Raltitrexide (Raltitrexidum)

Pharmacodynamique Pharmacocinétique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires
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Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Antimétabolites

Inclus dans la formulation
  • Tomoudex®
    lyophiliser dans / dans 
    AstraZeneca UK Ltd     Royaume-Uni
    • Inclus dans la liste (Ordre du gouvernement de la Fédération de Russie n ° 2782-r du 30.12.2014):

    VED

    ONLS

    АТХ:

    L.01.B.A   Analogues de l'acide folique

    L.01.B.A.03   Raltitrexide

    Pharmacodynamique:Antimetabolite, a un effet cytostatique. Inhibiteur direct et spécifique de la thymidylate synthétaseTh - l'enzyme clé dans la synthèse du thymidine triphosphatea, nécessaire à la formation de la chaîne d'ADN. Inhibition thymidylate synthétaseMenace conduit à la fragmentation de la molécule d'ADN, ce qui provoque la mort cellulaire. Il est transporté à la cellule avec l'aide d'un transporteur de folate restauré, largement exposé aux polyglutatimirsà travers l'enzyme folyl polyglutamatetsmetetase à polyglutamate, qui est retenu dans la cellule et est un inhibiteur puissant thymidylate synthétaseMenace. PolyglutatimirsLe raltithrexide renforce son activité inhibitrice par rapport à thymidylate synthétaseya et augmente la duréeCette action, et contribue également à l'augmentation de la toxicité due au retard du médicament dans les tissus normaux.
    PharmacocinétiqueAprès administration intraveineuse à la dose de 3 mg / m2, la courbe "concentration-vr"emey "a 3 phases: concentration maximale, déterminée à la fin de l'introduction, diminution rapide de la concentration initiale, phase d'élimination lente, la concentration maximale est de 656 ng / ml, AUC - 1841 ng h / ml, clairance plasmatique - 53,1 ml / min , la clairance rénale - 25,1 ml / min, le volume de distribution à l'équilibre est de 468 litres La demi-vie de la seconde phase est de 1,72 h, nDemi-vie d'élimination pour la phase terminale - 168 h. Liaison aux protéines plasmatiques - 93%. Il est excrété principalement par les reins sous forme inchangée, une partie significative de la dose administrée est retenue dans les tissus sous forme de polyglutamate. Lorsqu'il est utilisé à des doses thérapeutiques (toutes les 3 semaines), aucun cumul n'a été enregistré. Violation de la fonction rénale (clairance de la créatinine - 25-65 ml / min) conduit à une augmentation dedemi vie environ de 50%.
    Les indications:Le traitement palliatif est répanduà propos du cancer colorectal.
    CIM-10

    II.C15-C26.C18   Tumeur maligne du côlon

    II.C15-C26.C20   Tumeur maligne du rectum

    XXI.Z40-Z54.Z51.5   Soins palliatifs

    Contre-indicationsHypersensibilité, insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 25 ml / min), insuffisance hépatique sévère (jaunisse clinique, cirrhose du foie), âge de l'enfant (innocuité et efficacité chez les enfants non définies).
    Soigneusement:Inhibition de l'hématopoïèse de la moelle osseuse (y compris en cas de radiothérapie ou de chimiothérapie concomitante), âge des enfants (innocuité et efficacité chez les enfants non définies).
    Grossesse et allaitement:

    Catégorie de recommandations FDA non définie. Des études contrôlées chez l'homme n'ont pas été menées. Possible développement des effets secondaires fœtaux observés chez les adultes. Lorsqu'il est administré à des rats raltitrexide provoque la mort fœtale et des anomalies du développement. Il est nécessaire d'exclure la grossesse avant de commencer le traitement avec raltitreksidom. En présence d'indications, il est nécessaire de rapporter le risque et le bénéfice et de prendre en compte le potentiel mutagène et cancérogène de ces agents. Compte tenu de la menace potentielle pour le fœtus pour les femmes et les hommes en âge de procréer pendant le traitement par le raltitrexide et pendant 6 mois. et plus après son abolition, l'utilisation de contraceptifs est recommandée.

    Contre-indiqué pendant la grossesse.

    Il n'y a aucune information sur la pénétration dans le lait maternel. Compte tenu de l'excrétion d'autres médicaments antitumoraux avec du lait et du risque potentiel d'effets indésirables sur l'enfant pendant le traitement au raltiotrexide, il est recommandé d'interrompre l'allaitement.

    Dosage et administration:

    Le perfusion intraveineuse (pendant au moins 15 minutes) est habituellement utilisée à la dose de 3 mg / m2 (2 ml de substance sont ajoutés au flacon, 4 ml d'eau pour injection sont ajoutés, la dose requise est calculée, 50-250 ml de sérum physiologique ou solution de glucose à 5%). Administration répétée - toutes les 3 semaines. en l'absence d'effet toxique. Avec une clairance de la créatinine de 25-54 ml / min, la dose est réduite de 50%, avec garde au sol créatinine 55-65 ml / min - de 25%, l'intervalle entre les administrations est porté à 4 semaines.

    Une réduction de dose de 25% est réalisée chez les patients traités par neutropénie ou thrombocytopénie de grade 3 (échelle OMS), ou par diarrhée ou mucite de grade II (échelle OMS). Réduction de la dose de 50% - avec le développement de la toxicité hématologique du degré IV (échelle de l'OMS) ou de la toxicité gastro-intestinale du troisième degré (échelle de l'OMS). Si la dose a été réduite une fois, toutes les injections ultérieures du médicament sont données dans cette dose réduite. Une augmentation de la dose au-dessus de 3 mg / m2 n'est pas recommandée, car elle peut être associée à une toxicité menaçant le pronostic vital.

    Effets secondaires:

    Du côté système nerveux et organes des sens: maux de tête, troubles du goût, asthénie, conjonctivite, hypertension des muscles, crampes musculaires.

    Du côté Système cardiovasculaire et sang (hématopoïèse, hémostase): anémie, leucopénie, thrombocytopénie.

    Du côté corps GIT: nausées, vomissements, diarrhée / constipation, anorexie; moins souvent - douleur abdominale; rarement - la mucite (l'inflammation des membranes muqueuses, la stomatite), la dyspepsie, l'activité augmentée des transaminases hépatiques et la phosphatase alcaline.

    Du côté tégument de la peau: éruption cutanée, parfois en combinaison avec des démangeaisons, la calvitie, la transpiration.

    Autre: arthralgie, fièvre, syndrome pseudo-grippal, exacerbation de l'infection chronique et sepsis contre la neutropénie, la cellulite, la déshydratation, l'œdème périphérique, la perte de poids, l'altération de la fertilité.

    Surdosage:

    Symptômes: augmentation de l'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse et gravité des symptômes de la dyspepsie.

    Le développement d'une toxicité IV (échelle OMS) du tractus gastro-intestinal (diarrhée ou inflammation de la muqueuse) ou d'une combinaison de toxicité au troisième degré (échelle OMS) du tractus gastro-intestinal avec toxicité hématologique de grade IV nécessite l'arrêt du traitement.

    Traitement: en cas de développement de la toxicité, il est nécessaire de commencer un traitement d'entretien standard: hydratation intraveineuse, stimulants de la myélopoïèse, leucovorine.

    Sur la base de l'expérience clinique de l'utilisation d'autres antifolates, l'acide folique à une dose de 25 mg / m2 toutes les 6 heures est recommandé avant l'élimination des symptômes. Antidote avec une efficacité clinique prouvée est inconnue.

    Interaction:

    Warfarine. L'étude de l'innocuité de l'administration de raltitreksida contre la warfarine n'a pas révélé d'interaction cliniquement significative.

    Folinate de calcium et préparations vitaminées, son contenu, réduire l'efficacité de raltitreksida, et donc ces médicaments ne doivent pas être utilisés immédiatement avant l'administration ou pendant l'administration de raltitreksida - l'utilisation simultanée est contre-indiquée.

    Acide folique. L'acide folique et les produits vitaminiques qui en contiennent diminuent l'efficacité de la raltitreksida, et par conséquent ces médicaments ne doivent pas être utilisés immédiatement avant l'administration ou pendant l'administration de raltitreksida - l'utilisation concomitante est contre-indiquée.

    Fluorouracil. Les patients présentant une progression tumorale après un traitement antérieur d'une maladie commune par chimiothérapie avec l'inclusion du fluorouracile peuvent être insensibles à l'action du raltitrexide.

    Instructions spéciales:

    Les patients présentant une progression tumorale après un traitement antérieur par le fluorouracile peuvent être insensibles à l'action du raltitrexide.

    Le raltithrexide est administré par voie intraveineuse (perfusion courte pendant 15 minutes ou plus).

    Avant l'administration intraveineuse, le contenu du flacon contenant 2 mg de raltitrexide est dilué avec 4 ml d'eau stérile pour injection, ce qui donne une solution de 0,5 mg / ml, qui est ensuite diluée avec 50-250 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium ou une solution à 5% de dextrose.

    Avant chaque introduction de raltitreksida nécessite un suivi de l'étude clinique du sang (avec la formule des leucocytes), l'activité des transaminases hépatiques, la concentration de bilirubine et le nombre de plaquettes. Si le nombre de leucocytes est inférieur à 4 × 109 / l, les neutrophiles à 2 × 109 / l ou les plaquettes à 100 × 109 / l, l'administration suivante doit être différée.

    Avec le développement d'effets toxiques, le médicament est retardé jusqu'à la régression (en particulier jusqu'à ce que la régression de la toxicité hématologique et gastro-intestinale régresse, alors que la surveillance du sang périphérique est requise au moins une fois par semaine). Avec l'augmentation de l'activité transaminase, la prochaine administration devrait être reportée jusqu'à la régression de la toxicité au grade II.

    La correction de la dose de raltitreksida dépend de la sévérité de la toxicité hématologique et gastro-intestinale au cours du cycle précédent (régression complète avant la prochaine administration). La dose du traitement ultérieur n'augmente pas: toxicité hématologique du troisième degré (neutropénie ou thrombocytopénie) ou toxicité gastro-intestinale du deuxième degré (diarrhée ou stomatite) - 75% de la dose précédente, degré IV (neutropénie ou thrombocytopénie) ou gastro-intestinal toxicité du troisième degré (diarrhée ou stomatite) - 50% de la dose précédente, toxicité gastro-intestinale de grade IV (diarrhée ou stomatite) ou une combinaison de toxicité gastro-intestinale de grade III et de toxicité hématologique de grade IV - le traitement est interrompu.

    Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de gérer des mécanismes

    Il est nécessaire de s'abstenir de pratiquer des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une attention accrue et la vitesse des réactions mentales et motrices.

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