Atriens - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activeNélarabineNélarabine

Médicaments similairesDévoiler

Solution d / infusion

Forme de dosage: & nbspsolution pour perfusions

Composition:

Substance active: nélarabine 5 mg;

Excipients: chlorure de sodium 4,5 mg, solution 0,1 M d'acide chlorhydrique ou solution d'hydroxyde de sodium 0,1 M pour ajuster le pH à 5,5-6,5 (pH moyen 6,0), eau pour injection à 1,0 ml.

La description:

Solution incolore transparente sans inclusions mécaniques visibles.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral. Antimetabolite

ATX: & nbsp

L.01.B.B Analogues de la purine

L.01.B.B.07 Nélarabine

Pharmacodynamique:

La nélarabine est un promédicament de la 9-β-D-arabinofuranosylguanine (ara-G), un analogue de la désoxyguanosine. Sous l'action de l'adénosine désaminase néélabine se transforme rapidement en ara-G, puis, à la suite de la phosphorylation, il forme son 5-monophosphate et plus loin - araguanosine triphosphate (ara-GTP). À la suite de l'accumulation de l'ara-GTP dans les cellules blastiques dans la leucémie, il s'intègre de manière compétitive dans la chaîne d'ADN, ce qui provoque la suppression de la synthèse de l'ADN et, par conséquent, la mort cellulaire, In vitro Il a été montré que les cellules T sont plus sensibles aux effets cytotoxiques de la nélarabine par rapport aux cellules B.

Pharmacocinétique

Succion

La concentration maximale (C_max) ara-G dans le plasma sanguin est atteint après la fin de la perfusion de nélarabine et en moyenne supérieure à C_max la nélarabine, qui implique une transformation rapide et intensive du promédicament en médicament. Après une perfusion de deux heures de non-larabine à une dose de 1500 mg / m² les patients adultes signifient C_max la nélarabine et l'ara-G étaient de 13,9 μmol et 115 μmol, respectivement. Valeurs moyennes des zones sous la courbe "concentration-temps" (AUC) la nélarabine et l'ara-G étaient respectivement de 13,5 μmol / h et de 571 μmol / h, après une perfusion de 1500 mg / m². C intracellulaire_max pour l'ara-GTP est atteint par 3-25 heures pour le premier jour du traitement du cours. Les valeurs intracellulaires moyennes de Stach et AUC l'ara-GTP était de 95,6 μmol et 2214 μmol / h pour cette dose.

Liaison aux protéines du plasma sanguin et distribution

La nélarabine et l'ara-G sont caractérisées par un grand volume de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) chez les adultes et les enfants était, respectivement, 115 l / m² et 89,4 l / m². Le volume apparent de la distribution d'apra-F (V_ss/ F) est de 44,8 l / m² et 32,1 l / m² chez les adultes et les enfants, respectivement.

La liaison de la nélarabine et de l'ara-G aux protéines plasmatiques est insignifiante et inférieure à 25%, pour les deux composants, elle ne dépend pas de la concentration dans la gamme allant jusqu'à 600 μmol.

Il n'y avait pas de cumul de nélarabine ou d'ara-G, y compris dans le1, 3, 5 jours ".

Les concentrations intracellulaires d'ara-GTP dans les lymphoblastes ont été déterminées pendant une longue période après la perfusion de non-larabine. Cumulation de l'ara-GTP dans les cellules avec des perfusions répétées de nélarabine selon le schéma "1, 3, 5" avec des valeurs croissantes de C_max et AUC (O-t) le troisième jour du traitement de 50% et 30%, respectivement, par rapport aux mêmes indicateurs pour le premier jour du cours.

Métabolisme

La principale voie de biotransformation de la non-larabine est l'O-déméthylation avec l'adénosine désaminase avec la formation d'ara-G, métabolisée en guanine. Outre, néélabine partiellement hydrolysé en méthylguanine, qui subit ensuite une O-déméthylation pour former de la guanine. La prochaine étape est N- désamination de la guanine avec formation de xanthine et son oxydation en acide urique.

Excrétion

La nélarabine et l'ara-G sont rapidement excrétés du plasma sanguin, la demi-vie est de 30 minutes et 3 heures après la perfusion à une dose de 1500 mg / m². La clairance moyenne de la non-larabine administrée à des doses de 104 à 2900 mg / m² chez les adultes et les enfants était, respectivement, 138 l / h / m et 125 l / h / m par jour 1. Garde au sol apparente ara-G comparable dans les deux groupes d'âge et est de 9,5 l / h / m² chez les adultes et 10,8 l / h / m² chez les enfants par jour 1.

La nélarabine et l'ara-G sont excrétés en partie par les reins. Le nombre moyen excrété par les reins est de 5,3% et 23,2% de la dose administrée pour la neuralabine et l'ara-G, 24 heures après la perfusion de non-larabine au jour 1. La clairance rénale est en moyenne de 16,4 l / h pour la nélarabine et 4,9 l / h pour ara-G.

Groupes de patients spéciaux

Enfants

Les principaux paramètres pharmacocinétiques chez les enfants sont similaires à ceux observés chez les adultes.

Personnes âgées

Il n'y a pas de différences dans les paramètres pharmacocinétiques de base.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les études cliniques ont inclus des patients avec une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml / min, avec une déficience. fonction rénale faible (clairance de la créatinine 50-80 ml / min) et modérée (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min) degrés. La clairance apparente moyenne de l'ara-G est 7% plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Il n'y avait pas de différences dans l'efficacité et la sécurité du médicament.

Patients atteints d'insuffisance hépatique:

Pas de données

Efficacité clinique et sécurité

La nélarabine a montré une efficacité clinique dans la dose «adulte» et «infantile» recommandée chez les patients dans deux essais cliniques indépendants - CALGB 19801 et DENT P9673. Chez les adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë ou de lymphome T à cellules T, après deux ou plusieurs cycles d'induction, la monothérapie avec non-larabine a entraîné une rémission complète (PR) dans 18% des cas (IC à 95%: 6% -37%) avec une période de rémission totale de 15 à 195+ semaines; La survie après 1 an était de 29%, ce qui confirme l'efficacité clinique du médicament dans ce groupe de patients ayant déjà subi un traitement intensif. Des indicateurs proches ont été obtenus chez des enfants et des patients de moins de 21 ans atteints d'une leucémie lymphoblastique aiguë T récurrente ou réfractaire ou d'un lymphome T après deux ou plusieurs 02): une monothérapie avec non-larabine a entraîné une rémission complète dans 13% des cas (IC 95%: 4% -27%) avec une durée de PR de 4,7 à 36,4 semaines; La survie après 1 an était de 14%.

Chez certains patients, après deux ou plusieurs cycles d'induction inefficaces, pendant la période de rémission complète obtenue par ionothérapie avec la nélarabine, une greffe de cellules souches a été réalisée. Au moment de la transplantation, la durée de la rémission complète était de 1,6 à 9,3 semaines chez les enfants et de 6,3 à 195,4 + semaines. adultes. Dans l'étude PGAA2001 des données sur la restauration des paramètres hématologiques ont été obtenues chez 21 des 27 patients qui, après la thérapie à la non-larabine, ont effectué une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Parmi ceux-ci, chez 20 patients (95%), la récupération des neutrophiles a été confirmée. Dans l'étude PGAA2002 Des données sur la restauration des paramètres hématologiques ont été obtenues chez 6 patients sur 7 qui ont subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques après traitement avec de la non-larabine. Dans 3 d'entre eux (50%), il y avait une récupération du niveau de neutrophiles.

Fait intéressant, chez les patients réfractaires, après un traitement d'induction inefficace, le traitement avec la non-larabine a fourni une fréquence impressionnante de rémission complète - 18% chez les adultes et les enfants après deux ou plus cours d'induction et 44% chez les enfants après une induction antérieure . En plus des patients qui ont obtenu une rémission complète, chez un patient adulte et chez trois enfants atteints d'évolution réfractaire de la maladie, une rémission complète a été obtenue avec la normalisation optionnelle des paramètres hématologiques.

Les indications:- Leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T

- Lymphome lymphoblastique à cellules T

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

Soigneusement:

Grossesse et allaitement:Pas de données.

Dosage et administration:

Le cours du traitement par la malarabine ne peut être effectué que par un spécialiste expérimenté dans l'utilisation de médicaments antitumoraux.

Le médicament est destiné à une perfusion intraveineuse sous forme non diluée.

Adultes (16 ans et plus)

La dose recommandée est de 1500 mg / m², par voie intraveineuse, pendant 2 heures, les jours 1, 3 et 5, tous les 21 journée.

Enfants (jusqu'à 16 ans)

La dose recommandée est de 650 mg / m², par voie intraveineuse, pendant 1 heure, toujours 5 jours (jours 1 - 5), tous les 21 jours.

Modification de la dose

L'utilisation de non-larabine doit être interrompue au premier signe de neurotoxicité du deuxième degré de sévérité et plus élevé selon les critères de toxicité du National Cancer Institute. L'augmentation des intervalles entre les doses peut être considérée comme une alternative au développement d'autres manifestations toxiques, y compris la toxicité hématologique.

Patients atteints d'insuffisance rénale: il n'y a pas suffisamment de données pour formuler des recommandations spécifiques pour corriger le schéma posologique lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml / min. Compte tenu de l'excrétion partielle des reins, un suivi attentif de l'état clinique du patient est nécessaire.

Patients atteints d'insuffisance hépatique: les données disponibles sont insuffisantes pour formuler des recommandations spécifiques pour corriger le schéma posologique.

Effets secondaires:

L'innocuité de la nélarabine a été évaluée pour la population générale de patients inscrits à des essais cliniques. Une évaluation générale de l'innocuité a été réalisée pour 103 adultes et 84 enfants inscrits à des essais cliniques contrôlés. Les événements indésirables les plus fréquents: fatigue, troubles gastro-intestinaux, troubles de l'hématopoïèse, troubles du système respiratoire et fièvre. La neurotoxicité dépend de la dose. Les événements indésirables présentés ci-dessous sont listés en fonction des dommages aux organes et organes et de leur fréquence. La fréquence d'occurrence est définie comme suit: très souvent (≥1/10), souvent (≥1 / 100 et <1/10), ne passouvent (≥1 / 1000 et <1/100), rarement (≥ 1/10 000 et <1/1 000), rarement (<1/10 LLC, y compris les cas individuels). Les catégories de fréquence étaient formé sur la base des études cliniques du médicament.

Infections et invasions:

Très souvent: les infections, y compris la septicémie, bactériémie, pneumonie, les infections fongiques. Avoirmessages séparés sur développement d'éperons mortelsinfections tunisiennes.

Enregistré un casthé de développement chez un adulte progressant multileucoencéphalopathie focale, confirmée par biopsie.

Néoplasmes (bénins et Malin, y compris les kystes et les polypes) chez les adultes

Souvent: syndrome de lyse tumorale.

Du côté du métabolisme

Très souvent: hypokatemia (enfants). Souvent: hypokatiyemia (adultes), hypocalcémie, hypomaghypoglycémie (dety), l'anorexie (adultes), augmentation de la concentration créatinine dans le sang.

Du côté du sang, le système saignerhénia et système lymphatique:

Très souvent: neutropénie fébrile (adultes), neutropénie, leucopénie (enfants), thrombosecytopénie, anémie. Souvent: neutropénie fébrile (enfants), leucopénie (adultestiers).

Du côté du système cardio-vasculairethèmes pour adultes:

Souvent: réduction de l'artère pression.

De l'appareil respiratoire, thoracique et médiastinal (adultes):

Très souvent: dyspnée, toux. Souvent: épanchement pleural, sifflementrales.

Du côté gastro-intestinal tract

Souvent:

adultes: diarrhée, nausée, vomissement, constipation.

Souvent: adultes: stomatite, douleur abdominale; enfants: diarrhée, stomatite, nausée, vomissement, constipation.

Du foie et des voies biliaires

Souvent: enfants: une augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques".

Souvent: hyperbilirubinémie, adulteNu: augmentation de la concentration aspartate

aminotransférase.

Du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Souvent:

adultes: myalgie.

Souvent: adultes: faiblesse musculaire, maux de dos, arthralgie, douleurs dans les membres;

enfants: arthralgie, douleur dans les extrémités.

Du corps dans son ensemble

Très souvent. adultes: les oedèmes, la périphérieœdème, augmenté la température du corps, la douleur, la fatigue, l'asthénie.

Souvent: adultes: rupture de randonnéeki,

enfants: fièvrevisites corporelles, douleur, fatigueet asthénie.

Du côté des organes de vision chez les adultes

Souvent: diminution de l'acuité visuelle.

Du système nerveux et de la psyché

Très souvent:

adultes: vertiges, diminution de la sensibilité, paresthésie, somnolence; troubles neurologiques périphériques (moteurs et sensoriels), maux de tête; enfants: troubles neurologiques périphériques (moteurs et sensoriels), maux de tête.

Souvent: adultes: confusionnanie, amnésie, perversion goût, violation du contrôle équilibre du corps, opacifiévision, convulsions (y compris les convulsions, épistatut peptique, grand crise d'épilepsie), ataxie, tremblement;

enfants: somnolence, diminution sensibilité, paresthesia;

convulsions (y compris les convulsions)ces états épileptiques, grand épileptique attaque), tremblement, ataxie, confusion de la conscience.

Très rarement: démyélinisation, ascendanteneuropathie périphérique, similaire dans les manifestations avec Le syndrome de Guillain Barre (Guillain barre). Formulaire d'inscriptionUn cas est fatalle statut épileptique de patient d'âge d'enfant

Phénomènes indésirables présentés ci-dessous ont été formés sur la base de observation post-administrative.

Troubles du côté du squelette rhabdomyolyse (nécrose aiguë des muscles squelettiques), une augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang.

Surdosage:

Il n'y a pas d'antidote spécifique.

Symptômes et signes:

Vraisemblablement, un surdosage du médicament s'accompagne de symptômes de neurotoxicité sévère, de myélosuppression et peut avoir des conséquences fatales.

Traitement

Thérapie symptomatique L'hémodialyse n'est pas efficace.

Interaction:

Perfusion de 30 minutes de 30 mg / m² La fludarabine 4 heures avant l'administration de neurabine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la nélarabine, de l'ara-G et de l'ara-GTP.

La nélarabine et l'ara-G ne sont pas des substrats ou des inhibiteurs de la glycoprotéine-P et n'inhibent pas l'activité des cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). De plus, la liaison de la nélarabine et de l'ara-G aux protéines plasmatiques humaines est faible (moins de 25%) et ne dépend pas de la concentration. Ainsi, ce mécanisme ne peut pas fournir suffisamment d'interactions médicamenteuses possibles.

La pentostatine (désoxycoformycine) est un puissant inhibiteur de l'adénosine désaminase (ADA). Dans des études de cytotoxicité in vitro une augmentation de la concentration de nélarabine, supprimant la croissance cellulaire (IC50), en proportion de l'augmentation de la concentration des inhibiteurs de l'ADA. Les inhibiteurs étudiés de l'ADA n'affectaient pas la valeur IC50 ara-G. Selon les résultats de la recherche in vitro en utilisant d'autres inhibiteurs de l'ADA, l'efficacité de la nélarabine peut diminuer en présence de pentostatine; L'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la non-larabine et de l'adénosine désaminase n'est pas recommandée.

Instructions spéciales:

La nélarabine est un cytostatique actif. L'utilisation du médicament est possible seulement sous la supervision d'un médecin ayant une expérience dans le travail avec des cytostatiques.

Un suivi strict de l'état du patient est nécessaire en raison du risque de développer des phénomènes neurotoxiques. La liste des réactions indésirables associées à la manifestation de la neurotoxicité est donnée dans la section "Réactions indésirables" de cette instruction.

La neurotoxicité est un facteur d'augmentation de la dose. L'utilisation de non-larabine doit être interrompue dès le premier signe de neurotoxicité du deuxième niveau de gravité et au-dessus des critères de toxicité du National Cancer Institute.

Le groupe à risque de développer des manifestations neurotoxiques peut comprendre des patients qui ont reçu ou ont déjà reçu une chimiothérapie par voie intrathécale ou une irradiation craniospinale.

Les données sur l'utilisation de la nélarabine chez les patients âgés (65 ans et plus) sont insuffisantes. Il est possible que les patients âgés de 65 ans et plus présentent également un risque accru de développer des effets neurotoxiques du médicament.

Chez les patients à risque de lyse tumorale, une réhydratation intraveineuse est recommandée conformément aux normes acceptées pour prévenir l'hyperuricémie. Considérez la nécessité d'une administration simultanée d'allopurinol.

Il n'est pas recommandé de vacciner avec des vaccins vivants chez les patients ayant un statut immunitaire réduit en raison du danger d'infection.

Une surveillance constante de la numération globulaire, y compris la numération plaquettaire, est nécessaire, en raison de la toxicité hématologique possible du médicament (voir aussi la section «Réactions indésirables»)

La nélarabine a un effet génotoxique sur les cellules de mammifères.

Les femmes et les hommes pendant le traitement avec non-larabine et au moins 3 mois après il devrait utiliser des méthodes fiables de contraception.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Parce que le néélabine provoque une somnolence qui dure plusieurs jours après la perfusion, l'état clinique général du patient et le développement possible d'événements indésirables doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité à conduire et à travailler avec des machines nécessitant une réaction rapide.

Forme de libération / dosage:

Solution pour perfusions 5 mg / ml.

Emballage:50 ml dans des bouteilles en verre de type I, scellées avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et recouvertes d'un bouchon en aluminium avec un couvercle en plastique à pression.

Par 6 flacons avec des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-009514/08

Date d'enregistrement:28.11.2008 / 11.07.2017

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:GlaxoSmithKline Trading, ZAO GlaxoSmithKline Trading, ZAO Russie

Fabricant: & nbsp

GLAXO OPERATIONS UK, Limitée Royaume-Uni

Représentation: & nbspGlaxoSmithKline Trading, ZAOGlaxoSmithKline Trading, ZAO

Date de mise à jour de l'information: & nbsp04.10.2017

Instructions illustrées

Instructions

Atriens (Atriance)