Jadena - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeDeferaziroxDeferazirox

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Forme de dosage: & nbsptLattes recouvertes de film

Composition:

1 comprimé, pelliculé, contient:

substance active: déférazirox - 90/180/360 mg;

Excipients: cellulose microcristalline - 53,61 / 107,22 / 214,44 mg, crospovidone - 1 1,34 / 22,68 / 45,36 mg, povidone-K30 - 3,65 / 7,30 / 14,60 mg, stéarate de magnésium - 2,43 / 4,86 / 9,72 mg, colloïde de dioxyde de silicium - 0,81 / 1,62 / 3,24 mg, poloxamère 188 - 0,16 / 0,32 / 0,64 mg;

coquille: opadraj bleu 00F105007 (hypromellose - 3 570 mg, dioxyde de titane (E 171) - 0,679 mg, macrogol-4000 - 0,358 mg, talc-0,358 mg, indigokarmin (E 132) - 0,037 mg)) - 5,00 mg / 00F105009 (hypromellose - 7,140 mg, dioxyde de titane (E 171) - 1,330 mg, macrogol 4000 à 0,715 mg, talc 0,715 mg, indigokarmin (E 132) 0,100 mg)) - 10,00 mg / 00F105003 (hypromellose 13,566 mg, dioxyde de titane (E171) 2,417 mg, macrogol 4000 à 1,359 mg, talc 1,359 mg, indigocarmine (E 132) 0,300 mg)) 19,00 mg.

La description:

Comprimés enrobés, 90 mg

Comprimés ovales, biconvexes recouverts d'une membrane pelliculaire, bleu clair, avec des bords biseautés. D'un côté entre les deux lignes courbes est gravé "90", de l'autre - "NVR".

Comprimés pelliculés, 180 mg

Comprimés ovales, biconvexes recouverts d'une membrane pelliculaire, bleu, à bords biseautés. D'un côté entre les deux lignes courbes est gravé "180", de l'autre - "NVR".

Comprimés, pelliculés, 360 mg

Comprimés ovales biconvexes recouverts d'une membrane pelliculaire, bleu foncé, avec des bords biseautés. D'un côté entre les deux lignes courbes est gravé "360", de l'autre - "NVR".

Groupe pharmacothérapeutique:Agent complexant

ATX: & nbsp

V.03.A.C Préparations liantes au fer

Pharmacodynamique:

Le déférazirox est un triple ligand complexant pour l'ingestion, qui a une forte affinité pour le fer (III) et le lie dans un rapport de 2: 1. Deferazirox augmente l'excrétion du fer, principalement à travers l'intestin. Deferazirox a une faible affinité pour le zinc et le cuivre, et ne provoque pas une diminution persistante de la teneur de ces métaux dans le sérum sanguin.

Dans l'étude de l'échange de fer chez des patients adultes atteints de β-thalassémie avec une surcharge post-transfusionnelle en fer (Fe) avec l'administration de déférazirox à des doses quotidiennes de 10 mg / kg, de 20 mg / kg et de 40 mg / kg (sous forme de comprimés dispersibles), l'excrétion effective moyenne de fer était en moyenne de 0,0119 mg Fe/ kg, 0,329 mg Fe/ kg et 0,445 mg Fe/ kg de poids corporel par jour, respectivement.

L'utilisation du déférazirox a été étudiée chez des patients adultes et des enfants ≥ 2 ans ayant une surcharge post-transfusionnelle chronique en fer.

Les principales maladies nécessitant des transfusions sanguines régulières sont les suivantes: β-thalassémie, anémie falciforme et autres anémies congénitales et acquises (syndromes myélodysplasiques, anémie hypo-plastique congénitale de Diamond-Blackfen, anémie aplasique acquise et autres formes rares d'anémie).

L'administration quotidienne de déférazirox à des doses de 20 mg / kg et de 30 mg / kg sous forme de comprimés dispersibles pendant un an chez les adultes et les enfants atteints de β-thalassémie sur fond de transfusions sanguines en cours a entraîné une diminution des réserves totales de fer. corps; la teneur en fer dans le foie (SZHP) a diminué en moyenne de près de 0,4 mg Fe/ g et 8,9 mg Fe/ g substance sèche du foie, la concentration sérique de ferritine a diminué en moyenne de près de 36 μg / l et de 926 μg / l, respectivement.

Lors de l'utilisation du médicament aux mêmes doses, le rapport entre l'excrétion de fer et l'absorption de fer dans le corps était de 1,02 (ce qui est un indicateur de l'équilibre normal du fer) et de 1,67 (ce qui correspond à une excrétion accrue du fer). Une réponse thérapeutique similaire a été observée avec l'utilisation du déférasirox chez les patients présentant une surcharge en fer et avec d'autres types d'anémie.

L'utilisation du déférazirox à la dose quotidienne de 10 mg / kg sous forme de comprimés dispersibles pendant un an a permis de maintenir la teneur normale en fer dans le foie, la concentration sérique de ferritine et contribué à l'équilibre du fer (équilibre entre excrétion) chez les patients qui reçoivent rarement une transfusion sanguine ou qui échangent des transfusions sanguines. Comme la concentration de ferritine sérique, déterminée mensuellement, reflète les changements dans la teneur en fer dans le foie, la dynamique de la concentration sérique en ferritine peut être un critère d'évaluation de l'efficacité de la thérapie.

Avec l'utilisation du déférazirox à la dose de 20-30 mg / kg / jour sous forme de comprimés dispersibles pendant 1 an chez les patients âgés de ≥ 2 ans avec β-thalassémie et surcharge chronique post-transfusionnelle avec du fer et SZHP initial ≥ 7 mg Fe/ g substance sèche du foie, la diminution de SSP était de 5,3 ± 8,0 mg Fe/ g la matière sèche du foie et était similaire à celle de la déféroxamine (4,3 ± 5,8). Réduction de SSP à une valeur de 7 mg Fe/ g substance sèche du foie a été noté chez 58,6% des patients qui ont reçu déférazirox (avec SZHP initial ≥ 7 mg Fe/ g substance sèche du foie).

Avec l'utilisation de déférazirox à la dose de 20-30 mg / kg / jour sous la forme de comprimés dispersibles chez les patients atteints de β-thalassémie et de surcharge chronique post-transfusionnelle avec du fer avec un SZHP initial ≥ 7 mg Fe/ g substance sèche du foie, qui n'a pas pu être traitée avec de la déféroxamine, une diminution de SFS était de 5,5 ± 7,4 mg Fe/ g substance sèche du foie. Réduction de SSP à ≤7 mg Fe/ g substance sèche du foie a été noté chez 58,5% des patients qui ont reçu déférazirox (avec SZHP initial ≥ 7 mg Fe/ g substance sèche du foie).

L'effet de l'administration de déférazirox sous forme de comprimés dispersibles sur la concentration sérique de ferritine et le rapport entre l'excrétion de fer et son entrée dans le corps dépendait de la dose dans l'intervalle de dose de 5 à 30 mg / kg / jour.

Chez les patients atteints d'anémie falciforme et de surcharge chronique en fer post-transfusionnelle, la diminution moyenne de l'ICP était de 1,3 et 0,7 mg Fe/ g foie de matière sèche pour le déférazirox et la déféroxamine, respectivement.

Lors de l'utilisation du déférazirox à la dose de 30 à 40 mg / kg / jour sous forme de comprimés dispersibles pendant 1 an chez les patients atteints de β-thalassémie avec surcharge chronique post-transfusionnelle avec fer avec atteinte myocardique (FEVG) ≥ 56% le temps de relaxation transverse (T2 *), déterminé au cours de l'imagerie par résonance magnétique du myocarde, est resté 5-20 ms), la fonction myocardique améliorée (une augmentation de T2 * de 16% de l'original).

L'utilisation du déférazirox à la dose de 20 à 40 mg / kg / jour sous forme de comprimés dispersibles pendant 1 an chez les patients β-talassémie avec surcharge chronique en fer post-transfusionnelle sans lésion myocardique (FEVG ≥56%, T2 * ≥20 ms) favorisant la préservation de la fonction myocardique normale (T2 * 32,0-32,5 ms).

Chez les patients présentant une surcharge en fer et une lésion myocardique (T2 * <20 ms), le traitement par le déférasoxox entraîne une diminution de la teneur en fer du myocarde et une amélioration progressive des valeurs de T2 * sur trois ans de suivi.

Chez les patients présentant une surcharge en fer sans lésion myocardique, l'administration de déférasirox a empêché l'accumulation de fer dans le cœur (valeur T2 * maintenue à plus de 20 ms) pendant plus d'un an d'observation, malgré la poursuite de la transfusion.

Chez les patients atteints de thalassémie et de surcharge chronique en fer non transfusionnel, le traitement par le déféraziroxome sous forme de comprimés dispersibles à la dose de 10 mg / kg de poids corporel pendant 1 an entraîne une diminution moyenne du SMP de 3,80 mg Fe/ g de substance sèche du foie, tandis que chez les patients recevant un placebo, SSP augmente de 0,38 mg Fe/ g substance sèche du foie.

De plus, le traitement par le déférasoxox sous forme de comprimés dispersibles à la dose de 10 mg / kg de poids corporel pendant 1 an entraîne une diminution de la concentration sérique en ferritine de 222,0 μg / l par rapport aux valeurs initiales et chez les patients recevant un placebo. augmente à 114,5 μg / l.

Pharmacocinétique

Le médicament Jaden, comprimés pelliculés, est une forme médicamenteuse de déférazirox avec une biodisponibilité supérieure à celle du médicament Exidzhad^® (déférazirox), comprimés dispersibles.

Le médicament Jaden, comprimés pelliculés, à la dose de 360 mg est équivalent au médicament Exidzhad® (déférazirox), comprimés dispersibles à la dose de 500 mg, par rapport à l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC), déterminé sur un estomac vide.

La concentration maximale (C_mOh) augmenté de 30% (90% CI: 20,3% -40,0%), mais il n'y a pas eu d'effets cliniquement significatifs.

Succion

Le déférazirox sous la forme de comprimés dispersibles est bien absorbé après l'ingestion, le temps moyen pour atteindre la concentration maximale dans le plasma sanguin (t_max) est d'environ 1,5-4 heures.La biodisponibilité absolue selon AUC Le déféraziroxa sous forme de comprimés dispersibles pour l'administration orale est d'environ 70% comparé à l'administration intraveineuse. La biodisponibilité absolue du déférazirox sous la forme de comprimés recouverts d'une membrane pelliculaire n'a pas été étudiée. La biodisponibilité du déférazirox sous forme de comprimés enrobés d'une pellicule est supérieure de 36% par rapport au déféraziroxine sous forme de comprimés dispersibles.

Lors de l'utilisation de déféraziroxa, des comprimés pelliculés de volontaires sains, à jeun, avec des aliments faibles en gras (teneur en matières grasses <10% des calories), AUC et C_max légèrement diminué (de 11% et 16% respectivement); avec des aliments riches en graisses (teneur en matières grasses> 50% de calories), AUC et C_maxaugmenté de 18% et 29%, respectivement. L'effet de l'augmentation de C_max En raison d'un changement de forme posologique et d'une utilisation avec des aliments contenant un pourcentage élevé de graisse, il est possible d'ajouter le médicament à Jaden à jeun ou avec de la nourriture légère.

Distribution

Le déférazirox se lie à un degré élevé avec les protéines du plasma sanguin (99%), presque exclusivement avec l'albumine; a un petit volume de distribution apparent - environ 14 litres chez les adultes.

Métabolisme

La voie principale du métabolisme du déférasirox est la glucuronidation suivie de l'excrétion avec la bile. Deferazirox est soumis à une recirculation entéro-hépatique. La déconjugaison des glucuronates dans l'intestin et leur réabsorption subséquente ont lieu. Chez des volontaires sains ayant reçu de la cholestyramine après une dose unique de déférasirox, AUC le déferazirox a diminué de 45%.

Le déférazirox subit une glucuronation principalement au moyen de UGT1UNE1 (famille 1 de l'uridine-diphosphate-glucuronyltransférase (UGT), polypeptide A1) et dans une moindre mesure - UGT1UNE3 (famille 1 des UST, polypeptide A3).

Le métabolisme oxydatif du déférasirox, médiée par les isoenzymes du cytochrome P450, est exprimé dans une faible mesure (environ 8%).

Dans in vitro Il n'y avait pas d'inhibition du métabolisme du déférasirox avec l'hydroxycarbamide.

Excrétion

Le déférazirox et ses métabolites sont excrétés principalement par l'intestin (84% de la dose). L'excrétion rénale du déférazirox et de ses métabolites est minime (8% de la dose). La demi-vie moyenne (T_1/2) varie de 8 à 16 heures.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques spéciaux

La biodisponibilité totale du déférazirox chez les adolescents (de 12 à 17 ans) et les enfants (de 2 à 12 ans) après une dose unique et multiple était plus faible que chez les patients adultes.

Enfants de moins de 6 ans La biodisponibilité est inférieure de 50% à celle des adultes, mais cela n'a aucune signification clinique, puisque le régime posologique est fixé individuellement.

Pharmacocinétique du déférazirox chez les patients âgés de 65 ans et plus pas étudié.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale la pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée. Moyenne AUC Le déférasirox chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de classe A et B selon la classification de Child-Pugh était plus élevé que chez les patients ayant une fonction hépatique normale de 16% et de 76%, respectivement.

Moyenne C_max chez les patients présentant des violations de la fonction hépatique de gravité légère et modérée a dépassé de 22% la valeur de ce paramètre chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

Une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» jusqu'à 5 fois par rapport à la limite supérieure de la norme n'affecte pas la pharmacocinétique du déférasirox.

Les indications:

- La surcharge post-transfusionnelle chronique avec du fer chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus.

- Surcharge chronique de non-transfusion avec du fer chez des patients atteints de thalassémie âgés de 10 ans et plus.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active et à tout autre composant du médicament.

- La clairance de la créatinine (CK) <60 ml / min ou la concentration sérique de créatinine est 2 fois plus élevée que la limite supérieure de la norme d'âge.

- Patients présentant un syndrome myélodysplasique à haut risque ou d'autres hémoblastoses et malignités non hématologiques, chez qui la thérapie de chélation sera inefficace en raison de la progression rapide de la maladie.

- Dysfonctionnement du foie d'un degré sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh).

- Troubles héréditaires rares associés à une intolérance au galactose, à un déficit sévère en lactase ou à une malabsorption du glucose et du galactose.

- La grossesse et la période d'allaitement.

- L'expérience de l'utilisation de déféraziroxa chez les enfants de moins de 2 ans est absente.

Soigneusement:

Âge> 65 ans; la concentration de créatinine sérique est supérieure à la norme, surtout s'il existe des facteurs de risque supplémentaires, tels que l'utilisation simultanée de médicaments capables de provoquer un dysfonctionnement rénal, une déshydratation ou des infections sévères; violations de la fonction hépatique (l'utilisation du médicament Jaden chez les patients de cette catégorie n'a pas été étudiée), utilisation simultanée avec des anticoagulants et d'autres médicaments ayant des effets ulcérogènes (anti-inflammatoires non stéroïdiens, glucocorticostéroïdes, bisphosphonates pour administration orale); diminution du nombre de plaquettes <50 x 10⁹/ l.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas de données cliniques sur l'utilisation du déférasirox pendant la grossesse. Dans des études expérimentales, une certaine toxicité reproductive du médicament à des doses toxiques pour l'organisme mère est montrée. Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Selon des études chez les animaux déférazirox n'affecte pas la fertilité masculine ou féminine.

Ne pas utiliser le médicament Jaden chez les femmes enceintes, sauf en cas d'extrême nécessité.

Dans les études chez les animaux déférazirox rapidement et dans une quantité significative pénétré dans le lait des animaux en lactation. Influence de la drogue sur la progéniture n'a pas été noté.

On ne sait pas si le déférazirox dans le lait humain. Les femmes traitées par Jaden ne doivent pas continuer à allaiter.

Dosage et administration:

Les comprimés de drogue Jadena, revêtus d'une gaine de film, doivent être avalés entiers, lavés avec une petite quantité d'eau. Pour les patients qui ne peuvent pas avaler le comprimé entier, ainsi que pour les enfants de moins de 3 ans, il est recommandé de casser le comprimé et saupoudrer la poudre en poudre, par exemple yaourt ou sauce aux pommes (purée) avec la poudre résultante. La poudre résultante doit être prise complètement et immédiatement, sans stockage pour une utilisation ultérieure.

Le médicament Jaden doit être pris par voie orale une fois par jour sur un estomac vide ou avec de la nourriture légère, de préférence en même temps.

Surcharge post-transfusionnelle chronique avec du fer

Jaden thérapie est recommandé de commencer après la transfusion d'environ 20 unités (environ 100 ml / kg) de masse érythrocytaire et plus ou en présence de données cliniques indiquant le développement de la surcharge en fer chronique (par exemple, à une concentration de ferritine sérique de plus de 1000 ug / l).

La dose (en mg / kg) doit être calculée et arrondie aussi près que possible de la dose du comprimé entier.

L'objectif du chélateur du fer est d'éliminer le fer fourni par transfusion de masse érythrocytaire et, si nécessaire, de réduire la teneur en fer dans le corps. La décision d'éliminer le fer accumulé doit être prise individuellement, sur la base d'une évaluation des bénéfices attendus. les risques de la thérapie de chélation.

Le médicament Jaden, comprimés pelliculés, est une forme posologique de déférazirox avec une biodisponibilité supérieure à celle du médicament.

Excigad^®, comprimés dispersibles.En remplaçant la thérapie avec le médicament Eksidzhad^® En cas de traitement avec le médicament de Jaden, la dose doit être réduite de 30% et arrondie le plus près possible de la dose de l'ensemble du comprimé pelliculé.

La correspondance des doses des deux formes posologiques est indiquée dans le tableau 1.

Tableau 1. Posologie dans le traitement de la surcharge chronique post-transfusionnelle avec du fer

	Jadena, comprimés pelliculés	Excidzhad®, comprimés dispersibles
Dose initiale	14 mg / kg / jour	20 mg / kg / jour
Alternative	7 mg / kg / jour	10 mg / kg / jour
dose initiale	21 mg / kg / jour	30 mg / kg / jour
Sélection de dose	3,5-7 mg / kg / jour	5-10 mg / kg / jour
La dose maximale	28 mg / kg / jour	40 mg / kg / jour

Dose initiale

La dose quotidienne initiale recommandée de Jaden est de 14 mg / kg de poids corporel.

Pour les patients recevant une transfusion de masse érythrocytaire supérieure à 14 ml / kg / mois (environ plus de 4 unités de sang par mois pour les adultes), une dose quotidienne initiale de 21 mg / kg est possible pour réduire la teneur en fer dans le corps.

Pour les patients recevant moins de 7 ml / kg / mois de masse érythrocytaire (environ moins de 2 unités de sang par mois pour les adultes), une dose quotidienne initiale de 7 mg / kg peut être envisagée pour maintenir une teneur normale en fer dans le corps.

Pour les patients ayant un bon effet clinique contre la déféroxamine, la dose initiale de Jaden doit être le tiers de la dose de déféroxamine utilisée précédemment (par exemple, chez un patient recevant 40 mg / kg / jour de déféroxamine 5 jours par semaine ou l'équivalent). , commencez avec 14 mg / kg par jour).

Sélection de dose

Il est recommandé de surveiller la concentration de ferritine sérique tous les mois et, si nécessaire, d'ajuster la posologie du médicament à Jaden tous les 3 à 6 mois, en fonction du changement de la concentration sérique en ferritine. L'ajustement posologique doit être effectué par étapes, par paliers de 3,5 à 7 mg / kg de poids corporel, en fonction de la réponse individuelle au traitement et en fonction du but de la thérapie (maintien ou réduction de la teneur en fer).

Si le médicament est inefficace à la dose de 21 mg / kg de poids corporel (la concentration sérique de ferritine reste ≥ 2500 μg / l), la dose doit être augmentée à 28 mg / kg de poids corporel. Il n'est pas recommandé d'utiliser la dose de plus de 28 mg / kg, car l'expérience d'utilisation du médicament à des doses plus élevées est limitée.

Lorsque la concentration de ferritine sérique cible est atteinte (habituellement de 500 μg / l à 1000 μg / l), il est nécessaire de fournir une réduction progressive (avec un «palier» de 3,5-7 mg / kg) de la dose pour maintenir le sérum concentration de ferritine dans cette plage cible.

Si la concentration sérique en ferritine est significativement inférieure à 500 μg / l, l'arrêt du traitement par Jaden doit être envisagé.

Chez les patients présentant un faible degré de surcharge en fer ou une concentration en ferritine sérique légèrement élevée, le risque d'un effet toxique du médicament Jaden, ainsi que d'autres chélateurs du fer, peut augmenter avec une dose déraisonnablement élevée du médicament.

Surcharge chronique de non-transfusion avec du fer chez des patients atteints de thalassémie

La thérapie de chélation avec Jaden chez les patients de cette catégorie n'est possible qu'avec une surcharge en fer prouvée (SIF ≥ 5 mg Fe / g de substance sèche de foie ou de concentration de ferritine sérique> 800 μg / l). Si la définition de SSP n'est pas disponible, le traitement par chélation doit être effectué avec précaution afin de minimiser le risque de chélation excessive.

La drogue Jaden, comprimés pelliculés, est une forme posologique de déférazirox avec une biodisponibilité plus élevée par rapport à la préparation d'Eksidzhad®, comprimés dispersibles.

En remplaçant la thérapie avec le médicament Eksidzhad® En cas de traitement avec le médicament de Jaden, la dose doit être réduite de 30% et arrondie le plus près possible de la dose de l'ensemble du comprimé pelliculé.

La correspondance des doses des deux formes de libération est présentée dans le tableau 2.

Tableau 2. Posologie dans le traitement de la surcharge chronique en non-transfusion avec du fer chez des patients atteints de thalassémie

	Jadena, comprimés pelliculés	Excidzhad®, comprimés dispersibles
Dose initiale	7 mg / kg / jour	10 mg / kg / jour
Sélection de dose	3,5-7 mg / kg / jour	5-10 mg / kg / jour
La dose maximale	14 mg / kg / jour	20 mg / kg / jour

Dose initiale

La dose quotidienne initiale recommandée de Jaden est de 7 mg / kg de poids corporel.

Sélection de dose

Il est recommandé de surveiller la concentration de ferritine sérique tous les mois. Tous les 3-6 mois, une augmentation graduelle de la dose du médicament est possible à 3,5-7 mg / kg. La correction de la dose est possible avec la préservation du SMP à un niveau ≥ 7 mg Fe/ g de substance hépatique sèche ou persistante (sans tendance à diminuer) concentration de ferritine sérique> 2000 μg / l et avec une bonne tolérabilité du traitement.

L'utilisation de Jaden chez les patients présentant une thalassémie à une dose supérieure à 14 mg / kg de poids corporel n'est pas recommandée (en raison d'un manque de données sur l'efficacité et la sécurité d'utilisation de cette dose).

Chez les patients ayant une concentration sérique en ferritine ≤2000 μg / l sans définition de FGP, la dose de Jaden ne doit pas dépasser 7 mg / kg de poids corporel.

Chez les patients recevant un traitement à une dose de plus de 7 mg / kg de poids corporel, il est recommandé de réduire la dose du médicament à Jaden avant d'atteindre une SFA ≤7 mg Fe/ g substance sèche du foie ou concentration en ferritine ≤2000 μg / l.

Le traitement avec le médicament de Jaden doit être complété lorsque le SMP est atteint <3 mg Fe/ g substance sèche du foie ou concentration en ferritine <300 μg / l. À l'avenir, il est possible de reprendre le traitement s'il y a un besoin thérapeutique.

Patients âgés de 65 ans et plus

Les patients de cette catégorie n'ont pas besoin d'ajustement de la posologie.Comme dans les essais cliniques chez les patients âgés de 65 ans et plus, l'incidence des événements indésirables (EI) a augmenté par rapport aux patients de moins de 65 ans, cette catégorie de patients doit faire l'objet d'un suivi attentif et, le cas échéant, dose de la drogue.

Enfants et adolescents (de 2 à 17 ans)

Pour les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans, la correction du schéma posologique n'est pas nécessaire. Lors du calcul de la dose pour les patients de cette catégorie, il faut tenir compte de la variation du poids corporel au fil du temps.

L'utilisation du médicament sous la forme de comprimés pelliculés n'a pas été étudiée dans des études cliniques chez des patients de moins de 10 ans (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques").

Patients atteints d'insuffisance rénale

Il est nécessaire d'utiliser avec prudence le médicament Jaden chez les patients présentant une concentration sérique de créatinine supérieure à l'âge en présence de facteurs de risque supplémentaires, tels que l'utilisation simultanée de médicaments capables de provoquer une dysfonction rénale, par exemple chez les patients présentant une déshydratation sévère. infections.

Il n'est pas nécessaire de corriger la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale. La concentration de créatinine sérique doit être surveillée une fois par mois; Si nécessaire, la dose quotidienne doit être réduite de 7 mg / kg.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le médicament n'a pas été utilisé. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique du degré intermédiaire (classe B selon la classification de Child-Pugh), la dose initiale doit être réduite d'environ 50%. Le médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh).

Le contrôle de la fonction hépatique doit être effectué avant le traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois de traitement, puis tous les mois.

Effets secondaires:

Chez les patients présentant une surcharge chronique en fer post-transfusionnelle, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement prolongé par le déférazirox sous forme de comprimés dispersibles chez l'adulte et l'enfant sont: troubles gastro-intestinaux (26%): nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et dermatologiques troubles (7%) - éruptions cutanées.Ces réactions sont dose-dépendantes, la plupart du temps bénins ou modérément exprimés, sont de nature transitoire et dans la plupart des cas sont résolus indépendamment, même avec un traitement continu.

Une légère augmentation non-progressive de la concentration sérique de créatinine, principalement dans les limites normales, a été observée chez près de 36% des patients, dépendante de la dose et souvent résolue seule, une diminution de la concentration de créatinine dans le plasma sanguin a été possible. diminution de la dose du médicament.

Chez les patients présentant une surcharge chronique en fer post-transfusionnelle avec le déférazirox sous forme de comprimés dispersibles, une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques», indépendamment de la dose du médicament, a été notée dans 2% des cas. Chez la plupart des patients, une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» a été observée avant le début du traitement. Rarement (0,3%), il y avait une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» plus de 10 fois supérieure à la limite supérieure de la norme, suggérant le développement de l'hépatite.

Dans un essai clinique chez des patients atteints de thalassémie et de surcharge en fer, déférazirox sous forme de comprimés dispersibles à la dose de 10 mg / kg de poids corporel, les EI les plus fréquents étaient la diarrhée (9,1%), les éruptions cutanées (9,1%), la nausée (7,3%).

Une augmentation de la créatinine sérique et une diminution de la clairance de la créatinine ont été observées dans 5,5% et 1,8% des cas, respectivement.

L'augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» plus de 2 fois par rapport à la ligne de base et plus de 5 fois supérieure à la normale a été observée chez 1,8% des patients.

Comme avec d'autres chélateurs de fer, les patients qui ont reçu déférazirox, la violation de l'ouïe (sous la forme de la violation de la perception des sons à haute fréquence) et l'opacification de la lentille (la cataracte précoce) étaient rares.

Pour évaluer la fréquence d'apparition, les critères suivants ont été utilisés (selon la classification de l'OMS (Organisation mondiale de la santé)): très souvent (≥ 1/10); souvent (≥1 / 100, <1/10); rarement (≥1 / 1000, <1/100); rarement (≥1 / 10000, <1/1000); très rarement (<1/10000); fréquence inconnue: rapports individuels des EI suivants (établir un lien entre l'usage de drogues et le développement de données AE n'est pas toujours possible).

Troubles du système immunitaire: la fréquence est inconnue - réactions Hypersensibilité (y compris les réactions anaphylactiques et angio-œdème). Dans la plupart des cas, des réactions d'hypersensibilité ont été observées au cours des premiers mois de traitement par le médicament.

Troubles de la psyché: rarement - anxiété, troubles du sommeil.

Les perturbations du système nerveux: souvent - mal de tête; rarement - vertiges.

Les violations de la part de l'organe de la vue: rarement - cataracte précoce, maculopathie; rarement - névrite optique.

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques: rarement - perte auditive.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: rarement - la douleur dans le larynx et le pharynx.

Troubles du système digestif: souvent - diarrhée, constipation, vomissements, nausées, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie; rarement - les saignements gastro-intestinaux, l'ulcère gastrique (y compris pluriel) et les ulcères duodénaux, la gastrite; rarement - oesophagite; fréquence inconnue - lésion ulcéreuse du tractus gastro-intestinal avec perforation.

Perturbations du foie et des voies biliaires: souvent - augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques»; rarement - hépatite, lithiase biliaire; fréquence inconnue - insuffisance hépatique.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - éruption cutanée, démangeaisons cutanées; rarement - une violation de la pigmentation; rarement un érythème polymorphe; fréquence inconnue - syndrome de Stevens-Johnson, vascularite leucocytoclasique, urticaire, alopécie.

Troubles des reins et des voies urinaires: très souvent - l'augmentation de la concentration de la créatinine dans le sérum du sang; souvent - protéinurie; rarement - tubulopathie (syndrome de Fanconi acquis), glucosurie; fréquence est inconnue - nécrose aiguë des tubules rénaux, insuffisance rénale aiguë (dans la plupart des cas, une augmentation de la créatinine sérique> 2 fois supérieure à la limite supérieure de la norme a été observée, après normalisation du médicament, normalisation de cet indice) , néphrite tubulo-interstitielle.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: rarement - fièvre, gonflement, fatigue.

Avec l'utilisation de déféraziroxa, il y a eu des cas de développement de la cytopénie, y compris la neutropénie, la thrombocytopénie et l'aggravation de la sévérité de l'anémie. Dans la plupart des cas, une cytopénie a été observée chez des patients présentant une insuffisance initiale de la fonction de la moelle osseuse. La relation causale entre les données des EI et l'utilisation du médicament n'est pas révélée.

Avec l'utilisation de déféraziroxa dans la pratique clinique, des rapports distincts ont été reçus sur le développement de l'insuffisance hépatique (y compris les cas d'issue fatale). Dans la plupart des cas, l'insuffisance hépatique a été développée chez les patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie et une défaillance multiviscérale.

De rares cas de développement d'une hémorragie gastro-intestinale avec un résultat létal avec un traitement par déféraziroxome chez des patients âgés, des patients présentant une hémoblastose progressive et / ou une diminution du nombre de plaquettes ont été rapportés.

Dans le contexte de la pharmacothérapie, des cas de tubulopathie rénale (dans la plupart des cas chez les enfants et les adolescents atteints de β-thalassémie et de concentration sérique de ferritine <1500 μg / l) ont été notés.

Si l'un des effets secondaires énumérés dans le manuel est aggravé, ou si vous remarquez d'autres effets indésirables non énumérés dans les instructions, informer le docteur à ce sujet.

Surdosage:

Il y a eu des cas de surdosage avec le déférasirox (prise pendant plusieurs semaines à une dose 2 à 3 fois plus élevée que celle recommandée). Dans un cas, un surdosage a entraîné le développement d'une hépatite subclinique. À la fin de la thérapeutique par le médicament, les manifestations de l'hépatite ont été arrêtées sans l'apparition de complications à long terme. Lors d'une administration unique de déférazirox sous la forme de comprimés dispersibles à la dose de 80 mg / kg de poids corporel (correspondant à une dose de 56 mg / kg de déférasirox sous forme de comprimés pelliculés), les patients atteints de P-thalassémie avec la surcharge en fer était bien tolérée avec le développement de nausées légères et de diarrhée.

Les volontaires sains ont bien toléré une dose unique de déférazirox sous la forme de comprimés dispersibles à une dose allant jusqu'à 40 mg / kg (ce qui correspond à une dose de 28 mg / kg de déféraziroxa sous forme de comprimés pelliculés).

En cas de surdosage, les affections aiguës suivantes symptômes: nausée, vomissement, mal de tête, diarrhée.

Traitement: provoquer des vomissements ou un lavage gastrique; thérapie symptomatique.

Interaction:

Médicaments, capable de réduire l'exposition du système de déférazirox

Chez des volontaires sains, avec une seule dose de déférazirox à la dose de 30 mg / kg sous forme de comprimés dispersibles simultanément avec les inducteurs actifs de l'uridine diphosphate glucuronyltransférase (CGT), la rifampicine (administration répétée de 600 mg par jour), diminue dans la biodisponibilité systémique de ce dernier de 44% a été noté. À cet égard, une thérapie concomitante avec de puissants inducteurs UHT (par exemple, la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital, le ritonavir) peut entraîner une diminution de l'efficacité du médicament à Jaden. Ainsi, il est nécessaire de prévoir une augmentation de la dose du médicament à Jaden lorsqu'il est utilisé simultanément avec les inducteurs actifs de l'UGT, en fonction de la réponse clinique au traitement.

La cholestyramine réduit significativement la biodisponibilité du déférasirox (probablement en raison d'une recirculation entérohépatique réduite).

Interaction avec la nourriture

Le déférasirox stan sous la forme de comprimés revêtus d'une membrane de film augmente significativement (de 29%) lorsqu'il est appliqué avec de la nourriture à haute teneur en matières grasses. Le médicament peut être utilisé comme un estomac vide ou avec de la nourriture légère.

Interaction avec le midazolam et d'autres médicaments métabolisés avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4

Chez les volontaires sains, lors de l'utilisation du déférazirox sous forme de comprimés dispersibles simultanément avec le midazolam, l'isoenzyme du substrat CYP3UNE4, il y avait une diminution de la biodisponibilité systémique de ce dernier de 17% .Since chez les patients présentant une surcharge chronique en fer, une diminution de la biodisponibilité systémique des médicaments qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3UNE4, peut être plus prononcée, des précautions doivent être appliquées à la préparation de Jaden avec des médicaments métabolisés avec participation CYP3UNE4 (par exemple, cyclosporine, simvastatine, contraceptifs hormonaux, bepridilom, ergotamine).

Avec l'utilisation simultanée de déférazirox avec des contraceptifs hormonaux, qui sont métabolisés avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4, il peut y avoir une diminution de l'efficacité de ce dernier.

Interaction avec le répaglinide et d'autres médicaments, métabolisé avec la participation de l'isoenzyme CYP2C8

Chez des volontaires sains avec application simultanée de déférasirox (administration répétée sous forme de comprimés dispersibles à la dose de 30 mg / kg par jour) avec un substrat d'isoenzyme CYP2C8, le répaglinide (une dose unique de 0,5 mg), il y avait une augmentation AUC et C_mOh ces derniers de respectivement 131% et 62%. Étant donné que l'interaction du déférazirox avec le répaglinitide à la dose de 0,5 mg n'a pas été étudiée, il est nécessaire d'exclure l'utilisation simultanée du médicament Jaden avec le repaglitinide. Ne pas exclure l'interaction entre le déférasirox et les autres substrats isoenzymes CYP2C8 avec du paclitaxel.

Interaction avec la théophylline et d'autres médicaments, métabolisé avec la participation de l'isoenzyme CYP1A2

Chez des volontaires sains avec application simultanée de déférasirox (administration répétée sous forme de comprimés dispersibles à la dose de 30 mg / kg par jour) avec un substrat d'isoenzyme CYP1UNE2 théophylline (une dose unique de 120 mg), il y avait une augmentation AUC ce dernier de 84%. Avec une seule application de C_mOh La théophylline n'a pas changé, cependant, avec une utilisation prolongée, il est possible d'augmenter cet indice. L'utilisation simultanée du médicament Jaden avec la théophylline est indésirable, mais si ces médicaments sont utilisés simultanément, une surveillance attentive de la concentration de théophylline dans le sang avec une possible réduction de la dose avec une thérapie simultanée avec le médicament Juden est nécessaire. Nous ne devrions pas exclure la possibilité de l'interaction du déférazirox avec d'autres substrats isoenzymes CYP1A2.

Autres interactions

Chez les volontaires sains, il n'y avait pas d'interaction entre le déférazirox et la digoxine. Des études spéciales sur l'utilisation simultanée du déférazirox et de l'acide ascorbique n'ont pas été menées. L'utilisation de l'acide ascorbique à une dose allant jusqu'à 200 mg / jour en même temps que le déféraziroxom ne s'est pas accompagnée de conséquences indésirables.

Combinaisons non recommandées

Des études spéciales sur l'utilisation simultanée du médicament Jaden avec des antiacides contenant de l'aluminium n'ont pas été réalisées. Bien que déférazirox a une plus faible affinité pour l'aluminium que pour le fer, le médicament Jaden ne doit pas être utilisé simultanément avec des antiacides contenant de l'aluminium.

Puisque l'utilisation simultanée du déférazirox avec des anticoagulants et des médicaments ayant des effets ulcérogènes (anti-inflammatoires non stéroïdiens, glucocorticostéroïdes, bisphosphonates pour administration orale) peut augmenter le risque d'EI graves du tractus gastro-intestinal (saignement, lésions ulcéreuses), il faut utiliser avec prudence le médicament Jaden chez les patients, recevant les médicaments ci-dessus.

L'efficacité et la sécurité de l'utilisation de la drogue Jaden avec d'autres chélateurs de fer n'ont pas été étudiées, et donc le médicament Jaden ne doit pas être utilisé avec d'autres chélateurs de fer.

Instructions spéciales:

Lors de l'utilisation d'une dose insuffisamment élevée de Jaden chez les patients présentant un faible degré de surcharge en fer ou une légère augmentation de la concentration en ferritine sérique, l'effet toxique du médicament peut augmenter. Il est recommandé que la concentration de ferritine sérique soit déterminée sur une base mensuelle pour évaluer l'efficacité de la thérapie. Si la concentration de ferritine sérique est réduite à moins de 500 μg / l (avec une surcharge en fer due aux transfusions sanguines) ou inférieure à 300 μg / l (avec la thalassémie), le traitement doit être arrêté.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Lors de l'utilisation du médicament chez les adultes et les enfants, il est possible de développer de telles complications graves de la part du système digestif, telles que des saignements gastro-intestinaux, des lésions ulcéreuses de l'estomac et du duodénum. Il y a eu de rares cas de saignement des organes du tractus gastro-intestinal avec un résultat létal, en particulier chez les patients âgés atteints de graves maladies oncologiques hématologiques et / ou un faible nombre de plaquettes.

Chez certains patients, de multiples lésions ulcéreuses du tractus gastro-intestinal ont été notées.

Le médecin et le patient doivent se méfier particulièrement des symptômes de l'ulcère peptique ou des ulcères duodénaux, ainsi que des signes de saignement du tractus gastro-intestinal (tractus gastro-intestinal). En cas de suspicion de saignement gastro-intestinal, des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées doivent être prises. Il y avait également des rapports de cas de lésions ulcéreuses du tractus gastro-intestinal avec perforation (y compris l'issue fatale).

Altération de la fonction rénale

Le traitement par le déférasirox n'a été réalisé que chez les patients présentant une concentration sérique de créatinine dans les limites de la norme d'âge.

Dans les études cliniques, chez environ 36% des patients traités par le déférasériox, il y avait une légère augmentation non progressive de la créatinine sérique, habituellement dans les limites normales. Environ un tiers des patients sont restés élevés en créatinine, malgré une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement.

Avec l'utilisation de déféraziroxa dans la période post-commercialisation, des cas de développement de l'insuffisance rénale aiguë sont notés.

Chez les patients adultes, la dose quotidienne de Jaden doit être réduite de 7 mg / kg si, dans deux études consécutives, une augmentation des taux sériques de créatinine est supérieure à 33% par rapport à la moyenne avant traitement ou si la CC calculée (clairance de la créatinine) atteint Valeurs inférieures à la norme limite inférieure (inférieure à 90 ml / min) en l'absence de communication avec d'autres causes, sauf pour l'utilisation du médicament.

Chez les enfants, la dose de médicament doit être réduite de 7 mg / kg, si la CK calculée atteint des valeurs inférieures à la limite inférieure de la norme (moins de 90 ml / min) ou dans deux études consécutives, la concentration de créatinine dans le plasma sanguin dépasse la limite supérieure de la norme d'âge.

S'il y a une augmentation de la concentration sérique de créatinine de plus de 33% par rapport à la moyenne avant traitement et / ou si le CC sérique calculé est inférieur à la limite inférieure de la norme, le traitement par Jaden doit être interrompu.La décision de reprendre le traitement avec le médicament est prise individuellement, en fonction de la situation clinique.

Compte tenu du risque accru de complications liées à l'utilisation du médicament Jaden chez les patients présentant une insuffisance rénale ou recevant des médicaments ayant un effet négatif sur la fonction rénale, il est recommandé de déterminer la concentration de créatinine dans le sérum sanguin et / ou le CC une fois par semaine. au cours du premier mois de traitement, puis mensuellement.

Il est recommandé de doubler la concentration sérique de créatinine avant de commencer le traitement. En outre, il est recommandé de déterminer la concentration de créatinine dans le plasma sanguin, KK (calculé par la formule de Cockcroft-Gault ou par la formule MDRD chez les adultes et selon la formule Schwartz chez les enfants) et / ou la concentration de la cystatine C dans le plasma sanguin hebdomadaire après le début du traitement ou le changement de dose du médicament à Jaden, puis mensuellement.

Lors de l'utilisation du médicament, Jaden doit surveiller le niveau de protéinurie sur une base mensuelle. Dans certains cas, la fonction rénale tubulaire doit également être surveillée régulièrement (indicateurs tels que la glycosurie chez les patients sans diabète sucré, faible en potassium, phosphate, magnésium ou sels d'acide urique, ainsi que phosphaguria, aminoaciduria). Si des anomalies de ces indicateurs de la fonction rénale tubulaire sont détectées à partir des valeurs normales, la dose doit être réduite ou le médicament doit être temporairement arrêté.

Avec le développement de la diarrhée et / ou de vomissements sur le fond de la thérapie avec le médicament, Jaden devrait fournir une hydratation adéquate des patients.

Fonction hépatique altérée

Le traitement par le déférasirox n'a été effectué que chez les patients présentant des valeurs d'activité des transaminases «hépatiques», qui dépassent la limite supérieure de la norme d'au plus 5 fois.

Il est recommandé de procéder à la surveillance préliminaire, dans le premier mois - deux fois, puis mensuelle de la fonction du foie (l'activité des transaminases «foie», la concentration de bilirubine, l'activité de la phosphatase alcaline). Avec la progression d'une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques», non associée à d'autres causes, le traitement par Jaden doit être arrêté.

Immédiatement après avoir déterminé la cause des changements biochimiques, ou après la normalisation des indicateurs, on peut envisager la question d'une reprise prudente de la thérapie avec le médicament Jaden à une dose plus faible, suivie d'une augmentation progressive.

Avec l'utilisation de déféraziroxa dans la période post-commercialisation, des cas d'insuffisance hépatique (y compris l'issue fatale) ont été notés. Bien que dans la plupart des cas, une insuffisance hépatique soit apparue chez des patients atteints de maladies concomitantes (y compris la cirrhose), le rôle du déférasirox en tant que facteur supplémentaire ou potentialisateur ne peut être exclu.

Il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh).

Réactions d'hypersensibilité

Des cas d'apparition de réactions d'hypersensibilité au déférasirox ont été rapportés (y compris des réactions anaphylactiques et un angiœdème). Dans la plupart des cas, des réactions d'hypersensibilité ont été observées au cours des premiers mois de traitement par le médicament. Avec le développement de réactions d'hypersensibilité sévères, le traitement avec le médicament doit être annulé et des mesures médicales appropriées doivent être prises.

Les perturbations de la peau

Il existe des preuves du développement du syndrome de Stevens-Johnson avec l'utilisation du déférasirox. Si vous suspectez un développement de cette condition, la prise du médicament devrait être arrêtée immédiatement; reprendre la thérapie avec le médicament ne devrait pas être. Il y a des rapports de rares cas de développement de l'érythème multiforme dans le contexte de l'application du déférazirox.

Dans l'application de déféraziroxa chez les patients peuvent se produire des éruptions cutanées. Depuis la disparition spontanée des éruptions cutanées est souvent noté, avec une sévérité légère à modérée de la complication, le traitement avec Jaden peut être poursuivi sans ajustement de la dose.Avec le développement de l'éruption cutanée plus sévère, il est nécessaire d'arrêter temporairement le traitement avec la drogue . Après la résolution de l'éruption, le médicament Jaden peut être utilisé de façon répétée, à une dose plus faible, puis augmenté.

Troubles visuels et auditifs

Puisque le déférasiroxom était rarement traité avec une déficience auditive et visuelle (trouble du cristallin), il est recommandé de déterminer l'acuité auditive et d'effectuer un examen ophtalmologique (y compris un examen du fond d'œil) avant de commencer le traitement par Jaden et à intervalles réguliers. de 12 mois. En cas de déficience auditive ou visuelle, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement avec le médicament.

Troubles hématologiques

Lors de l'utilisation du médicament, une détermination régulière des paramètres hématologiques doit être faite. Dans le cas du développement de la cytopénie dans le contexte de l'utilisation de la drogue Jaden, le traitement avec le médicament doit être temporairement suspendu. Après la normalisation des paramètres hématologiques, la thérapie avec Jaden peut être reprise.

L'utilisation de déférazirox sous forme de comprimés dispersibles chez les enfants ayant une surcharge post-transfusionnelle en fer pendant cinq ans ne s'est pas accompagnée d'un retard de croissance. Par mesure de précaution, la croissance, le poids et le degré de puberté des enfants traités par surveillé annuellement.

Une surcharge sévère en fer peut entraîner un dysfonctionnement cardiaque. La fonction cardiaque devrait être évaluée régulièrement chez les patients recevant un traitement à long terme avec le médicament de Jaden en raison d'une surcharge en fer importante.

Le médicament Jaden ne peut pas être utilisé en combinaison avec d'autres médicaments qui forment des complexes avec des ions de fer, puisque la sécurité de l'utilisation d'une telle thérapie de combinaison n'a pas été établie.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

L'étude de l'effet du médicament Jaden sur la capacité à conduire des véhicules et des mécanismes n'a pas été réalisée. Lorsqu'il y a un effet secondaire aussi rare que des vertiges, les patients doivent être prudents lorsqu'ils effectuent ces activités.

Forme de libération / dosage:Comprimés pelliculés, 90 mg, 180 mg et 360 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés, dans une plaquette thermoformée en PVC / PVDC et feuille d'aluminium.

Pour 3 ou 9 ampoules avec instructions pour un usage médical dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 ° C

Protéger de l'humidité.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Le médicament ne doit pas être utilisé après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003935

Date d'enregistrement:03.11.2016

Date d'expiration:03.11.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Suisse

Fabricant: & nbsp

NOVARTIS PHARMA STEIN, AG Suisse

Représentation: & nbspNOVARTIS PHARMA LLCNOVARTIS PHARMA LLC

Date de mise à jour de l'information: & nbsp27.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

Jaden (Dzhadenu)