Avec l'application par inhalation de l'association de méiklucidinium et de vilantérol, la pharmacocinétique de chaque composé était semblable à celle observée lorsque (voir la sous-section «Métabolisme»). Pour cette raison, la pharmacocinétique de chaque substance sera considérée séparément.
Succion
Chez les volontaires sains, après inhalation de vilantherol, le maximum moyen concentration (DEmax) a été atteint après 5-15 minutes. Biodisponibilité absolue inhalation vilaterherol était de 27%, en tenant compte de l'absorption insignifiante de la substance dans la cavité buccale. Après des inhalations répétées de vilaterherol, un état d'équilibre avec une accumulation de 2,4 fois a été atteint après 6 jours.
Chez les volontaires sains après l'inhalation,max a été atteint après 5-15 minutes. Biodisponibilité absolue inhalation lycopodium, en moyenne, était de 13%, en tenant compte de l'absorption insignifiante de la substance dans la cavité buccale. Après inhalations répétées de meuklikidiniya en 7-10 jours, un état d'équilibre a été atteint avec une accumulation de 1,5 à 2 fois.
Distribution
Après administration intraveineuse de vilantherol à des volontaires sains, le volume moyen la distribution à l'état d'équilibre était de 165 litres. Liaison aux protéines plasmatiques humaines in vitro, en moyenne, était de 94%.
Après injection intraveineuse de meuklikidiniya à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. Liaison aux protéines plasmatiques humaines in vitro, en moyenne, était de 89%.
Métabolisme
Recherche in vitro a montré que le vilaterherol est métabolisé principalement sous l'action de l'isoenzyme CYP3A4 systèmes cytochrome P450, et que c'est un substrat du transporteur de P-glycoprotéine (P-gp). La principale voie du métabolisme est l'O-désalkylation, avec la formation d'un certain nombre de métabolites dont l'activité bêta 1 et bêta 2-adrénomimétique est significativement plus faible. Le profil métabolique du plasma sanguin, déterminé dans le corps humain au cours d'une étude utilisant des isotopes radioactifs après l'administration orale de vilantherol, est compatible avec le métabolisme élevé du premier passage. L'exposition systémique des métabolites est faible.
Recherche in vitro a montré que mukuklidiniyu est principalement sous l'influence de l'isoenzyme CYP2D6 systèmes du cytochrome P450. et que c'est un substrat porteur P-gp. La voie principale du métabolisme est l'oxydation (hydroxylation, O-désalkylation) suivie d'une conjugaison (glucuronation, etc.), conduisant à la formation d'un certain nombre de métabolites à plus faible concentration. activité pharmacologique, ou métabolites, dont l'activité pharmacologique est établie. L'exposition systémique de ces métabolites est faible.
Données pharmacocinétiques disponibles obtenues à partir d'une étude chez des volontaires sains et des patients atteints de BPCO. Il n'y a pas de changement dans le système EXPOSITIONS (DEmax et moyen zone sous la courbe pharmacocinétique (AUC)) et l'exposition prédite dans l'étude de la pharmacocinétique de la population de vilantherol et meuklikidiniya quand ils sont utilisés ensemble par rapport à des indicateurs similaires obtenus avec l'utilisation des deux composants séparément.
Lorsqu'il est combiné avec un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4 - kétoconazole (400 mg), il y avait une augmentation de la moyenne AUC(0-1) et Cmax vilaterherol à 65 et 22%, respectivement. Une augmentation de l'exposition aux ns intralésionnels a entraîné une augmentation des effets systémiques caractéristiques des bêta-agonistes: l'effet sur la fréquence cardiaque, la teneur en potassium dans le sang ou l'intervalle QT (corrigé par la méthode de Frederick).
La mucocline et le vilatérol sont des substrats P-gp. Chez les volontaires sains, l'effet d'un inhibiteur modéré du vecteur P-gp sviraamyl (240 mg une fois par jour) sur la pharmacocinétique de intrapartum et umklidiniya dans l'état d'équilibre. Influences du Surahamil sur Cmax vilaterol ou meuklikidiniya n'a pas été observé. Il y avait une augmentation d'environ 1,4 fois AUC muclipidinia, tandis que AUC vilantherola n'a pas changé.
Excrétion
La clairance plasmatique du vilaterherol après administration intraveineuse était de 108 l / h. Après administration orale de tolantérol radioactif, le bilan massique a montré que 70% de la substance radioactive était excrétée par les reins et 30% par l'intestin. L'excrétion du vilantherol était principalement métabolique, suivie par l'excrétion des métabolites par les reins et les intestins. Après l'inhalation de vilantherol pendant 10 jours, la demi-vie du plasma était, en moyenne, 11 heures.
La clairance plasmatique de la muclipidinia après administration intraveineuse était de 151 l / h. 192 heures après l'administration intraveineuse, environ 58% de la dose d'une substance marquée avec un isotope radioactif (ou 73% de la substance radioactive libérée) ont été excrétés par l'intestin, indiquant la sécrétion du composé dans bile. 22% de la dose d'une substance marquée avec un isotope radioactif (27% de la substance radioactive libérée) a été retirée par les reins après 168 heures.168 heures après l'administration orale du médicament chez des hommes en bonne santé, l'essentiel de la substance radioactive était excrété principalement par l'intestin (92% de la dose absorbée par une substance marquée avec un isotope radioactif ou 99% de la substance radioactive isolée). Avec l'administration orale de reins, moins de 1% de la dose de la substance (1% de la substance radioactive libérée) est excrétée, indiquant une légère absorption dans cette voie d'administration. Après inhalation de muclacidinia dans les 10 jours, la demi-vie plasmatique moyenne, 19 heures, alors que de 3 à 4% de la substance inchangée a été excrété par les reins dans un état d'équilibre.
Groupes de patients spéciaux
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population a montré la similarité de la pharmacocinétique du vilantherol et de la mocyclidine, déterminée chez des patients atteints de BPCO dans le groupe d'âge 65 ans et plus et dans le groupe d'âge de moins de 65 ans.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Dans l'étude des patients atteints d'insuffisance rénale sévère, aucune donnée n'a été obtenue indiquant une augmentation de l'exposition systémique au vilantherol ou à la meuklikidinie (Cmax et AUC). Il n'y a aucun signe de changement dans la liaison aux protéines chez les patients ayant une fonction nuitée par rapport aux volontaires sains.
Patients avec M.fonction hépatique
Dans l'étude des patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucune donnée n'a été obtenue indiquant une augmentation de l'exposition systémique au vilantherol ou à la meuklikidinie (Cmax et AUC). Il n'y a aucun signe de changements contraignants c protéines chez les patients c une violation de la fonction hépatique de sévérité modérée par rapport aux volontaires sains. Études de la combinaison de vilaterherol et Muclikidinia chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a pas été réalisée.
Autres groupes de patients
Les données de pharmacocinétique de population n'ont montré aucun besoin d'ajustement de la dose le vilatérol ou muclucidinia, selon l'âge, la race et le sexe, glucocorticostéroïdes inhalés ou poids corporel. Dans l'étude de patients avec une faible activité métabolique de l'isoenzyme CYP2D6 aucune donnée n'a été obtenue indiquant un effet cliniquement significatif polymorphisme génétique de l'enzyme CYP2D6 à l'exposition systémique de muclidinia.