symptôme d'inflammation doit être immédiatement identifié et, si nécessaire, commencer le traitement. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barre) ont été observées dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais les manifestations primaires variaient et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement. cours.

Ostéonécrose

Malgré le fait que l'étiologie de cette maladie soit multifactorielle (y compris la prise de glucocorticostéroïdes, d'alcool, d'immunosuppression sévère, d'indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été observés le plus souvent chez des patients en phase terminale d'infection par le VIH. thérapie antirétrovirale combinée à long terme. Les patients devraient consulter un médecin s'ils éprouvent de la douleur et de la raideur articulaire ou de la difficulté à bouger.

Dysfonction mitochondriale

Des études in vitro et in vivo ont montré que des analogues de nucléosides et de nucléotides sont capables de provoquer un degré différent d'endommagement des mitochondries. Un dysfonctionnement mitochondrial a été observé chez des enfants séronégatifs ayant reçu des analogues intra-utérins et / ou post-nucléosidiques. Les principales réactions indésirables étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie), des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipazémie). Ces réactions indésirables sont souvent transitoires. Certains troubles neurologiques à déclenchement tardif ont été rapportés (hypertension musculaire, convulsions, troubles du comportement). Si les troubles neurologiques sont transitoires ou persistants est actuellement inconnue. Tout enfant, même séronégatif, qui a subi une exposition intra-utérine à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, doit subir un examen clinique et de laboratoire afin d'exclure un dysfonctionnement mitochondrial en cas de révélation des signes ou symptômes pertinents. Les données décrites n'affectent pas les recommandations nationales actuelles sur l'utilisation du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes, pour la prévention de la transmission verticale de l'infection par le VIH.

Co-infection par le VIH et l'hépatite virale B

Des études cliniques et des données post-enregistrement sur l'utilisation de la lamivudine suggèrent que chez certains patients atteints d'hépatite B virale concomitante, des signes cliniques ou biologiques de rechute après l'arrêt de la lamivudine peuvent avoir des conséquences plus graves chez les patients présentant des lésions hépatiques décompensées. . Par conséquent, chez les patients atteints d'hépatite B virale concomitante, lorsque le médicament est retiré, il est nécessaire de surveiller la performance des échantillons hépatiques fonctionnels et de déterminer régulièrement le niveau de réplication de l'hépatite B virale pendant 4 mois.

Co-infection par le VIH et l'hépatite virale C

L'aggravation de l'anémie a été observée avec l'administration combinée de ribavirine et de zidovudine, bien que le mécanisme de développement de ce phénomène reste peu clair. Ainsi, l'utilisation simultanée de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'anémie induite par la zidovudine. Dans ces cas, il est recommandé d'envisager la possibilité de modifier le régime de traitement antirétroviral dans le but d'inverser la zidovudine. Les patients co-infectés par l'hépatite C traités par l'interféron alfa et la ribavirine forment un groupe à risque particulier.

Maladies du foie

L'innocuité et l'efficacité de la zidovudine n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une hépatopathie grave concomitante. Chez les patients atteints d'hépatite chronique B et C recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le risque de développer des réactions indésirables graves et potentiellement mortelles du foie augmente. En cas de traitement antiviral concomitant pour le traitement de l'hépatite B et C, se référer également aux instructions d'utilisation appropriées pour les médicaments utilisés.

Les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement hépatique, y compris l'hépatite chronique, ont une fréquence accrue d'effets indésirables dans le foie pendant le traitement par association d'antirétroviraux et doivent être examinés. Dans ces cas, il est recommandé d'envisager la possibilité d'interrompre ou d'interrompre le traitement.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Il n'y avait pas d'étude spéciale sur les effets de la lamivudine et de la zidovudine sur l'aptitude à conduire et à travailler avec des machines. Les propriétés pharmacologiques de ces médicaments indiquent une faible probabilité d'un tel effet. L'état clinique du patient, ainsi que la nature des effets secondaires, doivent être pris en compte lamivudine et zidovudine.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés contenant 300 mg de zidovudine et 150 mg de lamivudine.

Emballage:

Pour 60 comprimés dans un récipient en polymère avec un bouchon à vis, ce qui empêche l'ouverture accidentelle, et contrôler la première ouverture. Un contenant, accompagné des instructions d'utilisation, est placé dans un emballage en carton (carton).

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans. N'utilisez pas le médicament après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002779

Date d'enregistrement:19.12.2014 / 02.02.2016

Date d'expiration:19.12.2019

Le propriétaire du certificat d'inscription:VIAL, LLC VIAL, LLC Russie

Représentation: & nbspL'USINE PHARMACEUTIQUE DE KIROVSKAYA, OJSCL'USINE PHARMACEUTIQUE DE KIROVSKAYA, OJSC

Date de mise à jour de l'information: & nbsp13.10.2017

Instructions illustrées

Instructions

Zidovudine + Lamivudine-Vial (Zidovudine + Lamivudine-Vial)