Adzetris - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeBrentuksimab vedotinBrentuksimab vedotin

Médicaments similairesDévoiler

lyophiliser d / infusion

Forme de dosage: & nbsplyophilisat pour la préparation de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions

Composition:

Une bouteille contient:

Substance active.: brentuksimab vedotin (un conjugué composé de CréAnticorps monoclonal 30-directionnel (cAC10) lié de manière covalente à la monométhylauristatine E (MMAE) (SGD-1006)) 50 mg *.

Excipients: acide citrique monohydraté 2,1 mg, citrate de sodium dihydraté 56,1 mg, α, α-tréhalose dihydraté 700 mg, polysorbate-80 2,0 mg.

* La quantité de Brentuksimab vedotin, y compris un excès de 10%, est de 55 mg.

Après reconstitution, chaque ml de la solution contient 5 mg de brentuksimab védotine.

La description:

La masse ou la poudre est blanche ou presque blanche.

La solution reconstituée - solution incolore, limpide ou légèrement opalescente.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral - anticorps monoclonaux

ATX: & nbsp

L.01.X.C.12 Brentuksimab vedotin

Pharmacodynamique:

Brentuksimab vedotin est un conjugué d'un anticorps monoclonal et d'un agent antinéoplasique administré à des cellules tumorales exprimant un antigène. CD30, et provoque leur apoptose sélective. Dans des études précliniques, il a été constaté que l'activité biologique du brutuksimab vedotin est le résultat d'un processus en plusieurs étapes. Liaison du conjugué de l'anticorps et de l'agent antitumoral à l'antigène CD30 sur la surface cellulaire déclenche le processus d'endocytose, à la suite de laquelle le «conjuguéCD30 "pénètre dans la cellule et est transporté vers les lysosomes.A l'intérieur de la cellule, le composant actif de MMAE est libéré à la suite de clivage protéolytique.Une liaison de MMAE à la tubuline conduit à la destruction du réseau de microtubules dans la cellule, l'inhibition de la cycle cellulaire, et finalement à la mort de cellules tumorales exprimant CD30.

Chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique et de lymphome anaplasique systémique à grandes cellules (ACCL systémique), l'antigène CD30 est exprimé à la surface des cellules tumorales. Cette expression ne dépend pas du stade de la maladie, du traitement antérieur et de la transplantation. Merci CDMécanisme d'action 30-directionnel, Brentuksimabudotin est capable de surmonter la résistance chimiothérapeutique, puisque chez les patients réfractaires à la chimiothérapie à plusieurs composants, l'antigène CD30 est invariablement exprimé, quel que soit le statut antérieur de la transplantation.

Des mécanismes supplémentaires d'exposition des anticorps, dus à leurs autres propriétés, ne peuvent être exclus. CDMécanisme d'action 30-directionnel de Brentuksimab vedotin, expression stable CD30 chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique et ACCL systémique, ainsi que des spectres d'application thérapeutique et des preuves cliniques de l'efficacité du médicament pour le traitement de ces deux CDLes tumeurs 30-positives, même après plusieurs lignes de thérapie précédentes, sont la justification biologique de l'utilisation de ce médicament chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin récurrent ou réfractaire et ACCL systémique avec et sans greffe de cellules souches autologues précédente.

Pharmacocinétique

Succion

Les concentrations maximales de brutuksimab vedotin étaient généralement observées à la fin de la procédure de perfusion ou au point de prélèvement le plus proche de la fin de la procédure. Une diminution multi-exponentielle des concentrations sériques de Brentuksimab vedotin a été observée avec une demi-vie terminale d'environ 4 à 6 jours. Les concentrations étaient approximativement proportionnelles aux doses administrées. Le cumul minimum de brutuksimab védotine ou son absence, observée à des doses multiples toutes les 3 semaines, est en accord avec une estimation de la durée de la demi-vie finale.

Indices caractéristiques C_mOh et AUC pour Brentuksimab vedotin après une injection unique du médicament à une dose de 1,8 mg / kg, selon l'étude de phase I, étaient de 31,98 μg / ml et 79,41 μg / ml par jour, respectivement.

Le principal métabolite du brutuksimab vedotin est le MMAE. Médians C_max, AUC et T_mOhpour le MMAE après une injection unique du médicament à la dose de 1,8 mg / kg, selon l'étude de phase I, étaient de 4,97 ng / ml, 37,03 ng / ml X jour et 2,09 jours, respectivement. Le niveau de MMAE a diminué après plusieurs doses de Brentuksimab védotine, et était d'environ 50-80% du niveau de la première dose.

Le MMAE est en outre métabolisé principalement en un métabolite présentant une activité équivalente. Cependant, l'exposition du métabolite est inférieure d'un ordre de grandeur à celle du MMAE. Ainsi, l'activité de ce métabolite n'aura aucun effet significatif sur la manifestation des effets systémiques du MMAE.

Au cours du premier cycle, l'augmentation du taux de MMAE était corrélée à une diminution absolue du nombre de neutrophiles.

Distribution

Dans les études dans in vitro le niveau de liaison du MMAE aux protéines plasmatiques humaines variait de 68 à 82%. Il n'est pas supposé que le MMAE déplacera d'autres substances ou sera remplacé par des médicaments ayant un degré élevé de liaison aux protéines plasmatiques. Dans les études dans in vitro Le MMAE était un substrat de la P-glycoprotéine et ne l'inhibait pas dans des concentrations cliniques.

Chez l'homme, le volume moyen de distribution à une concentration d'équilibre du conjugué médicamenteux est de 6-10 litres. Sur la base des données d'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent caractéristique (le volume de distribution du métabolite VM ou volume de distribution dans le compartiment périphérique VMPLe MMAE était de 7,37 litres et de 36,4 litres, respectivement.

Métabolisme

Il est entendu que Brentuksimabudotin est catabolisé en tant que protéine avec recyclage ou excrétion du composant acide aminé.

Données de recherche dans vivo, réalisée sur des animaux ou avec une participation humaine, suggère que seule une petite fraction de MMAE libérée par le brutuksimab vedotin est métabolisée. Les concentrations de métabolites de MMAE dans le plasma humain n'ont pas été mesurées. Au moins un métabolite MMAE a montré une activité dans in vitro.

MMAE est un substrat CYP3UNE4 et, éventuellement, CYP2ré6. Données de recherche dans in vitro indiquent que le métabolisme du MMAE procède principalement par oxydation CYP3UNE4/5. Dans les études dans in vitro En utilisant des microsomes hépatiques humains, il a été montré que le MMAE a un effet inhibiteur sur CYP3UNE4/5 seulement à des concentrations dépassant significativement les concentrations autorisées pour un usage clinique. Le MMAE n'inhibe pas les autres isoformes.

Le MMAE n'a activé aucune des enzymes majeures CYP450 dans des cultures primaires d'hépatocytes humains.

Excrétion

L'élimination du brutuximab de la vedotine se produit par catabolisme avec une clairance et une demi-vie caractéristiques de 1,457 litres / jour et une durée de 4-6 jours, respectivement.

L'excrétion de MMAE a été limitée par le taux de sa libération du conjugué à l'anticorps monoclonal, la clairance et la demi-vie caractéristiques de MMAE étaient de 19,99 L / jour et 3-4 jours, respectivement.

L'étude sur l'excrétion a été menée avec la participation de patients ayant reçu Brentuksimabudotin à la dose de 1,8 mg / kg. Environ 24% du MMAE total, introduit dans un conjugué avec un anticorps monoclonal pendant la perfusion de brutuksimab vedotin, a été détecté dans l'urine et les fèces pendant 1 semaine. De cette quantité, environ 72% ont été trouvés dans les selles. Une plus petite quantité de MMAE (28%) a été excrétée par les reins.

Groupes de patients spéciaux

L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la concentration initiale en albumine sérique influence significativement la clairance du MMAE. L'analyse a montré que chez les patients ayant de faibles concentrations sériques d'albumine (<3,0 g / dL), la clairance du MMAE était inférieure d'un facteur 2, par rapport aux patients ayant des concentrations sériques normales en albumine.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du médicament et du MMAE après l'administration de 1,2 mg / kg de médicament aux patients faibles (Child-Pugh classe A; n = 1), moyen (Child-Pugh classe B, n = 5) et sévère (Child- Pugh classe A; Pugh classe C; n = 1) le degré d'insuffisance hépatique. En comparaison avec les patients avec une fonction hépatique normale, chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la libération de MMAE a augmenté d'environ 2,3 fois.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du médicament et du MMAE après l'administration de 1,2 mg / kg de médicament aux patients atteints d'insuffisance rénale légère (n = 4), modérée (n = 3) et sévère (n = 3) ont été étudiées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la libération de MMAE a augmenté d'environ 1,9 fois.

Patients âgés

Les études cliniques de brutuksimab vedotin n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans. Ainsi, à l'heure actuelle, il est impossible d'établir si la réponse au traitement varie entre les patients âgés et les patients jeunes.

Population des enfants

Les études cliniques sur le brutuksimab vedotin n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients de moins de 18 ans. Ainsi, à l'heure actuelle, il est impossible d'établir si la pharmacocinétique diffère chez ces patients de patients adultes.

Les indications:

Traitement des patients avec récurrents / réfractaires CD30+ Lymphome de Hodgkin après transplantation de cellules souches autologues ou après un minimum de deux lignes de traitement antérieur, lorsqu'une transplantation de cellules souches autologues ou une chimiothérapie combinée n'est pas considérée comme une option de traitement.

Traitement des patients avec CD30+ lymphome de Hodgkin avec un risque accru de récidive ou de progression de la maladie * après transplantation de cellules souches autologues.

Traitement des patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules récidivant / réfractaire.

* Les facteurs de risque accru de récidive ou de progression de la maladie sont:

Lymphome de Hodgkin, résistant à la première ligne de traitement;
rechute ou progression du lymphome de Hodgkin dans les 12 mois suivant la fin de la première ligne de traitement;
la présence de lésions extranodales, y compris la propagation de masses nodales aux organes vitaux, avec rechute à la transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'un des composants du médicament;

- utilisation conjointe de brentuksimab védotine et de bléomycine en raison de l'apparition d'une toxicité pulmonaire;

- grossesse et période d'allaitement, enfants de moins de 18 ans (efficacité et innocuité non prouvées).

Grossesse et allaitement:

Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité de se protéger contre la grossesse tout en traitant le bréthtuximab par la védotine, et doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces pendant la période d'utilisation de brutuksimab vedotin, et également dans les 6 mois après la fin du traitement. de grossesse pendant le traitement par brutuksimab vedotin, le patient doit être informé de la menace potentielle pour le fœtus.

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de brutuksimab vedotin chez les femmes enceintes. L'utilisation de la drogue pendant la grossesse est contre-indiquée.

Allaitement maternel

Il n'y a pas de données sur l'excrétion du médicament ou de ses métabolites avec le lait maternel. Le risque pour le bébé ne peut pas être exclu. L'utilisation du médicament pendant la période d'allaitement est contre-indiquée.

Fertilité masculine

On ne sait pas si l'utilisation du médicament a un effet sur la spermatogenèse humaine. Les études précliniques ont révélé une toxicité testiculaire, ce qui pourrait entraîner une modification de la fertilité masculine. La présence d'effets aneugènes dans le MMAE a été établie. Les hommes qui prévoient un traitement par brutuksimab vedotin sont invités à donner des échantillons de sperme avant de commencer le traitement. Les hommes subissant un traitement par brutuksimab vedotin, et également dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament, sont recommandés d'utiliser une méthode appropriée de contraception de barrière, et il n'est pas recommandé de planifier la conception d'un enfant.

Dosage et administration:

Intraveineusement, en perfusions. Le médicament doit être utilisé sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments antitumoraux. Avant chaque administration de dose, un test sanguin clinique doit être effectué. Les patients doivent être sous surveillance stricte pendant et après la perfusion.

Dosage

La dose recommandée est de 1,8 mg / kg en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines.

Si le poids corporel du patient dépasse 100 kg, une valeur de poids de 100 kg doit être utilisée pour le calcul de la dose.

La dose initiale recommandée pour le retraitement des patients présentant des Le lymphome réfractaire de Hodgkin ou ACHL systémique, avec une réponse précédente à la thérapie avec Brentuksimab védotine, est de 1,8 mg / kg en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement peut également commencer avec la dernière dose tolérée.

Insuffisance rénale sévère

Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la dose initiale recommandée est de 1,2 mg / kg, administrée par voie intraveineuse sous forme de perfusion pendant 30 minutes toutes les 3 semaines.Les patients insuffisants rénaux doivent être sous surveillance stricte (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques") .

Insuffisance hépatique

Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée de 1,2 mg / kg, administrée par voie intraveineuse en perfusion pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients avec une insuffisance hépatique doivent être sous surveillance stricte (voir la section «Propriétés pharmacologiques»).

Durée de la thérapie

Quand une condition stable est atteinte ou si la maladie progresse, le patient avec lymphome de Hodgkin récurrent / réfractaire ou ACHL systémique devrait passer, au moins, 8, mais pas plus de 16 cycles de traitement (environ 1 an).

Avoir Les patients présentant un lymphome de Hodgkin présentant un risque accru de récidive ou de progression après une greffe autologue de cellules souches, l'application de brentuximab védotine doit être débutée après la récupération après transplantation de cellules souches autologues sur la base d'une évaluation clinique. Ces patients doivent subir jusqu'à 16 cycles de traitement.

Calcul de la dose

Calcul du volume total (ml) de la solution médicamenteuse pour une dilution supplémentaire:

Dose de la préparation (mg / kg) x poids corporel du patient (kg) / Concentration de la solution reconstituée (5 mg / ml) = Dose totale de la préparation (ml) pour dilution ultérieure

Calcul du nombre requis de flacons du médicament:

Dose totale de la préparation (ml) pour l'administration / Volume total dans un flacon (10 ml / bouteille) = Nombre requis de flacons de la préparation

Table. 1. Exemples de calculs pour les patients pesant de 60 kg à 120 kg. La dose recommandée du médicament est de 1,8 mg / kg.

Poids corporel du patient (kg)	informations générales dose = poids corporel du patient, multiplié par la dose recommandée [1,8 mg / kg^une]	informations générales montant pour reproduction^b= dose totale, divisé sur la concentration de la solution reconstituée dans le flacon [5 mg / ml]	Nombre requis de flacons = volume total pour la dilution, divisé par le volume total en un ampoule [10 ml / bouteille]
60 kg	108 mg	21,6 ml	2,16 bouteilles
80 kg	144 mg	28,8 ml	2,88 bouteilles
100 kg	180 mg	36 ml	5,6 bouteilles
120 kg^à	180 mg^g	36 ml	3,6 bouteilles

^uneDans le cas d'une dose réduite, une valeur de 1,2 mg / kg est utilisée dans les calculs.

^b Pour dilution dans 150 ml de solution et administration par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines.

^à Si le poids corporel du patient dépasse 100 kg, une valeur de poids de 100 kg doit être utilisée pour le calcul de la dose.

^g La dose maximale recommandée est de 180 mg.

Ajustement de dose

Neutropénie

Si une neutropénie est détectée pendant le traitement, l'intervalle entre les doses doit être augmenté pour le contrôler. Les recommandations correspondantes pour le dosage sont données dans le tableau. 2 (voir également la section "Instructions spéciales").

Table. 2. Recommandations pour l'administration de neutropénie

Gravité de la neutropénie (signes et symptômes [Description abrégée du STAAE^une])

Changer le régime de dosage

Degré 1 (<la limite inférieure de la norme est de 1500 / mm³<la limite inférieure de la norme est de 1,5 x 10⁹/ l) ou

Degré 2 (<1500-1000 / mm³<1,5-1,0 x 10⁹/ l)

Continuer le traitement avec le même horaire et avec le même dosage

Degré 3 (<1000-500 / mm³<1,0-0,5 x 10⁹/ l) ou

Degré 4 (500 / mm)³<0,5 x 10⁹/ l)

Arrêter le traitement jusqu'à ce que la gravité de la neutropénie revienne à ≤ 2 ou à la ligne de base, puis poursuivre le traitement avec le même horaire et avec le même dosage^b.

Avec le développement de la neutropénie de grade 3 ou 4, une attribution supplémentaire de facteurs hématopoïétiques recombinants du G-CSF ou du GM-CSF est possible.

^une La classification est basée sur la «terminologie générale des critères indésirable Réactions "(STACEA) dans. 3.0 Institut national du cancer (NCI)

^b Avec le développement de la lymphopénie de 3 et 4 degrés de gravité, les patients peuvent continuer le traitement sans changements.

Neuropathie périphérique

Si une neuropathie sensorielle ou motrice périphérique survient ou s'aggrave pendant la période de traitement, les recommandations posologiques suivantes doivent être suivies (Tableau 3).

Table. 3. Recommandations pour le dosage avec la neuropathie sensorielle ou motrice nouvellement diagnostiquée ou progressive

Degré de sévérité de la neuropathie sensorielle ou motrice progressive (signes et simpensuite nous [Description abrégée du STAAE^une])	Changer le régime de dosage
Degré 1 (paresthésie et / ou perte de réflexes, sans perte de fonctionnalité)	Continuer le traitement avec le même horaire et avec le même dosage
Degré 2 (une violation de la fonctionnalité, mais sans effet évident sur l'activité quotidienne) Degré 3 (difficulté de l'activité quotidienne)	Arrêter le traitement jusqu'à ce que la gravité de la neuropathie revienne à ≤ Degré 1 ou à la valeur initiale, puis recommencer le traitement, en utilisant une dose réduite de 1,2 mg / kg toutes les 3 semaines.
Degré 4 (neuropathie sensorielle entraînant un handicap, ou neuropathie motrice, menaçant le pronostic vital ou conduisant à une paralysie)	Arrêter le traitement

^une ÀLa classification est basée sur la «terminologie générale des critères de réactions indésirables» (CTCAE) c. 3.0 Institut national du cancer (NCI)

Patients âgés

L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les patients de 65 ans ou plus n'ont pas été établies. Pas de données disponibles.

Population des enfants

L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Pas de données disponibles.

Préparation solution d'infusion

Précautions générales

Pendant l'utilisation du médicament, des conditions aseptiques doivent être observées.

Instructions pour préparer une solution reconstituée

1. Le contenu d'un seul flacon à usage unique doit être dissous dans 10,5 ml d'eau stérile pour injection afin d'obtenir une solution de 11 ml (y compris les solides dissous) avec une concentration finale de 5 mg / ml de brentuksimab védotine. Dirigez le jet le long de la paroi du flacon. Ne dirigez pas le jet directement sur la masse ou la poudre lyophilisée.

2. Tournez soigneusement le flacon pour faciliter la dissolution. NE PAS BRÛLER.

3. La solution reconstituée dans le flacon doit être claire ou légèrement opalescente, incolore. Le pH final devrait être de 6,6.

4. La solution reconstituée doit être inspectée pour toute inclusion mécanique étrangère et / ou décoloration. En cas de détection d'inclusions mécaniques étrangères et / ou de décoloration, la solution doit être détruite.

Instructions pour préparer une solution pour l'administration

Quantité requise la solution reconstituée du médicament doit être retirée du (des) flacon (s) et ajoutée à l'ensemble de perfusion avec un volume minimum de 100 ml contenant une solution de chlorure de sodium pour injection de 9 mg / ml (0,9%) afin d'obtenir concentration finale du médicament de 0,4-1, 8 mg / ml.

La solution reconstituée peut également être diluée avec une solution injectable de glucose à 5% ou une injection de lactate de Ringer.

Inversez doucement le sac pour mélanger la solution de médicament.

NE PAS BRÛLER.

N'ajoutez pas d'autres médicaments à la solution pour perfusion préparée ou au système de perfusion intraveineuse. Le système de perfusion doit être lavé avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg / ml (0,9%) ou avec une solution injectable de glucose à 5% ou une injection de lactate de Ringer.

La perfusion avec le médicament est effectuée immédiatement après la préparation de la solution.

La durée totale de conservation de la solution, du moment de la dissolution à la réception de la perfusion par le patient, ne doit pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 ° C. La préparation ne contient pas de conservateurs.

Mode d'application

La dose recommandée du médicament est administrée en perfusion pendant 30 minutes.

Les instructions sur la dissolution et la dilution avant l'administration du médicament sont données dans la sous-section "Préparation d'une solution pour perfusion".

Ne pas injecter la solution de médicament avec un bolus intraveineux ou une injection de bolus. La solution du médicament doit être administrée par un cathéter intraveineux séparé, alors qu'il ne devrait pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou de toxicité indésirable.

Effets secondaires:

Indésirable les réactions au médicament sont classées en fonction de la classe système-organe et sont conformes aux conditions d'utilisation privilégiée (conformément au Dictionnaire médical des activités de réglementation - MedDRA) (voir le tableau 4). Dans la catégorie de la classe système-organe, les réactions sont réparties selon la fréquence d'occurrence selon le schéma suivant: très souvent (≥1 / 10), souvent (≥1 / 100 à <1/10), rarement ( ≥1 / 1000 à <1/100) rarement (≥10 000 à <1/1000), très rarement (<1/10 000), la fréquence est inconnue (ne peut pas être calculée à partir des données disponibles).

Table. 4. indésirable réactions enregistrées après l'application du médicament

La fréquence	Réactions indésirables
Maladies infectieuses et parasitaires
Souvent:	Infection^une, infection des voies respiratoires supérieures
Souvent:	Septicémie / choc septique, bardeaux, pneumonie, l'herpès simplex
Rarement:	Stomatite de candidose, pneumocystose, bactériémie staphylococcique
La fréquence inconnu:	Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Violations du système sanguin et lymphatique
Souvent:	Neutropénie
Souvent:	Anémie, thrombocytopénie
La fréquence inconnu:	Neutropénie fébrile
Troubles du système immunitaire
Fréquence inconnue:	Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Souvent:	Hyperglycémie
Rarement:	Syndrome de lyse tumorale
Les perturbations du système nerveux
Souvent:	Neuropathie sensorielle périphérique, neuropathie motrice périphérique
Souvent:	Vertiges, démyélinisants polyneuropathie
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux
Très souvent:	Toux, essoufflement
La fréquence inconnu:	Pneumopathie, pneumopathie interstitielle, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte (SDRA)^b
Troubles du tractus gastro-intestinal
Souvent:	Diarrhée, nausée, vomissement, constipation, douleur abdominale
Rarement:	Pancréatite aiguë
La fréquence inconnu:	Obstruction intestinale, entérocolite, colite neutropénique, érosion, ulcère, perforation et saignement^b
Violations de cmfoie et les voies biliaires façons
Souvent:	Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase / aspartate aminotransférase (ALT / AST)
La fréquence inconnu:	Hépatotoxicité^b
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés
Souvent:	Alopécie, démangeaisons
Souvent:	Téméraire
Rarement:	Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs
Souvent:	Myalgie, arthralgie
Souvent:	Mal au dos
Troubles généraux et troubles au site d'administration
Souvent:	Fatigue, des frissons, fièvre, réactions à la perfusion^à
Données de laboratoire et instrumentales
Souvent:	Diminution du poids corporel

^uneLes termes d'utilisation privilégiée, enregistrés dans la classe «Maladies infectieuses et parasitaires», comprennent le sepsis / choc septique, l'infection des voies respiratoires supérieures, le zona et la pneumonie.

^bCertaines de ces réactions indésirables ont conduit à une issue fatale.

^à Les termes d'utilisation privilégiée associés à la classe «Réactions d'infusion» sont les maux de tête, les éruptions cutanées, les maux de dos, les vomissements, les frissons, les nausées, l'essoufflement, les démangeaisons et la toux.

Description sélective des indésirables réactions

La neutropénie a retardé les perfusions suivantes chez 14% et 22% des patients participant aux études de phase II et III, respectivement.

Dans le traitement de brutuksimab vedotin, une neutropénie sévère et prolongée (≥ 1 semaine) peut se développer, ce qui peut augmenter le risque d'infections sévères.

Dans les études de phase II la durée moyenne de neutropénie de grade 3 ou 4 était limitée (1 semaine), 2% des patients avaient une neutropénie de grade 4, d'une durée ≥ 7 jours. Chez moins de la moitié des patients de phase II, la neutropénie de grade 3 ou 4 était la cause du développement temporaire de l'infection, la plupart des patients ayant des infections associées présentaient une neutropénie de 1 ou 2 degrés.

Chez les patients ayant participé aux études de phase III, une neutropénie de grade 3 a été notée chez 22% des patients recevant Brentuksimab védotine, et une neutropénie de grade 4 chez 7% des patients du même groupe. Aucun des patients n'a nécessité une réduction de dose. l'arrêt du traitement.

Chez les patients ayant participé aux études de phase III, des infections graves ont été observées chez 9% des patients traités par ventotin. Dans ce groupe, il n'y avait aucun cas de bactériémie, de septicémie ou de choc septique.

La neuropathie sensorielle périphérique a retardé la perfusion suivante chez respectivement 13% et 16% des patients de phase II et de phase III. En outre, la neuropathie motrice périphérique et l'infection des voies respiratoires supérieures ont retardé la perfusion suivante chez 6% des patients de l'étude de phase III.

La neuropathie sensorielle périphérique a entraîné une réduction de la dose chez respectivement 9% et 22% des patients de phase II et de phase III. En outre, la neuropathie motrice périphérique a également entraîné une dose plus faible chez 6% des patients de l'étude de phase III. 90% et 68% des patients de phase II et de phase III, respectivement, ont continué à recevoir la dose recommandée de 1,8 mg / kg.

Dans les études de phase II Chez les patients atteints de neuropathie périphérique, le suivi moyen entre la fin du traitement et la dernière évaluation était d'environ 48,9 semaines. Au moment de la dernière évaluation, 83% de 89 patients avec la neuropathie périphérique, la disparition ou le soulagement des symptômes de neuropathie périphérique a été noté. Moyenne la durée de la période allant du début à la résolution ou l'atténuation des symptômes pour tous indésirable réactions 16 semaines (intervalle 0,3 semaines - 106,6 semaines). Parmi les patients de l'étude de phase III, qui ont noté le développement de la neuropathie périphérique, le suivi médian après la fin du traitement et jusqu'à la dernière évaluation de la condition était d'environ 98 semaines. Lors de la dernière évaluation, 85% des patients qui ont noté le développement de la neuropathie périphérique dans le groupe de brentuksimab vedotin, la disparition ou l'amélioration des symptômes de la neuropathie périphérique. En général, le délai médian de résolution ou d'amélioration de la neuropathie périphérique dans le groupe de brutuksimab vedotin était de 23,4 semaines (0,1 à 138,3 semaines).

Chez 11% et 15% des patients dans les études de phase II et III respectivement, des réactions à la perfusion ont été enregistrées.Dans les études de phase et de phase, les effets indésirables les plus fréquemment associés aux réactions à la perfusion étaient légers à modérés (grade 1 ou 2). Ils comprenaient maux de tête, éruptions cutanées, maux de dos, vomissements, frissons, nausées, essoufflement, démangeaisons et toux.

Étaient enregistrés cas de développement de l'anaphylaxie (section "Instructions spéciales"). Les symptômes de l'anaphylaxie, entre autres, peuvent inclure: urticaire, angioedème, hypotension et bronchospasme.

Des cas de neutropénie fébrile ont été rapportés (voir rubrique "Mode d'administration et dose"). Une neutropénie fébrile du 5ème degré de sévérité a été observée chez le patient inclus dans la première phase de l'étude avec une dose croissante, après une dose unique de 3,6 mg / kg de brentuksimab védotine.

Immunogénicité

Dans deux études de phase II, des anticorps dirigés contre le lymphome de Hodgkin récurrent ou réfractaire ou l'ACC systémique ont été évalués pour les anticorps dirigés contre le brentuksimab védotin toutes les trois semaines en utilisant des immunodosages électrochimioluminescents sensibles. aussi dans Les essais de phase III ont impliqué des patients atteints de lymphome de Hodgkin et un risque accru de récidive ou de progression après une greffe de cellules souches autologues. Approximativement 7% des patients ayant participé aux études de phase II et 6% les patients ayant participé à des études de phase III, la disponibilité de durable anticorps contre le brentuksimabu vedotinu (À). Avoir 2 patients participant aux études II phase, et 2 patients participant aux études II phase, indésirable réaction, liée à la perfusion, qui a causé l'arrêt du traitement.

L'apparition d'anticorps dirigés contre le brentuksimabu vedotin n'a pas été corrélée à une diminution cliniquement significative des taux sériques de Brentuksimab védotine et n'a pas entraîné de diminution de l'efficacité de Brentuksimab vedotin. L'apparition d'anticorps dirigés contre le brentuksimabu vedotin n'a pas nécessairement conduit au développement de réactions à la perfusion. L'incidence des réactions à la perfusion était plus élevée dans le groupe des patients positifs à l'ATA (30%) que dans le groupe des patients temporairement positifs pour l'ATA (12%) et dans le groupe des patients chez lesquels l'ATA n'avait jamais été détectée (7%) .

Traitement répété

Traitement répété 21 patients atteints d'un lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire et 8 patients de ACC systémique récurrent. Le nombre moyen de cours était de 7 (de 2 à 37 cours).

Les types et la sévérité des effets indésirables étaient similaires à ceux observés dans les essais de phase II combinés, à l'exception de la neuropathie motrice périphérique, dont la fréquence était plus élevée (28% contre 9% dans les études de phase II), souvent de 1 ou 2 degrés. De plus, les patients étaient plus susceptibles d'avoir une arthralgie, une anémie de grade 2 et des douleurs dorsales comparativement aux patients de la phase II.

Le patient doit être informé de la nécessité informer le médecin à propos de tous les cas indésirable réactions, y compris celles qui ne figurent pas dans ce manuel à usage médical.

Surdosage:

Il n'existe pas d'antidote connu pour neutraliser les effets d'un surdosage de Brentuksimab vedotin. En cas de surdosage, le patient doit être placé sous surveillance stricte pour détecter indésirable réactions, en particulier neutropénie, avec cela, un traitement symptomatique doit être effectuée.

Interaction:

Interaction avec des médicaments métabolisés par CYP3UNE4 (inhibiteurs / inducteurs CYP3UNE4)

À la suite de l'utilisation conjointe de Brentuksimab vedotin et de kétoconazole, un inhibiteur puissant CYP3UNE4 et P-glycoprotéine, une augmentation de la concentration de l'agent anti-microtubulein MMAE était d'environ 73%, tandis que le taux de vinutine dans le plasma est resté inchangé.Ainsi, l'utilisation de brentuksimab védotine avec de puissants inhibiteurs de CYP3A4 et P-glycoprotéine peut entraîner une augmentation de l'incidence de neutropénie. En cas de développement de neutropénie, voir le tableau. 2 (Recommandations pour le dosage de la neutropénie, section "Méthode d'administration et dose").

À la suite de l'utilisation conjointe de Brentuksimab vedotin et de rifampicine, un inducteur puissant CYP3UNE4, le niveau de Brentuksimab vedotin dans le plasma n'a pas changé. Bien que la quantité de données pharmacocinétiques est limitée, la co-administration de rifampicine semble réduire les concentrations plasmatiques de ces métabolites MMAE dont la teneur peut être déterminée.

Application combinée midazolam, qui est un substrat CYP3UNE4, et brutuksimaba vedotina n'a pas changé le métabolisme du midazolam. Ainsi, il n'est pas supposé que Brentuksimabudotin va changer la concentration substances médicinales, métabolisé par des enzymes CYP3UNE4.

Instructions spéciales:

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Les patients sous traitement par brutuksimab vedotin peuvent subir une réactivation du virus de John Cunningham (JC-Virus), conduisant au développement d'une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) et à la mort. Des cas de développement de la PML ont été rapportés chez des patients recevant ce traitement après plusieurs traitements chimiothérapeutiques antérieurs.

Le syndrome PML est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central, résultant de la réactivation d'un JC-Virus, se termine souvent par un résultat mortel.

Les patients doivent être soumis à une surveillance stricte afin d'identifier la survenue ou l'aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux pouvant être des signes avant-coureurs de LEMP. En cas de suspicion de PML, la nomination de vetotinum devrait être suspendue.Le schéma recommandé pour la détermination de la LMP comprend la consultation neurologique, l'imagerie par résonance magnétique du cerveau avec contraste à base de gadolinium et l'analyse du liquide céphalorachidien pour la présence d'ADN JC-Virus par réaction en chaîne de la polymérase (PCR) ou biopsie cérébrale avec des symptômes de présence JC-virus. Le résultat négatif de la PCR n'exclut pas la LMP. Un suivi et une évaluation plus poussés sont raisonnables si un autre diagnostic n'a pas été établi. Le traitement par brutuksimab vedotin doit être complètement arrêté si le diagnostic de LEMP est confirmé.

Le médecin doit être particulièrement attentif aux symptômes suggérant le développement d'une LMP, que le patient peut ne pas remarquer (p. Ex. Symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).

Pancréatite

Chez les patients traités par le brentuksimab vedotin, des cas de pancréatite aiguë, y compris ceux avec des issues fatales, ont été rapportés.

Les patients doivent être soumis à une surveillance stricte afin de détecter une douleur apparaissant en premier ou pire dans la région abdominale, ce qui peut être un signe de pancréatite aiguë. L'examen d'un patient peut inclure un examen physique, un test de laboratoire pour l'amylase sérique et la lipase sérique, et la visualisation de la cavité abdominale avec des ultrasons ou d'autres méthodes de diagnostic appropriées. En cas de suspicion de pancréatite aiguë, la nomination de brutuksimab vedotin doit être suspendue. Le traitement par brutuksimab vedotin doit être complètement arrêté si le diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.

Toxicité pulmonaire

Chez les patients traités par brutuksimab vedotin, des cas de toxicité pulmonaire ont été observés, y compris la pneumonite, la maladie pulmonaire interstitielle et le syndrome de détresse respiratoire aiguë chez l'adulte (SDRA), dans certains cas mortels. Bien qu'il n'y ait pas de relation entre toxicité pulmonaire et brutuksimab, Vedotin, le risque de développer cette indésirable La réaction due à l'utilisation de brentuksimab vedotin ne peut être exclue. Dans la détection ou l'exacerbation des symptômes pulmonaires (par exemple, toux, dyspnée), une évaluation diagnostique appropriée et un traitement des patients doivent être effectués. Il est nécessaire de décider si continuer la thérapie Brentuksimab vedotin du moment de l'examen du patient à l'amélioration symptomatique de la condition.

Infections sévères et opportunistes

Des infections sévères et opportunistes telles que pneumonie, bactériémies staphylococciques, zona, stomatite candidose, septicémie / choc septique (incluant des issues fatales) ont été rapportées chez des patients traités par brentuksimab vedotin. Pour identifier les infections sévères et opportunistes possibles, les patients doivent être sous surveillance stricte pendant la période de traitement.

Réactions d'infusion

Chez les patients traités par le brentuksimab vedotin, des réactions à la perfusion, y compris anaphylactiques, ont été enregistrées.

Les patients doivent être sous surveillance stricte pendant et après la perfusion.

Avec le développement d'une réaction anaphylactique, l'administration de vinutinum devrait être arrêtée immédiatement, et le traitement ultérieur avec ce médicament est arrêté. Des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prises pour arrêter la réaction.

Avec le développement des réactions de perfusion, le médicament devrait être arrêté immédiatement, et les mesures thérapeutiques nécessaires doivent être prises pour arrêter les réactions. Après la résolution des symptômes, la perfusion peut être poursuivie à un rythme plus lent.

Les patients qui ont déjà eu des réactions à la perfusion sont invités à prendre des mesures de précaution avant d'administrer le médicament.

La prémédication peut inclure paracétamol, un antihistaminique ou un corticostéroïde.

Les réactions à la perfusion sont plus fréquentes et plus prononcées chez les patients ayant des anticorps anti-Brentuksimab vedotin (voir la section "Effet secondaire").

Syndrome de lyse tumorale

Les patients traités par brutuksimab vedotin ont eu un syndrome de lyse tumorale. Les patients présentant une tumeur à prolifération rapide et une masse tumorale importante présentent un risque accru de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent être sous contrôle strict, leur traitement doit être effectué conformément aux meilleures méthodes de la pratique médicale. Le traitement du syndrome de lyse tumorale comprend la reconstitution active des liquides dans l'organisme, le contrôle de la fonction rénale, la correction des troubles de l'équilibre électrolytique, la thérapie antihyperuricémique, ainsi qu'une thérapie symptomatique.

Neuropathie périphérique

Le traitement par le brutuksimab avec la védotine peut provoquer le développement d'une neuropathie périphérique, sensorielle et motrice.

La neuropathie périphérique, causée par l'introduction de brutuksimab vedotin, est généralement l'effet de l'effet cumulatif de ce médicament, et dans la plupart des cas réversible. Dans les essais cliniques, chez la plupart des patients, les symptômes de neuropathie périphérique ont été atténués.

Chez les patients ayant participé à l'étude de phase II de référence (SG035-0003 et SG035-0004), l'incidence de la neuropathie périphérique précédente était de 24%.

56% des patients ont reçu un traitement pour développer une neuropathie. Au moment de la dernière évaluation, la majorité des patients (83%) présentaient un soulagement des symptômes de neuropathie périphérique.

Parmi les patients ayant une neuropathie périphérique, le traitement a été interrompu 17%, la dose a été réduite à 13%, l'administration de la dose suivante a été retardée 21% de patients.

La prévalence de la neuropathie périphérique préexistante chez les patients atteints d'un lymphome de Hodgkin récurrent / réfractaire ou d'une ACHL systémique traitée par le brutuksimab vedotin était de 48%. 69% des patients ont reçu un traitement pour développer une neuropathie.Au moment de la dernière évaluation, la majorité des patients (80%) présentaient un soulagement des symptômes de neuropathie périphérique. Parmi les patients ayant une neuropathie périphérique, le traitement a été arrêté dans 21% des cas, la dose a été réduite chez 34% des patients.

Dans l'étude III phase au moment de la dernière évaluation, l'amélioration ou la disparition des symptômes de neuropathie périphérique a été notée chez la majorité des patients traités par Brentuksimab Vedotin (85%). Chez les patients ayant noté le développement d'une neuropathie périphérique, la cessation du traitement par brutuksimab vedotin a été observée chez 23% des patients, une réduction de dose a été rapportée chez 29% des patients et un retard de perfusion régulière chez 22% des patients.

Les patients doivent être surveillés pour des signes de neuropathie, tels que l'hypoesthésie, l'hyperesthésie, la paresthésie, l'inconfort, la sensation de brûlure, la douleur neuropathique ou la faiblesse. Si les symptômes de la neuropathie périphérique se développent ou s'aggravent, il peut être nécessaire de retarder ou d'ajuster la dose du médicament jusqu'à l'arrêt du traitement (voir «Posologie et administration»).

Toxicité hématologique

Dans le traitement du brentuksimab védotine, une anémie de grade 3 ou 4, une thrombocytopénie et une neutropénie prolongée (≥ 1 semaine) de grade 3 ou 4 peuvent survenir. Chez les patients traités par le brentuksimab vedotin, une neutropénie fébrile a été enregistrée. Un test sanguin clinique doit être réalisé avant chaque injection. Les patients doivent être surveillés pour identifier les signes de fièvre. En cas de survenue d'une neutropénie de grade 3 ou 4, il est nécessaire de modifier la dose du médicament jusqu'à l'arrêt du traitement (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Syndrome de Stevens-Johnson et toxique épidermique nécrolyse

Chez les patients traités par brutuksimab vedotin, des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, y compris ceux avec des résultats létaux, ont été rapportés. En cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique, le traitement par brutuksimab vedotin doit être arrêté et des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prises.

Complications avec main gastro-intestinal tract (GIT)

Avoir Les patients recevant un traitement par brutuksimab vedotin, des complications gastro-intestinales telles que occlusion intestinale, entérocolite, colite neutropénique, érosion, ulcération, perforation et saignement, parfois fatals, ont été signalés. gastro-intestinal, un examen diagnostique immédiat doit être effectué et un traitement adéquat doit être instauré.

Hépatotoxicité

Avoir des patients recevant un traitement par le brentuksimab vedotin, des manifestations d'hépatotoxicité comme une augmentation isolée de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (ACTE). Des cas graves de développement d'hépatotoxicité, y compris ceux avec une issue fatale, ont également été enregistrés.

La présence de maladies du foie dans l'histoire, les maladies concomitantes et l'ingestion de médicaments peuvent augmenter le risque d'hépatotoxicité.

La fonction hépatique doit être évaluée chez les patients avant le début du traitement et être surveillée régulièrement pendant toute la durée du traitement par brutuksimab védotine (voir rubrique «Effet secondaire»). Si le patient présente des signes d'hépatotoxicité, il est nécessaire de retarder le traitement par Brentuksimab Védotine, de modifier la dose du médicament ou d'arrêter thérapie.

Hyperglycémie

L'hyperglycémie a été documentée dans des études cliniques chez des patients présentant un indice de masse corporelle élevé, avec ou sans antécédents de diabète sucré. Sans tenir compte des antécédents, le taux de glucose sérique doit être surveillé chez tous les patients présentant un cas d'hyperglycémie. De tels patients devraient recevoir un agent antidiabétique approprié.

Rénal et hépatique échec

L'expérience de l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique est limitée. Les données disponibles ont montré que la clairance du MMAE peut être perturbée en cas d'insuffisance rénale sévère, d'insuffisance hépatique, ainsi qu'à de faibles concentrations sériques d'albumine (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques").

La teneur en sodium en tant que substance auxiliaire

Le médicament ne contient pas plus de 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium en une seule dose. Les patients qui suivent un régime de sodium contrôlé devraient en tenir compte.

Pour usage unique. Avant utilisation, lisez les instructions d'utilisation.

Les résidus de médicaments inutilisés et les déchets médicaux doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le médicament peut avoir peu d'effet sur la capacité de conduire des véhicules et l'utilisation de divers mécanismes en raison du potentiel de développement des effets indésirables décrits dans ces instructions d'utilisation.

Forme de libération / dosage:

Lyophilisat pour la préparation de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions, 50 mg.

Emballage:

50 mg de Brentuksimaba vedotina dans une bouteille de verre transparent de type I, bouchée avec un bouchon en caoutchouc, bouchon en aluminium serti avec un bouchon en polypropylène.

Une bouteille est placée dans une boîte en carton avec des instructions d'utilisation. Des autocollants protecteurs sont appliqués sur l'emballage pour contrôler la première ouverture de l'emballage.

Conditions de stockage:

Conserver à une température de 2 à 8 ° C, dans un emballage de consommation à l'abri de la lumière.

La solution reconstituée / perfusée doit être conservée à une température comprise entre 2 et 8 ° C, mais pas plus de 24 heures. Ne pas congeler.

Garder hors de la portée des enfants.

Conditions de transport

À une température de 2 à 8 ° C, dans un endroit sombre.

Ne pas congeler.

Durée de conservation:

4 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003476