Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Agents d'alkylation

Inclus dans la formulation
  • BiKNU®
    lyophiliser dans / dans 
  • Inclus dans la liste (Ordre du gouvernement de la Fédération de Russie n ° 2782-r du 30.12.2014):

    VED

    АТХ:

    L.01.A.D.01   Carmustine

    Pharmacodynamique:Action pharmacologique - antitumorale, alkylante, cytostatique, immunosuppressive. Dans le corps à l'intérieur de la molécule carmustine, un anneau est formé pour former un ion éthylénimonium, qui transfère le groupe alkyle aux composants de la cellule. Réagit avec les groupes sulfhydryle, amide, hydroxyle, carboxyle et phosphate des nucléotides cellulaires. Opprime l'activité des enzymes de la phosphorylation oxydative, la fourniture de processus énergétiques synthétiques et la mitose. Sous l'action de la carmustine, des discontinuités se produisent dans la molécule d'ADN, une réticulation intra- et intermoléculaire des chaînes se forme et la synthèse de l'ADN est perturbée. L'effet de la carmustine n'est pas spécifique, il n'y a pas de résistance croisée à d'autres agents alkylants.
    PharmacocinétiqueAprès l'administration intraveineuse, il est rapidement métabolisé dans le foie avec la formation de métabolites actifs. Les métabolites peuvent persister dans le plasma sanguin pendant plusieurs jours. Il est légèrement ionisé à des pH physiologiques. Très soluble dans les lipides; à cet égard, il pénètre dans la barrière hémato-encéphalique. Au moins 50% de la concentration plasmatique de la carmustine se trouve dans le liquide céphalo-rachidien. Après l'administration intraveineuse est métabolisée avec la formation de métabolites actifs - les isocyanates. Dans les 96 heures, 50-70% de la dose est excrétée dans l'urine (moins de 1% inchangé), environ 10% dans l'air expiré, 1% dans les fèces. La période de demi-vie (biologique) est de 15-30 minutes, la période chimique est de 5 minutes. Les métabolites sont déterminés dans le plasma sanguin pendant plusieurs jours.
    Les indications:Tumeurs cérébrales malignes primitives (glioblastome, gliome du tronc cérébral, épendymome, astrocytome, médulloblastome). Métastases dans le cerveau des tumeurs de divers endroits. Cancer de l'estomac. Cancer colorectal. Myélome (traitement en association avec la prednisolone). Mélanome malin de la peau (commun). Intraveineuse de 150 mg /m2 en combinaison avec la vincristine. Lymphogranulomatose (dans le cadre d'une polythérapie de la deuxième ligne chez les patients présentant une rechute après un traitement primaire ou en cas d'inefficacité). Les lymphomes non hodgkiniens (dans le cadre d'une polythérapie de deuxième ligne chez les patients présentant une rechute après un traitement primaire ou avec son inefficacité).

    II.C43-C44.C43.9   Mélanome malin de la peau, sans précision

    II.C69-C72.C71   Tumeur maligne du cerveau

    II.C69-C72.C71.6   Tumeur maligne du cervelet

    II.C69-C72.C71.7   Tumeur maligne du tronc cérébral

    II.C81-C96.C81   La maladie de Hodgkin [lymphogranulomatose]

    II.C81-C96.C82   Lymphome non hodgkinien folliculaire [nodulaire]

    II.C81-C96.C83   Lymphome non hodgkinien diffus

    II.C81-C96.C84   Lymphomes T périphériques et cutanés

    II.C81-C96.C85   Types de lymphome non hodgkinien autres et non précisés

    II.C81-C96.C90.0   Le myélome multiple

    Contre-indicationsHypersensibilité à la drogue la grossesse et la période d'allaitement.
    Soigneusement:Inhibition de la fonction de la moelle osseuse (y compris sur le fond de la radiothérapie concomitante, en particulier lors de l'irradiation de la zone du médiastin, ou chimiothérapie); maladies infectieuses aiguës de nature virale, fongique ou bactérienne (y compris la varicelle, le zona); avec insuffisance hépatique; dysfonction rénale sévère; insuffisance respiratoire; chez les fumeurs (en raison d'un risque accru d'effets toxiques sur les poumons); dans l'enfance (la sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées Évaluer le rapport bénéfice / risque!).
    Grossesse et allaitement:Recommandations de la catégorie FDA D. Compte tenu de la menace potentielle pour le fœtus pour les femmes en âge de procréer, il est recommandé d'utiliser des contraceptifs pendant le traitement à la carmustine. Des études contrôlées chez l'homme n'ont pas été menées. Possible développement des effets secondaires fœtaux observés chez les adultes. Carmustine embryotoxique et cancérigène lorsqu'il est administré à des lapins et à des rats à des doses appropriées pour l'usage humain. Il est recommandé d'éviter l'utilisation de l'antitumorale, en particulier la chimiothérapie combinée pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre. En présence d'indications, il est nécessaire de rapporter le risque et le bénéfice et de prendre en compte le potentiel mutagène, cancérogène et tératogène de ces agents.

    Lactation. Il n'y a aucune information sur la pénétration dans le lait maternel.Compte tenu de l'excrétion d'autres médicaments antitumoraux avec du lait et du risque potentiel d'effets indésirables sur l'enfant (effets secondaires, cancérogénicité, mutagénicité), l'allaitement doit être interrompu.

    Dosage et administration:Modes de traitement avec la carmustine (ensemble individuellement):

    - par voie intraveineuse à une dose de 150-200 mg /m2 sous la forme d'une perfusion de 1-2 heures une fois toutes les 6-8 semaines.

    - par voie intraveineuse à une dose de 75-100 mg /m2 sous la forme d'une perfusion de 1 à 2 heures au 1 er et au 2 e jour toutes les 6 semaines.

    - par voie intraveineuse à la dose de 40 mg /m2 sous la forme d'une perfusion de 1-2 heures dans le 1-5ème jours toutes les 6 semaines.

    Lorsqu'il est combiné avec d'autres médicaments antitumoraux, la dose est réduite de 25 à 50%.

    Les doses pour les administrations suivantes sont sélectionnées en fonction de la réponse hématologique au traitement précédent.

    Si après l'injection précédente, le plus petit nombre de plaquettes était de 100×109 / l et les leucocytes plus de 3×109 / l est administré à 100% de la dose précédente, avec un nombre de plaquettes de 25×109 / L-75×109 / l, globules blancs 2×109 / L-3×109 / l - 70%; lorsque le nombre de plaquettes est inférieur à 25×109 / L et leucocytes moins de 2×109 / l - 50% de la dose précédente.

    Application chez les patients âgés

    L'âge des personnes âgées et la fonction rénale altérée associée (probablement une diminution de la filtration rénale) provoquent une augmentation du cumul du médicament. Les différences dans la tolérabilité de la carmustine chez les patients âgés n'ont pas été documentées, mais un ajustement posologique et une réduction de la dose peuvent être nécessaires.

    Utiliser chez les enfants

    Le médicament est utilisé avec prudence aux doses recommandées pour les adultes. Chez les patients avec l'enfance et le début de l'adolescence avec des tumeurs intracrâniennes après le traitement avec des doses cumulatives de 770-1800 mg /m2 (en combinaison avec l'irradiation du crâne) dans des périodes éloignées (jusqu'à 15 ans) décrit la fibrose pulmonaire lointaine. Lorsque des radiographies thoraciques sont détectées, une hypoplasie pulmonaire avec plissement des parties supérieures est détectée. À la scintigraphie avec les préparations du gallium les changements pathologiques manquent. Avec la tomographie par ordinateur, la visualisation de la fibrose inhabituelle des parties supérieures des poumons. Souvent, il y a une diminution retardée de la fonction pulmonaire. Dans de rares cas, une évolution progressive de la fibrose pulmonaire et un résultat létal sont possibles.

    Effets secondaires:Hématologique: anémie, leucopénie, thrombocytopénie.

    Du tube digestif: nausées, vomissements, stomatite, diarrhée, perte d'appétit, difficulté à avaler.

    Du système respiratoire: pneumonie, fibrose pulmonaire. Le plus souvent se produisent avec la nomination des doses totales élevées (plus de 1200-1400 mg /m2) ou après plusieurs cycles de traitement (plus de 5). Les symptômes peuvent être aigus ou usés, endommager les tissus pulmonaires - réversibles ou irréversibles. La dépendance de la toxicité pulmonaire à la dose n'est pas claire. Facteurs de toxicité importants: irradiation médiastinale antérieure; l'utilisation concomitante de cyclophosphamide ou d'autres médicaments détectant la toxicité pulmonaire; maladie pulmonaire ou tabagisme; déclin capacité vitale des poumons jusqu'à 70% de la norme et moins.

    Du système nerveux: neurotoxicité centrale (vertiges, troubles de la marche), encéphalomyélopathie.

    Du côté de l'appareil urinaire: néphrotoxicité, insuffisance rénale, augmentation de la concentration d'urée dans le sang (indiquant une néphrotoxicité).

    Dermatologique phlébite, une décoloration de la peau sur la veine dans laquelle l'injection a été faite, alopécie, hyperpigmentation de la peau.

    Hypersensibilité démangeaisons cutanées, éruptions cutanées, œdème de la conjonctive, baisse de la pression artérielle, tachycardie.

    De la part du système reproducteur: suppression des gonades (azoospermie, aménorrhée), qui peut être irréversible; la fréquence et la sévérité augmentent en combinaison avec d'autres agents alkylants.

    Cancérogénicité (mutagénicité): Des études sur la cancérogénicité du carcinome n'ont pas été réalisées, mais les tumeurs malignes secondaires sont un effet secondaire potentiel retardé de nombreux médicaments antitumoraux.

    Autre: hyperémie du visage, hépatotoxicité, activité accrue de la phosphatase alcaline, concentrations d'AST et de bilirubine dans le sang (indiquant une hépatotoxicité), violation des fonctions visuelles jusqu'à perte irréversible de la vision (avec administration intra-artérielle).

    Surdosage:Gravité accrue des effets secondaires. L'antidote spécifique est inconnu. Le traitement est symptomatique: facteurs stimulant les colonies, médicaments antibactériens, transfusion sanguine et transfusions plaquettaires; maintien des fonctions vitales.
    Interaction:Cimetidine - Une leucopénie et une thrombocytopénie accrues sont possibles.

    Amphotericinum - il est possible d'augmenter l'accumulation de carmustine dans les cellules.

    Bicarbonate de sodium - lors du mélange, 27% de la carmustine est détruite en 90 minutes.

    Agents hépatotoxiques - en cas d'utilisation simultanée, le risque d'effets toxiques augmente.

    Médicaments néphrotoxiques - augmentation de la néphrotoxicité, en particulier si la fonction rénale est altérée.

    Instructions spéciales:Lors du traitement par carmustine, il est nécessaire de surveiller les paramètres suivants: hématocrite et hémoglobine, nombre de leucocytes, plaquettes (avant et pendant le traitement, pendant et pendant 6 semaines après l'administration), transaminases hépatiques, bilirubine, urée, créatinine et les niveaux d'acide urique dans le sang, ainsi que la fonction pulmonaire (avant le traitement et périodiquement pendant, selon l'état du patient).

    Caractéristiques distinctives

    Une solution pour perfusions intraveineuses est préparée en ajoutant 3 ml d'éthanol déshydraté stérile pour injection dans le flacon (fourni par le fabricant), puis le contenu du flacon est dissous dans 27 ml d'eau stérile pour injection (une solution claire, légèrement jaunâtre Dont 1 ml contient 3,3 mg de carmustine dans 10% d'éthanol, pH 5,6-6). La préparation résultante est diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de dextrose à 5% jusqu'à une concentration ne dépassant pas 0,5 mg / ml.

    Le traitement ultérieur avec la carmustine doit être effectué seulement après la restauration des paramètres sanguins à acceptable (le nombre de leucocytes est plus de 4 × 109 / l, les plaquettes - plus de 100 × 109 / l).

    Compte tenu de la possibilité d'une myélosuppression retardée et cumulative, l'administration de carmustine ne doit pas être plus fréquente que toutes les 6 semaines.

    La résistance croisée à la carmustine et à la lomustine est décrite.

    En raison de la possibilité de nécrose tissulaire carmustine ne peut pas être administré par voie sous-cutanée et intramusculaire.

    Carmustine pénètre à travers le latex, le chlorure de polyvinyle et les gants de caoutchouc.Il est nécessaire de changer les gants régulièrement par le personnel. Si vous avez accidentellement une solution de carmustine sur la peau ou les muqueuses (brûlure et hyperpigmentation des zones touchées), lavez immédiatement avec de l'eau et du savon.

    La solution du contenu du flacon dans l'éthanol est stable pendant 8 heures à une température de 25 ° C ou 24 heures à 4 ° C. La congélation ne modifie pas les propriétés du médicament.

    Avec la nomination de plusieurs cours (plus de 5) ou des mois de doses cumulatives élevées (plus de 1200-1400 mg /m2) et après 1-2 cycles d'application à faibles doses, on observe un développement d'hypoplasie pulmonaire avec diminution du volume du lobe supérieur.

    Avec une utilisation prolongée, il peut induire des mutations et le développement de tumeurs malignes secondaires (effet à long terme), y compris la leucémie aiguë et d'autres dysplasie de la moelle osseuse.

    Dans des expériences sur des rats et des souris à des doses proches de la clinique, présente des propriétés cancérigènes. Provoque des changements dégénératifs irréversibles dans les glandes sexuelles, entraînant une aménorrhée ou une azoospermie, réduit la fertilité des rats mâles. À des doses équivalentes à des doses humaines, il est embryotoxique et tératogène chez les animaux de laboratoire.

    Le médicament a retardé la toxicité hématologique. Cela est dû à une longue période d'excrétion complète des métabolites du sang (jusqu'à 10 jours).

    Avec la thérapie adjuvante des gliomes malins après la chirurgie, l'administration intra-artérielle d'une combinaison de carmustine (200 mg /m2 toutes les 8 semaines) et le fluorouracile par rapport à l'administration intraveineuse n'améliore pas les résultats du traitement avec une augmentation de l'incidence des effets indésirables graves (encéphalopathie irréversible chez 9,5% des patients, perte de la vision chez 15,5% des patients) et même aggravation traitement de l'astrocytome anaplasique.

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