Vilenterol + bromure d'uméclidinium - mode d'emploi, posologie, effets indésirables, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Bêta-adrénomimétique

Inclus dans la formulation

ANORO® ELLIPTA®

poudre d / inhal.

GlaxoSmithKline Trading, ZAO Russie

АТХ:

R.07 Autres préparations pour le traitement des maladies respiratoires

Pharmacodynamique:

Le médicament est une combinaison de cholinorécepteurs muscariniques antagonistes inhalés de bêta à action prolongée et inhalation₂adrénomimétique à action prolongée (AHDD / DDBA). Après inhalation orale, les deux composés exercent un effet local sur les voies respiratoires, provoquant une bronchodilatation due à divers mécanismes d'action.

Vilantherol appartient à la classe des bêta-agonistes sélectifs₂adrénergiques à longue durée d'action₂agonistes).

Les effets pharmacologiques des agonistes bêta₂les adrénocepteurs, y compris le vilaterherol, sont au moins partiellement associés à la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, une enzyme qui catalyse la conversion de l'adénosine triphosphate (ATP) en 3 ', 5'-adénosine monophosphate cyclique (AMP cyclique). Une augmentation du taux d'AMP cyclique entraîne une relaxation des muscles lisses des bronches et une inhibition de la libération des médiateurs des réactions d'hypersensibilité de type immédiat à partir des cellules (principalement des mastocytes).

L'uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques à action prolongée (également appelés anticholinergiques). C'est un dérivé de la quinuclidine, antagoniste des récepteurs muscariniques, qui agit sur les récepteurs cholinergiques muscariniques de divers sous-types. Umeklidinium a un effet bronchodilatateur par inhibition compétitive de la liaison de l'acétylcholine aux récepteurs muscariniques de l'acétylcholine des muscles lisses des voies respiratoires. Lors d'études précliniques sur des modèles in vitro ce composé démontre une réversibilité lente de l'action sur les récepteurs muscariniques humains du sous-type M₃, et sur les modèles in vivo la durée de l'effet du médicament après l'administration directement dans les poumons a été démontrée.

Effets pharmacodynamiques

Dans deux essais d'efficacité clinique contrôlés par placebo, une augmentation du volume expiratoire forcé dans la première seconde après la première dose de la combinaison de vilaterherol et meuklikidiniya le premier jour. Cet indice a augmenté de 0,11 et 0,13 L après 15 minutes après l'application du médicament à une dose de 22 + 55 μg / dose et de 22 + 113 μg / doseur, comparativement au même indicateur lors de l'utilisation du placebo (p <0,001 ). La différence entre la valeur initiale et le volume expiratoire maximal de la première seconde, déterminé dans les 6 heures suivant l'application du médicament, le premier jour et la 24e semaine de l'expérience était respectivement de 0,27 et de 0,32 L lorsque le médicament était administrés à une dose de 22 + 55 μg / dose et de 0,31 et 0,34 L, respectivement, lorsque le médicament est administré à une dose de 22 + 113 μg / dose. Lors de l'utilisation du placebo, des indices similaires étaient de 0,11 et 0,09 L (jour 1) et de 0,10 et 0,06 L (24e semaine).

L'effet de la combinaison de vilantherol et de meuklikidiniya sur la durée de l'intervalle QT a été évalué dans une étude contrôlée contre placebo et moxifloxacine. 103 volontaires sains ont utilisé une combinaison de vilatérol et de meuklikidinium pendant 10 jours une fois par jour à une dose de 22 + 113. μg / dose ou 88 + 452 μg / dose. Après l'utilisation répétée de ce médicament, il n'y avait pas d'effet cliniquement significatif sur la durée de l'intervalle QT (corrigé selon la méthode de Frederick). En outre, il n'y avait aucun effet cliniquement significatif de la combinaison de vilantherol et de meuklikidiniya sur le rythme cardiaque avec un Holter 24 heures de surveillance de l'électrocardiogramme chez 108 patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique, (53 ont reçu le médicament à un dosage de 22 + 55 μg / dose et 55 à la dose de 22 + 113 μg / dose une fois par jour), ainsi que chez 226 patients ayant reçu le médicament à la dose de 22 + 113 μg / dose une fois par jour pendant 12 mois.

Pharmacocinétique

Avec l'application par inhalation de la combinaison de meuklikidiniya et de vilanterol, la pharmacocinétique de chaque composé était similaire à celle observée lorsque chaque ingrédient actif était utilisé séparément. Pour cette raison, la pharmacocinétique de chaque substance sera considérée séparément.

Succion

Chez les volontaires sains après l'inhalation de vilantherol, la concentration maximale moyenne de la substance dans le plasma sanguin a été atteint en 5-15 minutes. La biodisponibilité absolue du vilaterherol par inhalation était en moyenne de 27%, en tenant compte de la très faible absorption de la substance dans la cavité buccale. Après des inhalations répétées de vilaterherol, un état d'équilibre avec une accumulation de 2,4 fois a été atteint après 6 jours.

Chez les volontaires sains après inhalation, la muclacodynie la concentration maximale de la substance dans le plasma sanguin a été atteint en 5-15 minutes.La biodisponibilité absolue de l'inhalation muclipidinia a été en moyenne de 13%, en tenant compte de la très faible absorption de la substance dans la cavité buccale.Après inhalations répétées de meuklikidiniya en 7-10 jours, un état d'équilibre a été atteint avec une accumulation de 1,5 à 2 fois. Après l'inhalation de 113 μg de muclucidinia, son exposition systémique était environ deux fois plus élevée que celle observée après l'inhalation du médicament à la dose de 55 μg.

Distribution

Après administration intraveineuse de vilantherol à des volontaires sains, le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre était de 165 litres. Liaison aux protéines plasmatiques humaines in vitro en moyenne, il est égal à 94%.

Après injection intraveineuse de meuklikidiniya à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. Liaison aux protéines plasmatiques humaines in vitro en moyenne, 89%.

Métabolisme

Recherche in vitro ont montré que le vilaterherol est métabolisé principalement sous l'action de l'isoenzyme CYP3A4 du système du cytochrome P450 et qu'il est le substrat du support de la P-glycoprotéine (P-gp). La principale voie du métabolisme est la O-désalkylation, avec la formation d'un certain nombre de métabolites dont la valeur bêta est significativement plus faible.1- et beta2L'activité métabolique du plasma sanguin, déterminée dans le corps humain au cours d'une étude utilisant des isotopes radioactifs après la prise orale de vilaterherol, est en accord avec le haut métabolisme du «premier passage». L'exposition systémique des métabolites est négligeable.

Recherche in vitro ont montré que le smuklinidinium est métabolisé principalement sous l'action de l'isoenzyme CYP2D6 du système cytochrome P450 et qu'il est le substrat du transporteur de la P-gp. La voie principale du métabolisme de la meuklikidiniya est l'oxydation (hydroxylation, O-désalkylation) suivie d'une conjugaison (glucuronation, etc.), conduisant à la formation d'un certain nombre de métabolites à activité pharmacologique plus faible ou métabolites dont l'activité pharmacologique n'a pas été établie. L'exposition systémique de ces métabolites est faible.

Les données pharmacocinétiques disponibles obtenues à partir d'études chez des volontaires sains et chez des patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique n'indiquent aucun changement dans l'exposition systémique (concentration plasmatique maximale et l'aire moyenne sous la courbe pharmacocinétique (AUC)) et l'exposition prédite étude de la pharmacocinétique de la population de vilantherol et meuklikidiniya quand ils sont utilisés ensemble par rapport à des indicateurs similaires obtenus avec l'utilisation des deux composants séparément. Lorsque l'inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4-kétoconazole (400 mg) a été combiné, une augmentation de l'ASC moyenne_(0-1) et concentration maximale dans le plasma sanguinvilaterherol à 65 et 22%, respectivement. Une augmentation de l'exposition au vilantherol n'a pas entraîné d'augmentation des effets systémiques caractéristiques des bêta-agonistes: l'effet sur la fréquence cardiaque, la teneur en potassium dans le sang ou l'intervalle QT (corrigé par la méthode de Frederick).

La mucocline et le vilatérol sont des substrats de la P-gp. Chez des volontaires sains, l'effet d'un inhibiteur modéré du P-gp verapamil (240 mg une fois par jour) sur la pharmacocinétique du vilaterherol et l'équilibre à l'équilibre a été déterminé. Effets du vérapamil sur concentration maximale dans le plasma sanguin vilaterol ou meuklikidiniya n'a pas été observé. Il y avait une augmentation d'environ 1,4 fois zone sous la courbe pharmacocinétique muclipidinia, tandis que zone sous la courbe pharmacocinétique vilantherola n'a pas changé.

Excrétion

La clairance plasmatique du Vilanterol après administration intraveineuse était de 108 litres par heure. Après administration orale de tolantérol radioactif, le bilan massique a montré que 70% de la substance radioactive était excrétée par les reins et 30% par l'intestin. L'excrétion du vilantherol était principalement métabolique, suivie de l'excrétion des métabolites par les reins et les intestins. Après des inhalations de vilantherol pendant 10 jours, la demi-vie du plasma était en moyenne de 11 heures.

La clairance plasmatique de la muclipidinia après administration intraveineuse était de 151 litres par heure. 192 heures après l'administration intraveineuse, environ 58% de la dose d'une substance marquée avec un isotope radioactif (ou 73% de la substance radioactive libérée) ont été excrétés par l'intestin, indiquant la sécrétion de ce composé dans bile. 22% de la dose d'une substance marquée avec un isotope radioactif (27% de la substance radioactive libérée) a été retirée par les reins après 168 heures. 168 heures après l'administration orale du médicament chez des hommes en bonne santé, l'essentiel de la substance radioactive était excrété principalement par l'intestin (92% de la dose absorbée par une substance marquée avec un isotope radioactif ou 99% de la substance radioactive isolée). Avec l'administration orale de reins, moins de 1% de la dose de la substance (1% de la substance radioactive libérée) est excrétée, indiquant une très faible absorption dans cette voie d'administration. Après des inhalations répétées de meuklikidinis dans les 10 jours, la demi-vie du plasma était en moyenne de 19 heures, tandis que de 3 à 4% de la substance inchangée était excrétée par les reins à l'état d'équilibre.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique de population a montré la similitude de la pharmacocinétique du vilantérol et de la muclidinia, définie chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique dans le groupe d'âge de 65 ans et plus et dans le groupe d'âge de moins de 65 ans.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Dans l'étude des patients avec un dysfonctionnement rénal sévère, aucune donnée n'a été obtenue indiquant une augmentation de l'exposition systémique du vilantherol ou de la meuklikidinie (concentration maximale dans le plasma sanguin).et zone sous la courbe pharmacocinétique).Il n'y a aucun signe de modification de la liaison aux protéines chez les patients présentant une insuffisance rénale par rapport aux volontaires sains.

Fonction hépatique altérée

Dans l'étude des patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique, aucune donnée n'a été obtenue indiquant une augmentation de l'exposition systémique au vilantherol ou à la meuklikidinie (concentration maximale dans le plasma sanguinet la zone sous la courbe pharmacocinétique). Il n'y a aucun signe de modification de la liaison aux protéines chez les patients présentant une insuffisance hépatique par rapport aux volontaires sains. Les études de la combinaison de vilantherol et de meuklikidiniya dans les patients avec l'affaiblissement grave de la fonction de foie n'ont pas été exécutées.

Autres groupes de patients

Les données tirées de l'analyse de population de la pharmacocinétique n'ont montré aucun besoin de correction de la dose de vilaterherol ou de meuklikidiniya selon l'âge, la race et le sexe, l'utilisation de glucocorticostéroïdes inhalés ou le poids corporel. Dans l'étude des patients ayant une activité métabolique faible de l'isoenzyme CYP2D6, aucune donnée n'a été obtenue indiquant un effet cliniquement significatif du polymorphisme génétique de l'isoenzyme CYP2D6 sur l'exposition systémique des muclidinia.

Les indications:

Comme un bronchodilatateur de soutien thérapie visant à soulager les symptômes de la maladie pulmonaire obstructive chronique.

CIM-10

X.J40-J47.J44 Autre maladie pulmonaire obstructive chronique

Contre-indications

Tréactions allergiques sévères aux protéines du lait ou hypersensibilité aux substances actives ou à tout autre composant inclus dans la préparation; les enfants de moins de 18 ans.

Soigneusement:

Soigneusement: après l'application de sympathomimétiques et d'antagonistes des récepteurs muscariniques, y compris le médicament, du côté du système cardiovasculaire, des réactions indésirables telles que l'arythmie (par exemple, la fibrillation auriculaire et la tachycardie) peuvent être observées. À cet égard, les patients atteints de formes graves de maladies cardiovasculaires doivent être administrés avec prudence.

Compte tenu de l'activité antimuscarinique de ce médicament, il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un glaucome à angle fermé ou une rétention urinaire.

Grossesse et allaitement:

La fertilité

Les données sur l'effet du médicament sur la fertilité humaine ne sont pas disponibles. Dans les études précliniques, les effets du vilantherol ou meuklikidiniya sur la fertilité ne sont pas trouvés.

Grossesse

Les données sur l'utilisation d'une combinaison de vilantherol et de meuklikidiniya chez les femmes enceintes sont absentes ou limitées.Dans des études précliniques, la toxicité pour la reproduction a été révélée dans l'application par inhalation de vilantherol. L'utilisation de la drogue chez les femmes enceintes n'est permise que si le bénéfice potentiel pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus.

Période d'allaitement

Les données sur l'excrétion du vilantérol ou du meuklikidiniya dans le lait maternel sont absentes. Cependant, d'autres bêta₂les agonistes sont définis dans le lait maternel. Le risque de pénétration du médicament avec du lait dans le corps d'un nouveau-né ou d'un enfant ne peut pas être exclu.

Compte tenu du rapport entre les avantages de la thérapie pour la mère et l'allaitement maternel pour un enfant, il est nécessaire de décider d'annuler le médicament ou d'arrêter l'allaitement.

Dosage et administration:

Inhalation. Le médicament doit être utilisé quotidiennement au même moment 1 fois par jour. La dose recommandée du médicament: une inhalation de 22 + 55 mcg / dose une fois par jour. Il a été constaté que chez certains patients, l'utilisation du médicament à une dose de 22 + 113 μg / dose une fois par jour présente l'avantage supplémentaire d'affecter la fonction pulmonaire et la fréquence d'utilisation des médicaments d'urgence. de la drogue à une dose de 22 + 113 μg / dose une fois par jour.

Effets secondaires:

Le profil d'innocuité de l'association vilantherol et meuklidinia est basé sur les données d'essais cliniques portant sur 2 454 patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique ayant reçu au moins une dose d'association de vilantherol et de meukaclidinium au cours de l'étude. Tous les patients ont utilisé le médicament une fois par jour; dont 1124 ont reçu le médicament à une dose de 22 + 55 μg / dose et 1330-22 + 113 μg / dose. Les réactions indésirables présentées ci-dessous sont énumérées en fonction des dommages subis par les organes et les organes ainsi que de la fréquence d'apparition. La fréquence d'occurrence est définie comme suit: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥ 1/100 et <1/10); rarement (≥ 1/1000 et <1/100); rarement (≥ 1/10000 et <1/1000); très rarement (<1/10000, cas individuels compris). Les catégories de fréquence ont été formées sur la base des études cliniques du médicament.

Maladies infectieuses et parasitaires: souvent pharyngite.

Du coeur: rarement - fibrillation auriculaire, tachycardie.

Du système respiratoire, de la poitrine et du médiastin: souvent - une toux.

Du tractus gastro-intestinal: souvent - constipation, bouche sèche.

Surdosage:

Les données sur l'overdose d'une combinaison de vilantherol et de meukaclidinia n'ont pas été obtenues pendant les essais cliniques.

Symptômes: il est possible de développer des symptômes et des signes dus à l'action des composants individuels du médicament, y compris des réactions indésirables connues qui se développent lorsqu'elles sont exposées aux antagonistes des récepteurs muscariniques (bouche sèche, troubles de l'accommodation et tachycardie) et des signes de surdosage bêta₂agonistes (p. ex. tremblements, maux de tête et tachycardie).

Traitement: En cas de surdosage, une thérapie symptomatique est nécessaire et, si nécessaire, une surveillance appropriée est assurée pour le patient. La prise en charge ultérieure des patients en cas de surdosage doit être effectuée conformément aux indications cliniques.

Interaction:

Les bêta-bloquants peuvent affaiblir les effets de la bêta₂agonistes ou agissent comme des antagonistes des médicaments de ce groupe, y compris le vilatérol.L'utilisation simultanée de bêta-bloquants non sélectifs et sélectifs doit être évitée, sauf dans les cas où il y a de bonnes raisons pour leur application conjointe.

Vilantherol est un composant de la drogue qui subit un métabolisme rapide principalement dans le tractus gastro-intestinal et le foie avec l'aide de l'isoenzyme CYP3A4 du système du cytochrome P450.

En cas d'administration concomitante du médicament avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole), il faut prendre soin d'augmenter l'exposition systémique au vilantherol, ce qui peut augmenter le risque de réactions indésirables.

Instructions spéciales:

Les études sur l'utilisation du médicament chez les patients souffrant d'asthme bronchique n'ont pas été effectuées, par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser ce médicament pour la thérapie dans ce groupe de patients.

Le médicament est destiné à être utilisé comme traitement d'entretien pour la maladie pulmonaire obstructive chronique. N'utilisez pas ce médicament pour arrêter les symptômes aigus, c'est-à-dire en tant que traitement d'urgence pour un épisode aigu de bronchospasme. Pour arrêter les symptômes aigus, utilisez un bronchodilatateur à courte durée d'action. L'augmentation de la fréquence d'utilisation de bronchodilatateurs à action brève dans le but de soulager les symptômes indique une détérioration du contrôle de la maladie, auquel cas le patient a besoin d'une consultation d'un médecin.

Comme avec d'autres types de thérapie par inhalation, l'utilisation du médicament peut provoquer un bronchospasme paradoxal. ce qui peut être la vie en danger. Avec le développement du bronchospasme paradoxal, il est nécessaire d'arrêter le traitement avec le médicament, et si nécessaire, une thérapie alternative peut être prescrite.

Le médicament est destiné au maintien des patients maladie pulmonaire obstructive chronique. En relation avec le fait que dans la population générale des patients maladie pulmonaire obstructive chronique les patients de plus de 40 ans prédominent,Pour les patients de moins de 40 ans, une confirmation spirométrique du diagnostic est requise. maladie pulmonaire obstructive chronique.

Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de gérer des mécanismes

Des études visant à étudier l'effet du médicament sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des mécanismes n'ont pas été menées.

Instructions

Vilenterol + bromure d'uméclidinium (Vilanterolum + Umeclidinii bromidum)