Eltrombopag (Eltrombopagum)

Pharmacodynamique Pharmacocinétique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires
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Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Stimulateurs de l'hématopoïèse

Inclus dans la formulation
  • Revolide®
    pilules vers l'intérieur 
    Novartis Pharma AG     Suisse
    • АТХ:

    B.02.B.X.05   Eltrombopag

    Pharmacodynamique:

    Agoniste du récepteur de la thrombopoïétine pour administration orale. Interagit avec le site du récepteur de la thrombopoïétine humaine, qui provoque la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à partir des cellules précurseurs de l'hématopoïèse de la moelle osseuse et conduit à une augmentation de la formation des plaquettes.

    Le nombre de plaquettes dans le sang augmente généralement dans les 1-2 semaines après le début du traitement par eltrombopag et diminue dans les 1-2 semaines après son retrait.

    Eltrombopag à une dose allant jusqu'à 150 mg par jour pendant 5 jours ne prolonge pas l'intervalle QT / QTc.

    Pharmacocinétique

    La pharmacocinétique d'eltrombopag est décrite par un modèle à deux composants.

    Après administration orale, la concentration maximale est atteint en 2-6 heures. L'absorption à l'ingestion est d'au moins 52%. À une dose de 50 mg une fois par jour, l'exposition du système est de 91,9 μg x h / ml, avec une dose de 75 mg - 146 μg h / ml. Lorsqu'il est pris lors d'un petit-déjeuner standard à haute teneur en matières grasses, l'exposition du système est réduite d'environ 59%, la concentration maximale à 65%, le temps de concentration maximale augmente de 1 h. La teneur en calcium de la nourriture joue également un rôle dans la réduction de la biodisponibilité.

    La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99%. La concentration d'eltrombopag dans les cellules sanguines est d'environ 50 à 79% de la concentration plasmatique.

    Eltrombopag n'est pas un substrat de la P-glycoprotéine ou de l'OATP1B1. Il est soumis à un métabolisme intensif, principalement par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique, le glutathion, la cystéine. Le métabolisme oxydatif d'eltrombopag est réalisé avec la participation des isoenzymes CYP1A2 et CYP2C8. La glucuronisation d'eltrombopag se produit avec la participation des glucuronosyltransférases UGT1A1 et UGT1A3.

    Excrétion avec les fèces est de 59%, avec l'urine - 31%. Inchangé elthrombopag dans les fèces est d'environ 20%, dans l'urine n'est pas déterminée.

    Demi vie du plasma est d'environ 21-32 heures chez les volontaires sains, chez les patients atteints de purpura thrombocytopénique idiopathique - 26-35 heures.

    Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition systémique à l'eltrombopag augmente de 41% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, de 80 à 93%, par rapport aux volontaires sains.

    Les indications:Thrombocytopénie chez les patients atteints de purpura thrombopénique immunitaire chronique (idiopathique) lorsque les corticostéroïdes sont inefficaces, immunoglobulines ou splénectomie (utilisé uniquement dans les cas où le degré de thrombocytopénie et l'état clinique augmentent le risque de saignement).
    CIM-10

    III.D60-D64.D63.0 *   Anémie dans le néoplasme (C00-D48 +)

    III.D65-D69.D69.3   Purpura thrombocytopénique idiopathique

    III.D65-D69.D69.6   Thrombocytopénie, sans précision

    XVIII.R50-R69.R58   Saignement, non classé ailleurs

    Contre-indications

    Hypersensibilité à eltrombopagu.

    Non destiné à être utilisé uniquement pour normaliser le nombre de plaquettes.

    Soigneusement:

    Eltrombopag a un effet hépatotoxique, donc la prudence est requise lorsqu'il est utilisé chez les patients atteints d'une maladie hépatique. Avec une maladie du foie modérée et sévère elthrombopag devrait être utilisé avec une dose initiale minimale efficace et sous contrôle soigneux des tests hépatiques fonctionnels. La détermination de la teneur en ALT, AST, bilirubine est effectuée avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant la période d'ajustement de la dose et tous les mois après la détermination de la dose constante. Lors de l'augmentation de la teneur en bilirubine, le fractionnement doit être effectué. L'examen des tests hépatiques doit être effectué avec un intervalle de 3-5 jours. En cas de déviations persistantes, une surveillance doit être effectuée chaque semaine jusqu'à ce qu'ils disparaissent, se stabilisent et reviennent aux valeurs de référence.

    Eltrombopag doit être aboli si l'ALT dépasse de 3 fois la limite supérieure de la norme et progresse, ou persiste pendant 4 semaines ou plus, ou s'accompagne d'une augmentation de la teneur en bilirubine directe, ou s'accompagne de symptômes cliniques de maladie hépatique, ou une fonction hépatique décompensée. La reprise du traitement par elethrombopag n'est pas recommandée. Si le bénéfice potentiel du redémarrage du traitement est supérieur au risque, la prudence s'impose avec l'utilisation d'eltrombopag sous le contrôle de la fonction hépatique pendant la période de sélection de la dose. Avec altération persistante des tests hépatiques fonctionnels elthrombopag devrait être aboli définitivement.

    L'innocuité et l'efficacité d'eltrombopag chez les patients atteints d'insuffisance rénale à divers degrés n'ont pas été établies. Pendant la période de traitement, la fonction rénale doit être surveillée attentivement.

    L'innocuité et l'efficacité de l'elthrombopag chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

    Méfiez-vous du choix d'une dose chez les patients âgés.

    Grossesse et allaitement:

    Catégorie FDA non déterminé. Des études adéquates et strictement contrôlées sur l'innocuité de l'utilisation d'eltrombopag pendant la grossesse n'ont pas été menées. L'application n'est possible que dans les cas où le bénéfice attendu du traitement pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

    On ne sait pas si elthrombopag avec du lait maternel humain. S'il est nécessaire d'utiliser eltrombopag pendant l'allaitement, l'allaitement doit être interrompu.

    Dans des études expérimentales sur des animaux, des données ont été obtenues sur la labilité de l'embryon et une diminution du poids corporel de la progéniture avec l'administration d'eltrombopag à des doses toxiques pour l'organisme maternel.

    Dosage et administration:

    Prendre à l'intérieur 1 heure avant les repas ou 2 heures après les repas.

    La dose initiale est de 50 mg une fois par jour.

    Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique de degré modéré à sévère ou pour les patients d'origine asiatique, la dose initiale est de 25 mg une fois par jour.

    Après le début du traitement, la dose doit être ajustée avant d'atteindre et de maintenir une numération plaquettaire ≥ 50 x 109/ l pour éviter le risque de saignement. Ne pas dépasser une dose de 75 mg par jour.

    Lorsque le nombre de plaquettes atteint ≥ 200 x 109/ l à ≤ 400 x 109/ l dose quotidienne doit être réduite de 25 mg et appliquer cette dose réduite dans les 2 semaines avant le développement de l'effet.

    Lorsque le nombre de plaquettes atteint plus de 400 x 109/ Je devrais arrêter de prendre eltrombopaga, contrôler le nombre de plaquettes 2 fois par semaine. Lorsque le nombre de plaquettes est <150 x 109/ l devrait reprendre le traitement à une dose réduite de 25 mg.

    Lorsque le nombre de plaquettes atteint plus de 400 x 109/ l après 2 semaines de traitement par eltrombopagom dans la dose efficace minimale doit être annulée elthrombopag.

    Afin d'éviter une augmentation excessive du nombre de plaquettes pendant le traitement par eltrombopag, le schéma posologique des médicaments concomitants doit être ajusté pour traiter le purpura thrombocytopénique idiopathique.

    L'intervalle entre les doses d'eltrombopag doit être d'au moins 24 h.

    Pour atteindre et maintenir un nombre de plaquettes dans le sang ≥ 50 x 109/ l elthrombopag devrait être utilisé à la dose efficace la plus faible pour éviter le risque de saignement.

    Pendant le traitement, les indicateurs hématologiques et les tests hépatiques doivent être surveillés régulièrement (ALT, AST, bilirubine) et ajuster le schéma posologique d'eltrombopag en fonction de la variation du nombre de plaquettes.

    Entre les intervalles d'eltrombopag et d'autres médicaments, les produits contenant du calcium, les vitamines contenant des cations polyvalents (fer, calcium, aluminium, magnésium, sélénium, zinc), l'intervalle devrait être d'au moins 4 heures.

    Effets secondaires:

    Du côté système digestif: nausées, vomissements, dyspepsie, augmentation des ALAT, AST.

    Du côté organe de vision: cataracte, hémorragie dans la conjonctive.

    Du côté système de coagulation du sang: complications hémorragiques après l'abolition de l'eltrombopag - ménorragie, ecchymose, thrombocytopénie.

    Autre: myalgie, paresthésie.

    Surdosage:

    Symptômes: Dans les essais cliniques, un cas de surdosage a été enregistré lorsque le patient a ingéré 500 mg d'eltrombopag, alors que les symptômes suivants ont été notés: une éruption cutanée rare, une bradycardie transitoire, de la fatigue et une augmentation des taux de transaminases. Ces changements étaient réversibles.

    En cas de surdosage, une augmentation significative du nombre de plaquettes est possible, ce qui peut entraîner des complications thrombotiques / thromboemboliques.

    Traitement: En cas de surdosage, il faut envisager l'ingestion de préparations contenant des cations métalliques, par exemple du calcium, de l'aluminium ou du magnésium, afin de réduire l'absorption d'eltrombopag. Le nombre de thrombocytes doit être surveillé attentivement. Le traitement par eltrombopagom est repris conformément aux recommandations sur le schéma posologique.

    Puisque l'excrétion rénale n'est pas le principal moyen d'excrétion d'eltrombopag, qui se lie activement aux protéines plasmatiques, il est plus probable que l'hémodialyse ne soit pas une méthode efficace pour accélérer de manière significative l'excrétion de l'eltrombopag dans le corps.

    Interaction:

    Rosuvastatin: Lorsqu'il est utilisé avec eltrombopagom, il devrait envisager de réduire la dose de rosuvastatine, ainsi que de surveiller de près l'état du patient. Dans les études cliniques d'eltrombopag avec un traitement concomitant par la rosuvastatine, une réduction de dose de 50% a été recommandée. L'administration concomitante d'eltrombopag et d'autres substrats d'OATP1B1 et de BCRP nécessite des précautions.

    Cations polyvalents (formation de complexes de chélates): afin d'éviter une diminution significative de l'absorption d'eltrombopag, le médicament doit être pris au moins 4 heures avant ou après la prise d'antiacides, produits laitiers et autres substances contenant des cations polyvalents (par exemple, des additifs minéraux contenant de l'aluminium, calcium, fer, magnésium , sélénium et zinc).

    Aliments: une dose unique d'eltrombopag 50 mg avec un petit-déjeuner riche en calories contenant une grande quantité de gras et de produits laitiers réduit l'exposition au système de 59% (IC 90%: 54 et 64%) et la concentration maximale de 65% (IC 90%: 59 et 70%).Les aliments à faible teneur en calcium (<50 mg de calcium), y compris les fruits, jambon maigre, boeuf, jus de fruits, lait de soja et croup sans calcium, fer et magnésium, n'affectent pas significativement l'exposition plasmatique de l'eltrombopagus, quel que soit le Teneur en matières grasses .

    Instructions spéciales:

    Eltrombopag, comme d'autres agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine, augmente le risque de développer ou de faire progresser le dépôt de fibres de réticuline dans la moelle osseuse.

    Avant de commencer le traitement par eltrombopag, une analyse approfondie du sang périphérique doit être effectuée pour détecter les troubles morphologiques des cellules sanguines. Une fois qu'une dose constante d'eltrombopag a été déterminée, cette analyse devrait être effectuée tous les mois afin d'identifier de nouveaux troubles morphologiques ou les aggravant. Le développement ou la détérioration des cellules sanguines ou le développement d'une cytopénie devraient être annulés. elthrombopag, envisager la possibilité d'une biopsie de la moelle osseuse, y compris une coloration spéciale pour la fibrose.

    Après l'abolition d'eltrombopag peut développer une thrombocytopénie plus sévère qu'avant le traitement. Cela augmente le risque de saignement, en particulier chez les patients recevant des anticoagulants ou des agents antithrombotiques. Après l'abolition de l'eltrombopag, la composition cellulaire du sang, y compris les numérations plaquettaires, doit être surveillée pendant au moins 4 semaines et un traitement alternatif doit être envisagé pour la thrombocytopénie.

    En raison d'une augmentation excessive de la numération plaquettaire au cours du traitement, le développement de complications thrombotiques / thromboemboliques est possible.

    Eltrombopag stimule également les récepteurs de la thrombopoïétine à la surface des cellules hématopoïétiques, ce qui peut augmenter le risque de malignité hématologique.

    Pendant le traitement, un contrôle ophtalmique régulier est nécessaire pour détecter les symptômes de la cataracte.

    Des études sur l'effet de l'eltrombopag sur l'aptitude à conduire une voiture ou à travailler avec des mécanismes n'ont pas été réalisées. Sur la base des propriétés pharmacologiques de l'elthrombopag, aucun effet indésirable sur ces activités n'est attendu. Cependant, lors de l'évaluation de la capacité d'un patient à effectuer des actions qui nécessitent une réflexion rapide, des capacités motrices et cognitives, l'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de l'elthrombopag doivent être pris en compte.

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