Clopigrant A - instructions d'utilisation, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activeAcide acétylsalicylique + ClopidogrelAcide acétylsalicylique + Clopidogrel

Médicaments similairesDévoiler

Clopigrant® A

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pilules vers l'intérieur

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Forme de dosage: & nbspcapsules à libération modifiée

Composition:

Composition pour 1 capsule avec libération modifiée:

Substances actives: Acide acétylsalicylique (dans la composition des granules acide acétylsalicylique) - 100 000 mg d'hydrogénosulfate de clopidogrel (dans les granulés de clopidogrel) - 97 838 mg (en termes de clopidogrel - 75 000 mg).

Substances auxiliaires (granules d'acide acétylsalicylique): saccharose (sous forme de microsphères) 57,777 mg, saccharose 11,378 mg, povidone K-30 1,378 mg, hypromellose 8,889 mg, acide méthacrylique et acrylate d'éthyle 1: 1 copolymère (type A, eudragit L30ré) - 40 555 mg, hydroxyde de sodium - 0,111 mg, talc - 0,953 mg, dioxyde de titane - 0,780 mg, macrogol 6000 - 0,400 mg.

Substances auxiliaires (granules de clopidogrel): saccharose (sous forme de microsphères) - 70 350 mg, dioxyde de silicium colloïdal anhydre - 1 875 mg, crospovidone - 3 750 mg, saccharose - 3 750 mg, hypromellose - 7 500 mg, macrogol 6000 - 0,5625 mg, talc - 1 40625 mg, dioxyde de titane - 0,46875 mg.

Capsule (corps),%: dioxyde de titane - 2,1118, eau purifiée - 14-15, gélatine - jusqu'à 100; capsule,%: jaune d'oxyde de fer - 0.1500, bleu de colorant breveté V - 0.0065, dioxyde de titane - 1.7400, eau purifiée - 14-15, gélatine - jusqu'à 100.

Ingrédients de l'encre pour marquer la capsule,%: Éthanol - 29-33, alcool isopropylique 9-12, butanol 4-7, shellac 24-28, oxyde de fer noir 24-28, ammoniac eau 1-3, propylène glycol 0,5-2.

La description:

Capsules de gélatine dure n ° 0 avec un corps blanc et un couvercle de couleur verte et une inscription à l'encre noire "MICRO" sur le corps et "MICRO" sur le couvercle. Contenu des capsules - un mélange de pastilles (blanc ou presque blanc et orange).

Groupe pharmacothérapeutique:Agent anti-agglomérant

ATX: & nbsp

B.01.A.C Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (à l'exclusion de l'héparine)

Pharmacodynamique:

Clopidogrel est un promédicament dont l'un des métabolites actifs est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le métabolite actif clopidogrel se lie de manière irréversible aux récepteurs plaquettaires de l'ADP (récepteurs de l'adénosine diphosphate) et inhibe sélectivement la liaison de l'ADP aux récepteurs ADP des plaquettes et à l'activation subséquente du complexe. GPIIb/IIIa sous l'action de l'ADP, en raison de laquelle l'agrégation induite par l'ADP des plaquettes est supprimée. Clopidogrel inhibe également l'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres agonistes, car elle bloque l'activation des plaquettes par l'ADP libéré. En raison de l'irréversibilité du clopidogrel se liant aux récepteurs plaquettaires de l'ADP, les plaquettes restent immunisées contre la stimulation ADP jusqu'à la fin de leur vie (environ 7-10 jours), et la restauration de la fonction plaquettaire normale se produit à un taux correspondant au taux de renouvellement des plaquettes.

En raison du fait que la formation du métabolite actif se produit avec les isoenzymes du système cytochrome P450, dont certaines peuvent être polymorphes ou peuvent être inhibées par d'autres médicaments, tous les patients peuvent avoir une inhibition suffisante de l'agrégation plaquettaire.

Avec une prise quotidienne de clopidogrel à la dose de 75 mg, une inhibition significative de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est constatée dès le premier jour d'administration, qui augmente progressivement pendant 3-7 jours et atteint ensuite un niveau constant (à l'atteinte de l'équilibre) Etat). À l'état d'équilibre, l'agrégation plaquettaire est supprimée en moyenne de 40 à 60%. Après l'arrêt de l'utilisation du clopidogrel, l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement reviennent progressivement au niveau de référence en moyenne pendant 5 jours.

Acide acétylsalicylique (ASA) a un effet différent de celui du clopidogrel et de son mécanisme complémentaire d'action antiplaquettaire. L'AAS supprime l'agrégation plaquettaire par une inhibition irréversible de la prostaglandine cyclo-oxygénase-1 et, par conséquent, diminue la formation de thromboxane A2, qui est un inducteur de l'agrégation plaquettaire et de la vasoconstriction. Cet effet persiste tout au long de la durée de vie des plaquettes.

L'AAS n'a aucun effet sur l'effet inhibiteur du clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, clopidogrel améliore l'effet de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène.

Les substances actives en monothérapie et en application simultanée sont capables de prévenir le développement de l'athérothrombose dans toute localisation de lésions vasculaires athéroscléreuses, en particulier dans les lésions des artères cérébrales, coronaires ou périphériques.

Il a été montré que chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire qui avaient au moins un facteur de risque de complications vasculaires, mais qui étaient incapables de prendre des anticoagulants indirects, clopidogrel en association avec l'AAS (par rapport à l'utilisation d'un seul AAS), l'incidence d'AVC, d'infarctus du myocarde, de thromboembolie systémique hors du système nerveux central (SNC) ou de mortalité vasculaire a été réduite dans une plus grande mesure en réduisant le risque. d'AVC.

L'avantage de prendre du clopidogrel en association avec l'AAS par rapport à l'administration d'AAS en association avec un placebo a été détecté tôt et a persisté tout au long de la période d'étude (jusqu'à 5 ans). Réduction du risque de complications vasculaires majeures dans le groupe de patients prenant clopidogrel en association avec l'AAS, était principalement due à une forte diminution de l'incidence des AVC.

Le risque d'accident vasculaire cérébral, quelle que soit sa gravité, associé à l'utilisation de clopidogrel en association avec l'AAS, a diminué et il existe une tendance à la diminution de l'incidence de l'infarctus du myocarde dans le groupe de patients prenant clopidogrel en association avec l'AAS, mais il n'y avait pas de différence dans la fréquence de la thromboembolie à l'extérieur des vaisseaux du système nerveux central ou de la mortalité due à des causes vasculaires. De plus, l'utilisation du clopidogrel en association avec l'AAS a réduit le nombre total de jours d'hospitalisation pour cause de morbidité cardiovasculaire.

Pharmacocinétique

Succion

Clopidogrel

Avec une prise unique et orale à une dose de 75 mg / jour est rapidement absorbée. Concentrations maximales moyennes (C_max) Le clopidogrel inchangé dans le plasma sanguin (environ 2,2-2,5 ng / ml après l'ingestion d'une dose unique de 75 mg) est obtenu environ 45 minutes après son administration unique. Selon l'excrétion des métabolites du clopidogrel avec les reins, son absorption est d'environ 50%.

COMME UN

Après absorption, l'ASA subit une hydrolyse avec formation d'acide salicylique, C_m_Oh qui dans le plasma sanguin est atteint après 1 heure après l'ingestion. En raison de l'hydrolyse rapide, après 1,5-3 heures après l'ingestion du médicament Klopigrant® A ASA dans le plasma du sang est pratiquement non déterminé.

Distribution

Clopidogrel

Dans in vitro Le clopidogrel et son principal métabolite non actif circulant dans le sang se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques (de 98 et 94%, respectivement) et ce lien dans in vitro n'est pas saturé jusqu'à une concentration de 100 mg / l.

COMME UN

L'ASA se lie faiblement aux protéines plasmatiques dans le plasma sanguin et a un faible volume de distribution (10 litres). Métabolite ASA - acide salicylique - se lie bien aux protéines plasmatiques, mais sa relation avec les protéines plasmatiques dépend de sa concentration dans le plasma sanguin (connexion non linéaire). À de faibles concentrations (<100 μg / ml), environ 90% de l'acide salicylique se lie à l'albumine plasmatique. Acide salicylique est bien répartie dans tous les tissus et fluides corporels, y compris le système nerveux central, le lait maternel et les tissus fœtaux.

Métabolite

Clopidogrel

Le clopidogrel est largement métabolisé dans le foie. Dans in vitro et dans vivo Le clopidogrel est métabolisé de deux façons: les enzymes de premier passage (estérases) suivies d'une hydrolyse avec formation d'un métabolite inactif - un dérivé de l'acide carboxylique (85% des métabolites circulants dans la circulation sanguine systémique) et la seconde voie dans un système de plusieurs isoenzymes du cytochrome P450. en premier clopidogrel est métabolisé en 2-oxo-clopidogrel, qui est un métabolite intermédiaire. Le métabolisme subséquent du 2-oxo-clopidogrel entraîne la formation d'un métabolite actif du dérivé du clopidogrel-thiol clopidogrel. Dans in vitro cette voie du métabolisme se produit au moyen d'isoenzymes CYP2C19, CYP1UNE2 et CYP2B6. Le métabolite thiol actif du clopidogrel, qui a été isolé dans des études dans in vitro, se lie rapidement et de manière irréversible aux récepteurs plaquettaires, bloquant ainsi l'agrégation plaquettaire.

Après avoir pris une dose de charge de clopidogrel 300 mg C_m_Oh métabolite actif est 2 fois plus élevé qu'après avoir pris une dose d'entretien de 75 mg de clopidogrel pendant 4 jours_m_Oh est atteint environ 30-60 minutes après l'accueil clopidogrel.

COMME UN

L'AAS administré en association avec le clopidogrel subit rapidement une hydrolyse du plasma sanguin en acide salicylique avec une demi-vie (T1 / 2), qui est de 0,3-0,4 h pour les doses de ASC 75-100 mg. Acide salicylique, est principalement soumis à une conjugaison dans le foie avec la formation d'acide salicylurique, de glucuronide phénolique et d'acyl glucuronide, ainsi que d'un grand nombre de métabolites secondaires.

Excrétion

Clopidogrel

Dans les 120 heures après l'ingestion par un humain ¹⁴Clopidogrel marqué C environ 50% de la radioactivité est sécrétée par les reins et environ 46% de la radioactivité - l'intestin. Après une dose orale unique de 75 mg de T1 / 2, le clopidogrel est d'environ 6 heures. Après un seul et le cours de T1 / 2, le principal métabolite inactif circulant inactif est de 8 heures.

COMME UN

Lors de la prise du médicament Klopigrant ® A T1 / 2 acide salicylique est d'environ 2 h. Le métabolisme du salicylate est saturé et la clairance totale diminue à des concentrations sériques plus élevées en raison de la capacité limitée du foie à former de l'acide salicylurique et du glucuronide phénolique. Après la prise de doses toxiques d'AAS (10-20 g), le plasma T1 / 2 peut augmenter à 20 heures. À des doses élevées d'AAS, l'élimination de l'acide salicylique correspond à une cinétique de l'ordre zéro (ie, le taux d'élimination dépend de la concentration dans le plasma sanguin) de T1 / 2, qui est de 6 heures ou plus.

L'excrétion de la substance active inchangée par les reins dépend du pH de l'urine.Ainsi, pour des valeurs de pH urinaire supérieures à 6,5, la clairance rénale du salicylate libre passe de <5% à> 80%. Après avoir pris des doses thérapeutiques dans l'urine, environ 10% d'acide salicylique, 75% d'acide salicylurique, 10% d'acide phénolique et 5% d'acylglucuronides d'acide salicylique sont détectés.

Pharmacogénétique

Plusieurs isoenzymes polymorphes du système du cytochrome P450 sont impliquées dans l'activation du clopidogrel. Isozyme CYP2C19 est impliqué dans la formation d'un métabolite actif et d'un métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. Pharmacocinétique et effet antiplaquettaire du métabolite actif clopidogrel, étudié par agrégation plaquettaire dans vivo diffèrent selon le génotype de l'isoenzyme CYP2C19. Allèle du gène de l'isoenzyme CYP2C19*1 est responsable du métabolisme fonctionnant normalement, alors que les allèles du gène de l'isoenzyme CYP2C19*2 et isoenzyme CYP2C19*3 sont responsables de la réduction du métabolisme. Ces allèles sont responsables d'une diminution du métabolisme chez environ 85% des représentants de la race caucasoïde et chez 99% des représentants de la race mongoloïde. D'autres allèles qui provoquent un métabolisme réduit sont représentés par des isoenzymes CYP2C19*4, * 5, * 6, * 7 et * 8, mais ils sont rarement trouvés dans la population générale. Les tests pharmacogénétiques permettent de déterminer le génotype avec la variabilité de l'activité des isoenzymes CYP2C19. Des variantes génétiques d'autres isoenzymes du système cytochrome P450 avec effet sur la formation de métabolites actifs du clopidogrel sont également possibles.

Groupes de patients individuels

Les patients d'âge avancé. Chez les volontaires âgés (plus de 75 ans), par rapport aux jeunes volontaires, il n'y avait pas de différence dans l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Ne nécessite pas d'ajustement de dose pour les patients âgés.

Enfants et adolescents. Pas de données disponibles.

Altération de la fonction rénale. Après l'administration répétée de clopidogrel à la dose de 75 mg / jour chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (clairance de la créatinine 5 à 15 ml / min), l'inhibition plaquettaire induite par l'ADP était plus faible (25%) que chez les volontaires sains. allongement du temps de saignement était similaire à celle des volontaires sains qui ont reçu clopidogrel à la dose de 75 mg / jour.

Violation de la fonction du foie. Après l'administration quotidienne de clopidogrel à la dose quotidienne de 75 mg chez les patients présentant des anomalies sévères de la fonction hépatique (> 9 sur l'échelle de Child-Pugh) pendant 10 jours, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était similaire à celle des volontaires sains. Le temps de saignement moyen était également comparable dans les deux groupes.

Ethnicité Prévalence des allèles des gènes des isoenzymes CYP2C19, responsable du métabolisme intermédiaire et réduit, est différente dans les représentants de différents groupes ethniques. Il y a des données littéraires limitées sur leur prévalence chez les membres de la race mongoloïde pour évaluer la signification clinique de l'effet des génotypes de l'isoenzyme CYP2C19 sur les résultats cliniques.

Sur la base de la pharmacocinétique et des particularités métaboliques des deux substances actives de la préparation Clopigrant ® A, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'est attendue entre eux.

Les indications:

Cette association médicamenteuse est indiquée chez les patients qui reçoivent déjà en concomitance clopidogrel et l'acide acétylsalicylique (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Prophylaxie secondaire des complications athérothrombotiques

Chez les adultes atteints du syndrome coronarien aigu:

- sans élévation de segment ST (angine instable ou infarctus du myocarde sans dent Q), y compris les patients qui ont subi une pose de stent avec une intervention coronarienne percutanée;

- avec segment de levage ST (infarctus aigu du myocarde) avec un traitement médicamenteux et la possibilité d'effectuer une thrombolyse.

Prévention des complications athérothrombotiques et thromboemboliques, y compris les AVC, avec fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire)

Chez les adultes atteints de fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire), qui présentent au moins un facteur de risque de complications vasculaires, ils ne peuvent pas prendre d'anticoagulants indirects et présentent un faible risque de saignement.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'une des substances actives ou auxiliaires du médicament; insuffisance hépatique sévère (plus de 9 sur l'échelle de Child-Pugh); insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (CK) inférieure à 30 ml / min) (en raison de la teneur en AAS du médicament); saignement aigu (par exemple saignement des ulcères peptiques ou hémorragie intracrânienne); l'asthme bronchique, induit par l'ingestion de salicylates et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS); le syndrome de l'asthme bronchique, la rhinite, la polypose nasale récurrente et les sinus paranasaux, l'hypersensibilité aux AINS (en raison de la teneur dans la préparation d'AAS); mastocytose, dans laquelle l'utilisation de l'AAS peut provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères, y compris le développement d'un choc cutané, l'abaissement de la pression artérielle, la tachycardie et le vomissement (dû au contenu de la préparation d'AAS); conditions héréditaires rares: intolérance au fructose et syndrome d'altération de l'absorption du glucose / galactose ou carence en sucre / isomaltase (la préparation contient du saccharose); la grossesse et la période d'allaitement (voir paragraphe "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel"); âge jusqu'à 18 ans (sécurité et efficacité non établies).

Soigneusement:Insuffisance hépatique modérée (7-9 points sur l'échelle de Child-Pugh), à laquelle une prédisposition au saignement est possible (expérience clinique limitée d'application); insuffisance rénale d'intensité légère à modérée (CK 60-30 ml / min) (expérience clinique limitée); les blessures, les interventions chirurgicales, y compris les interventions cardiaques invasives ou les interventions chirurgicales (voir la section «Instructions spéciales»); les maladies dans lesquelles il existe une prédisposition au développement de saignements, en particulier intraoculaires ou gastro-intestinaux (avec ulcère gastrique et ulcère duodénal ou hémorragie gastro-intestinale dans l'anamnèse, avec des symptômes de violations du tractus gastro-intestinal supérieur); avec une altération transitoire récente de la circulation cérébrale ou d'un AVC ischémique (voir la section «Instructions spéciales»); avec l'utilisation simultanée d'AINS, incl. les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2); avec l'utilisation simultanée de warfarine, d'héparine, d'inhibiteurs de glycoprotéine IIb/IIIa, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les agents thrombolytiques (voir les sections «Interactions avec d'autres médicaments» et «Instructions spéciales»); asthme bronchique et une allergie dans l'anamnèse (risque accru de réactions allergiques à l'AAS); la goutte, l'hyperuricémie (AAS, y compris à faibles doses, augmente la concentration d'acide urique dans le sang); chez les patients présentant une diminution génétiquement déterminée de l'activité des isoenzymes CYP2C19 (voir les sections «Pharmacocinétique», «Mode d'administration et dose», «Instructions spéciales»); en cas d'utilisation concomitante de méthotrexate à une dose supérieure à 20 mg par semaine (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»); chez les patients présentant une carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase (risque d'hémolyse) (voir rubrique "Effets indésirables" et "Instructions particulières"); avec des antécédents de réactions allergiques et hématologiques à la thiénopyridine (comme ticlopidine, prasugrel) (risque de développer des réactions allergiques et hématologiques) (voir rubrique "Instructions spéciales"); réception simultanée d'éthanol; l'utilisation simultanée de médicaments associés au risque de saignement, et les médicaments qui sont des substrats isoenzyme CYP2C8 (par exemple, répaglinide, paclitaxel) (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Par mesure de précaution, Clopigrant® A ne doit pas être utilisé pendant les deux premiers trimestres de la grossesse, sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par le clopidogrel en association avec l'AAS. En raison de la présence d'ASA dans le médicament, le médicament est contre-indiqué pour une utilisation dans le III trimestre de la grossesse.

Des études chez l'animal n'ont révélé aucun effet indésirable direct ou indirect du clopidogrel sur l'évolution de la grossesse, le développement embryonnaire, l'accouchement et le développement postnatal. Cependant, suffisant pour le volume et les études contrôlées chez les femmes enceintes n'a pas été menée. Il a été démontré que l'ASC a un effet tératogène, bien qu'il ait été établi dans des études cliniques que des doses d'ASA allant jusqu'à 100 mg / jour, limitées en obstétrique et nécessitant une surveillance spécialisée, se sont révélées sûres.

Période d'allaitement

L'allaitement maternel dans le cas du traitement par Klopigrant® A doit être interrompu, car il a établi que l'AAS est libéré dans le lait maternel et des études chez le rat ont montré que clopidogrel et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait des animaux en lactation. Est-ce attribué ou non? clopidogrel dans le lait maternel - est inconnu.

Dosage et administration:

Un Klopigrant® doit être pris une fois par jour, indépendamment du repas.

Adultes et patients âgés ayant une activité isoenzymatique normale CYP2C19

Syndrome coronarien aigu (SCA)

Le traitement commence le plus tôt possible après l'apparition des symptômes. Le médicament Klopigrant® A commence en une seule dose de clopidogrel en association avec de l'ASA en monothérapie, à savoir: clopidogrel 300 mg et l'AAS à des doses de 75 à 325 mg par jour, et dans l'élévation aiguë du segment de l'infarctus du myocarde ST - en combinaison avec des thrombolytiques ou sans eux. Puisque l'utilisation de doses plus élevées d'AAS est associée à un risque accru de saignement, la posologie recommandée pour l'AAS ne doit pas dépasser 100 mg. Avec un infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST Chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par clopidogrel, il faut commencer sans recevoir de dose de charge.

Chez les patients avec SCA sans élévation du segment ST (angine instable ou infarctus du myocarde sans dent Q) l'effet thérapeutique maximal est observé à 3 mois traitement. La durée optimale du traitement n'est pas officiellement définie. Selon les essais cliniques, il est recommandé de prendre le médicament jusqu'à 12 mois.

Chez les patients avec un infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 4 semaines.

La fibrillation auriculaire

Le médicament Klopigrant ® A doit être pris une fois par jour après le début du traitement avec 75 mg de clopidogrel et 100 mg d'AAS sous la forme de monopréparations.

Patients ayant une activité d'isoenzyme réduite génétiquement déterminée CYP2C19

Faible activité des isoenzymes CYP2C19 est associée à une diminution de l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Le mode d'application de doses plus élevées de clopidogrel (600 mg - dose de charge, puis 150 mg 1 fois / jour par jour) chez les patients ayant une faible activité isoenzymatique CYP2C19 augmente l'effet antiplaquettaire du clopidogrel (voir rubrique "Pharmacocinétique").Cependant, à l'heure actuelle, dans les essais cliniques qui tiennent compte des résultats cliniques, le schéma posologique optimal pour le clopidogrel n'a pas été établi pour les patients ayant un métabolisme réduit en raison de l'activité génétiquement faible des isoenzymes. CYP2C19.

Groupes de patients spéciaux

L'innocuité et l'efficacité chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies à ce jour.

Patients âgés

Chez les patients âgés, la correction du schéma posologique n'est pas requise.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'expérience clinique de l'utilisation du médicament est limitée à l'utilisation chez les patients atteints d'une maladie hépatique légère, qui peut avoir tendance à développer une diathèse hémorragique. Par conséquent, lors de l'utilisation de Clopigrant ® A, des précautions doivent être prises chez ces patients.

Patients atteints d'insuffisance rénale

L'expérience clinique de l'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée est limitée. Par conséquent, lors de l'utilisation de Clopigrant ® A, des précautions doivent être prises chez ces patients.

Effets secondaires:

L'innocuité du clopidogrel dans les études cliniques a été étudiée chez plus de 44 000 patients, dont plus de 12 000 patients l'ont pris au cours de l'année, et plus de 30 000 patients ont été traités de manière concomitante. clopidogrel et ASA; par Selon l'une des études cliniques, l'innocuité du clopidogrel en association avec l'AAS a été évaluée chez plus de 6 200 patients qui les ont pris pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables (EI) cliniquement significatifs observés lors de grands essais cliniques et dans l'application après commercialisation de l'association sont les suivants: clopidogrel + ASA, clopidogrel en monothérapie et ASA en monothérapie. L'incidence des effets indésirables a été déterminée conformément à la classification de l'Organisation mondiale de la santé: Souvent (≥1/10); souvent (de ≥1 / 100 à <1/10); rarement (de ≥1 / 1000 à <1/100); rarement (de ≥1 / 10000 à <1/1000); rarement (<1 /10000), fréquence inconnue (basé sur les données disponibles, il est impossible d'évaluer).

Légende:

¹ EI observés avec une combinaison de clopidogrel et d'AAS.

² AE, qui ont été observés avec l'utilisation de clopidogrel.

³ Les effets indésirables observés avec l'utilisation de l'AAS.

EP hémorragique (purpura / ecchymose, saignement nasal, hématurie, hémorragies dans les tissus cutanés, os et muscles, hématomes, hémorragies de la cavité articulaire (hémarthrose), conjonctive, environnements internes et rétine, saignement des voies respiratoires, hémoptysie, hémorragie la plaie opératoire, les hémorragies intracrâniennes (AVC hémorragiques), les saignements du tractus gastro-intestinal, les hémorragies rétropéritonéales, etc.).

Les hémorragies et les hémorragies étaient les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les essais cliniques et dans les applications post-commercialisation, principalement au cours du premier mois de traitement.

- Souvent - saignement abondant¹ (hémorragies potentiellement mortelles nécessitant une transfusion de 4 unités de sang ou plus, d'autres saignements importants nécessitant une transfusion de 2 à 3 unités de sang, pas de saignement important menaçant le pronostic vital (l'incidence de saignement cérébral majeur et d'hémorragie intracrânienne était "rarement")¹; petit saignement (l'incidence de petit saignement était "Souvent")¹, saignant au site de la ponction vasculaire^1,2; ecchymoses²; hématome².

La fréquence des saignements majeurs lors de l'application de la combinaison clopidogrel + ASA dépendait de la dose d'AAS (plus de 100 mg - 2,6%, 100-200 mg - 3,5%, plus de 200 mg - 4,9%), ainsi que leur fréquence avec un ASA (plus de 100 mg - 2,0% , 100-200 mg - 2,3%, plus de 200 mg - 4,0%).

Chez les patients qui ont arrêté le traitement plus de 5 jours avant un pontage aortocoronarien, il n'y a pas eu d'augmentation des cas de saignements abondants dans les 7 jours après l'intervention (4,4% - avec l'utilisation de clopidogrel + ASA contre 5,3% - avec l'administration d'un ASA). Chez les patients qui sont restés en traitement antiplaquettaire au cours des 5 derniers jours avant un pontage aortocoronarien, l'incidence de ces saignements après l'intervention était de 9,6% (clopidogrel + ASA) et 6,3% (un ASA).

- Rarement: saignement avec un résultat létal¹; saignement potentiellement mortel (hémorragie avec une diminution de l'hémoglobine de plus de 5 g / dL (selon l'une des études cliniques, la fréquence de leur développement était "souvent")¹; saignement nécessitant une intervention chirurgicale¹; hémorragies intracrâniennes (AVC hémorragiques) (selon l'une des études cliniques, la fréquence de leur développement était "souvent")¹; saignement, nécessitant l'introduction d'inotropes)¹; saignements graves (le plus souvent purpura, saignements nasaux, hématurie moins commune et des hémorragies intraoculaires, principalement conjonctivale²).

- Rarement: hémorragies intraoculaires avec déficience visuelle significative¹, hémorragie rétropéritonéale¹.

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): cas graves de saignement², principalement, une hémorragie dans le tissu cutané², dans les os, les muscles et la cavité articulaire (hémarthrose)², dans le tissu oculaire (conjonctival, dans l'environnement interne et la rétine de l'oeil)², saignant des voies respiratoires², hémoptysie², saignement nasal², hématurie², saignant d'une plaie opératoire², hémorragie intracrânienne³, y compris les cas mortels³, en particulier dans patients âgés; D'autres cas de saignement avec issue fatale saignement particulier du tractus gastro-intestinal et hémorragie rétropéritonéale)².

Violations du système sanguin et lymphatique

- Rarement: diminution du nombre de plaquettes dans le sang périphérique¹, thrombocytopénie sévère avec le nombre de plaquettes dans le sang périphérique ≤80X10^;/ l, mais plus de 30х10⁹/ l¹; leucopénie¹; diminution du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique¹, éosinophilie¹, prolongation du temps de saignement¹.

- Rarement: neutropénie¹, y compris une neutropénie sévère (plus 0,45X10⁹/ l)¹. Bien que le risque d'effets myélotoxiques lors de l'utilisation du clopidogrel soit suffisamment faible, son potentiel doit être pris en compte lorsque le patient clopidogrel, développe de la fièvre et d'autres manifestations infectieuses.

- Rarement: l'anémie aplasique¹, thrombocytopénie sévère avec le nombre de plaquettes dans le sang périphérique ≤30X10⁹/l¹.

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): thrombocytopénie³, l'anémie hémolytique chez les patients présentant une insuffisance de glucose-6-phosphate déshydrogénase³, agranulocytose^2,3; l'anémie aplasique^2,3/ pancytopénie^2,3, bicythopénie³, troubles de l'hématopoïèse de la moelle osseuse³, neutropénie³, leucopénie³, granulocytopénie³, l'anémie¹, hémophilie acquise A², purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)².

Troubles du système nerveux périphérique central

- Rarement: mal de tête¹, vertiges¹ et paresthésie¹.

- Rarement: vertige¹.

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): changements de goût².

Troubles du système digestif

- Souvent: saignement gastro-intestinal¹, dyspepsie¹, douleur abdominale¹, la diarrhée¹.

- Rarement: la nausée¹, gastrite¹, flatulence¹, constipation¹vomissements¹, un ulcère de l'estomac¹ et ulcère duodénal¹.

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): colite^2,3(y compris la colite ulcéreuse ou lymphocytaire)², pancréatite², stomatite², oesophagite³, ulcération / perforation de l'œsophage³, gastrite érosive³, duodénite érosive³, un ulcère ou ulcère peptique perforation de l'estomac et / ou duodénum³, les symptômes du tractus gastro-intestinal supérieur, tels que la gastralgie³ (voir rubrique "Instructions spéciales"), ulcères de l'intestin grêle (maigre et iléon)³ et gros intestin (côlon et rectum)³, perforation intestinale³ (ces réactions peuvent ou non être accompagnées de saignements et peuvent survenir avec n'importe quelle dose d'AAS, ainsi que chez les patients qui présentent des signes précurseurs et une anamnèse de complications gastro-intestinales graves et qui ne le font pas); pancréatite aiguë, qui est une manifestation de la réaction d'hypersensibilité à l'ASA³.

Perturbations du foie et des voies biliaires

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): hépatite (nature non infectieuse)², insuffisance hépatique aiguë², augmentation de l'activité des enzymes "hépatiques"³, atteinte hépatique, principalement hépatocellulaire³, Hépatite chronique³.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

- Rarement: démangeaison de la peau¹, la peau qui gratte¹.

- Fréquence inconnue (expérience post-commercialisation de l'application): éruption cutanée maculopapulaire, érythémateuse ou exfoliative², urticaire², démangeaisons², angioedème œdème², dermatite bulleuse (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique)², pustulose exanthématique aiguë généralisée², syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, éruption cutanée avec éosinophilie et manifestations systémiques (ROBE-syndrome)², eczéma², lichen plat², une éruption cutanée fixe (changements de peau simples ou multiples, généralement sous la forme de plaques érythémateuses de forme ronde ou ovale, apparaissant au même endroit avec la prochaine prise de la drogue)³.

Troubles du système immunitaire

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): réactions anaphylactoïdes², maladie sérique², réactions d'hypersensibilité croisée avec d'autres thiénopyridines (telles que ticlopidine, prasugrel)² (voir section "Instructions spéciales"), choc anaphylactique³, augmentation des symptômes d'allergie alimentaire³.

Troubles de la psyché

- Fréquence inconnue (expérience post-commercialisation): confusion², hallucinations².

Troubles vasculaires

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): vascularite^2,3, y compris le violet Shenlaine-Genocha³, abaissant la pression artérielle².

Maladie cardiaque

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): Syndrome de Kunis (syndrome coronarien allergique) dû à la réaction d'hypersensibilité à l'AAS³.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): bronchospasme², pneumonie interstitielle², pneumonie à éosinophiles², œdème pulmonaire non cardiogénique dans l'administration chronique d'un médicament associé à une réaction d'hypersensibilité³.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): arthralgie², l'arthrite², myalgie².

Troubles des reins et des voies urinaires

- Fréquence inconnue (expérience post-commercialisation): glomérulopathie, y compris la glomérulonéphrite², insuffisance rénale³, dysfonction rénale aiguë (en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante, décompensation de l'insuffisance cardiaque chronique, syndrome néphrotique, ou chez les patients prenant des diurétiques simultanément)³.

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): gynécomastie².

Troubles généraux

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): fièvre².

Données de laboratoire et instrumentales

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): déviation de la norme des indicateurs biochimiques de l'état fonctionnel du foie², une augmentation de la concentration de créatinine dans le sang².

Troubles du métabolisme et de la nutrition

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): hypoglycémie³, la goutte³.

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques

- La fréquence est inconnue (expérience post-marketing): perte auditive³, le bruit dans les oreilles³.

Surdosage:

Les symptômes et le traitement de l'overdose de clopidogrel

Une surdose de clopidogrel peut entraîner une augmentation du temps de saignement avec des complications subséquentes sous forme de saignement. En cas de saignement, un traitement approprié est requis. L'antidote du clopidogrel n'est pas établi. Si une correction rapide du saignement prolongé est nécessaire, la transfusion de masse plaquettaire est recommandée.

Les symptômes et le traitement de l'overdose d'ASA

Degré modéré de surdosage: des étourdissements, des bourdonnements dans les oreilles, des maux de tête, de la confusion et des symptômes du tractus gastro-intestinal (nausées, vomissements et douleurs dans la région de l'estomac).

Surdosage sévère: Lorsque de graves symptômes d'intoxication grave sont détectés, de graves perturbations de l'état acide-base se produisent. Initialement, l'hyperventilation qui en résulte conduit au développement d'une alcalose respiratoire. Ensuite, l'acidose respiratoire se développe, en conséquence de l'effet inhibiteur sur le centre respiratoire. En outre, en raison de la présence de salicylates, l'acidose métabolique se développe dans le sang. De plus, les symptômes suivants se manifestent: hyperthermie et transpiration, entraînant une déshydratation, une agitation, des convulsions, des hallucinations et une hypoglycémie. L'oppression du système nerveux peut conduire au développement du coma, à l'effondrement et à l'arrêt de la respiration. La dose létale d'AAS est de 25 à 30, la concentration plasmatique de salicylate de plus de 300 mg / l (1,67 mmol / l) confirme la présence de intoxication. En cas de surdosage aigu et chronique d'AAS, un œdème pulmonaire non cardiogénique peut se développer (voir rubrique «Effet secondaire»).

Lors de l'identification des symptômes d'un surdosage sévère, une hospitalisation est nécessaire. En cas d'intoxication modérée, vous pouvez essayer de provoquer des vomissements artificiellement, en cas d'échec, un lavage gastrique est indiqué. Après cela, prendre (si le patient peut avaler) ou, sinon, entrer dans l'estomac par une sonde Charbon actif (adsorbant) et sel laxatif. Aux fins de l'alcalinisation forcée de l'urine, on a montré qu'une injection intraveineuse de 250 mmol de bicarbonate de sodium pendant trois heures sous le contrôle du pH de l'urine et de l'état acide-base accélérait la clairance des salicylates. Le traitement préféré pour un surdosage sévère est l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale. Si nécessaire, un traitement symptomatique des autres manifestations d'intoxication est utilisé.

Interaction:

Médicaments associés au risque de saignement: il y a un risque accru de saignement en raison de l'effet additif potentiel. L'utilisation simultanée de médicaments associés au risque de saignement doit être faite avec prudence.

Nicorandil: chez les patients prenant à la fois nicorandil et les AINS, y compris l'ASA et acétylsalicylate de lysine, il existe un risque accru de développer des complications graves, telles que la formation d'ulcères et de perforations dans le tractus gastro-intestinal et des saignements gastro-intestinaux (voir rubrique "Instructions spéciales").

Thrombolytiques: la sécurité de l'application simultanée de clopidogrel, l'héparine thrombolytique spécifique à la fibrine ou non spécifique à la fibrine a été analysée chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde. La fréquence des saignements cliniquement significatifs était similaire à celle observée lors de l'utilisation conjointe d'agents thrombolytiques et d'héparine avec l'AAS. En raison du manque de données cliniques sur l'utilisation simultanée de Clopigrant ® A et d'agents thrombolytiques, ils doivent être utilisés avec précaution (voir rubrique "Instructions spéciales").

Inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIune: entre les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa et Klopigrant® Une préparation, l'interaction pharmacodynamique est possible, ce qui nécessite une attention particulière lorsqu'il est utilisé simultanément chez les patients qui ont un risque accru de saignement (avec des interventions traumatiques et chirurgicales ou d'autres conditions pathologiques) section "Instructions spéciales").

Héparine Selon une étude clinique réalisée avec la participation de volontaires sains, l'utilisation de clopidogrel n'a pas nécessité de modification de la dose d'héparine et n'a pas modifié son effet anticoagulant. L'utilisation simultanée de l'héparine n'a pas modifié l'effet inhibiteur du clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire. Entre la préparation Klopigrant ® A et l'héparine l'interaction pharmacodynamique est possible, ce qui peut augmenter le risque de saignement, et par conséquent l'utilisation simultanée de ces agents nécessite la prudence (voir la section "Instructions spéciales").

Anticoagulants indirects: l'utilisation simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux peut augmenter l'intensité du saignement et, par conséquent, l'utilisation de cette association n'est pas recommandée. Clopidogrel à la dose de 75 mg n'affecte pas la pharmacocinétique de la warfarine et ne modifie pas les valeurs du rapport international normalisé (RIN) chez les patients prenant à long terme warfarine. Cependant, l'administration simultanée de warfarine et de clopidogrel peut augmenter le risque de saignement en raison de l'effet indépendant de ces médicaments sur l'hémostase.

AINS: Dans une étude clinique menée avec la participation de volontaires sains, l'utilisation combinée de clopidogrel et de naproxène a augmenté la perte de sang latente dans le tractus gastro-intestinal. Par conséquent, l'utilisation des AINS, incl.inhibiteurs de COX-2, en association avec Clopigrant® A n'est pas recommandé (voir rubrique "Instructions spéciales"). La preuve expérimentale suggère que ibuprofène (avec une dose unique de 400 mg entre 8 h et 30 min après l'administration immédiate d'AAS à la dose de 81 mg sous forme de libération immédiate) peut inhiber l'effet de faibles doses d'AAS sur l'agrégation plaquettaire. Cependant, avec une prise irrégulière d'ibuprofène, aucun effet cliniquement significatif sur l'effet antiagrégant de l'AAS n'est attendu.

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS): Puisque les ISRS perturbent l'activation des plaquettes et augmentent le risque de saignement, l'utilisation simultanée d'ISRS avec le clopidogrel doit être effectuée avec prudence.

Une autre association médicamenteuse avec le clopidogrel

Inhibiteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP2C9: comme clopidogrel métabolisé en son métabolite actif en partie par l'isoenzyme CYP2C19, On s'attend à ce que l'utilisation de médicaments qui inhibent l'activité de cette isoenzyme puisse entraîner une diminution de la concentration du métabolite actif du clopidogrel. La signification clinique de cette interaction est inconnue. Par mesure de précaution, l'utilisation simultanée doit être évitée Clopidogrel et inhibiteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme CYP2C9. Inhibiteurs d'isoenzymes forts et modérés CYP2C9 sont les oméprazole, Esoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine, chloramphénicol. L'utilisation simultanée avec le clopidogrel des inhibiteurs de la pompe à protons, qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme CYP2C9 (par exemple, l'oméprazole, l'ésoméprazole) n'est pas recommandé. Si le patient a toujours besoin d'inhibiteurs de la pompe à protons en même temps que Klopigrant® A, les inhibiteurs de la pompe à protons ont peu d'effet sur l'activité des isoenzymes CYP2C19, tel que pantoprazole ou lansoprazole.

Les médicaments qui sont les substrats de l'isoenzyme CYP2C8: Le clopidogrel a augmenté l'exposition systémique au répaglinide chez des volontaires sains. Recherche dans in vitro a montré qu'une augmentation de l'exposition systémique du répaglinide est une conséquence de l'inhibition de l'isoenzyme CYP2C8 métabolite glucuronide du clopidogrel. Des précautions doivent être prises avec l'utilisation simultanée de clopidogrel et de médicaments, principalement excrétés du corps par métabolisme à l'aide d'isoenzyme. CYP2C8 (par exemple, le repaglinide, le paclitaxel).

Un certain nombre d'études cliniques sur le clopidogrel et d'autres médicaments concomitants ont été menées pour étudier les interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques possibles qui ont montré que:

- lorsque le clopidogrel était associé à l'aténolol, à la nifédipine ou aux deux, de façon concomitante, il n'y avait pas d'interaction pharmacodynamique cliniquement significative;

- l'utilisation simultanée du phénobarbital, de la cimétidine et des œstrogènes n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacodynamie du clopidogrel;

- les indices pharmacocinétiques de la digoxine et de la théophylline n'ont pas changé en association avec le clopidogrel;

- les antiacides n'ont pas réduit l'absorption du clopidogrel;

- la phénytoïne et le tolbutamide peuvent être utilisés de façon concomitante avec le clopidogrel, en dépit du fait que les données obtenues à partir d'études sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le métabolite carboxylique du clopidogrel peut inhiber l'activité de l'isoenzyme CYP2C9, qui peut conduire à des concentrations plasmatiques accrues de certains médicaments, par exemple la phénytoïne, tolbutamide et certains AINS métabolisés par l'isoenzyme CYP2C9.

Une autre combinaison de traitement avec ASA

L'interaction de l'AAS avec les médicaments suivants a été rapportée:

- des moyens uricosuriques (médicaments qui favorisent l'excrétion de l'acide urique) (benzbromarone, probénécide, sulfinpyrazine): l'AAS peut supprimer leur effet uricosurique dû à la compétition avec l'acide urique au niveau de l'élimination;

- Méthotrexate: méthotrexate, pris à des doses de plus de 20 mg / semaine, doit être utilisé avec précaution dans son application simultanée avec Clopigrant ® A (en raison de la présence d'ASA dans la formulation), car l'AAS peut réduire la clairance rénale du méthotrexate, tour, peut augmenter son effet myélotoxique (voir la section "Avec prudence");

- métamizole: métamizole avec application simultanée avec ASA peut réduire l'effet de l'ASA sur l'agrégation plaquettaire. Par conséquent, cette association doit être utilisée avec précaution chez les patients prenant de faibles doses d'AAS pour une action cardioprotectrice;

- acétazolamide: des précautions doivent être prises lorsque des salicylates et de l'acétazolamide sont utilisés de manière concomitante, en raison du risque accru de développer une acidose métabolique;

- vaccin contre la varicelle: Il est recommandé que les patients ne prennent pas salicylés pendant 6 mois après la vaccination contre la varicelle, car pendant la maladie avec la varicelle, il y avait des cas de développement du syndrome de Ray après avoir pris des salicylates (voir la section "Instructions spéciales").

- lévothyroxine: Les salicylates, en particulier à des doses de plus de 2,0 g / jour, peuvent inhiber la liaison des hormones thyroïdiennes aux protéines porteuses et entraîner ainsi une augmentation transitoire initiale des concentrations d'hormones thyroïdiennes libres et une réduction subséquente de leurs concentrations (voir la section «Spécial instructions") .-

- acide valproïque: l'utilisation simultanée d'acide valproïque et de salicylates peut entraîner une réduction de la liaison de l'acide valproïque aux protéines sanguines et l'inhibition du métabolisme de l'acide valproïque, entraînant une augmentation de la concentration sérique totale en acide valproïque et la concentration sérique de sa fraction libre .

- ténofovir: l'utilisation concomitante du ténofovir avec le fumarate de dizoproxil et les AINS peut augmenter le risque de développer une insuffisance rénale.

- inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), anticonvulsivants (phénytoïne et acide valproïque), les bêta-bloquants, les diurétiques agents hypoglycémiants pour l'administration orale: interaction possible de ces médicaments avec l'AAS, utilisé à fortes doses (anti-inflammatoires);

- éthanol: tandis que l'utilisation simultanée avec l'AAS augmente le risque de saignement dans l'utilisation chronique de grandes quantités d'alcool (éthanol). Outre, éthanol peut augmenter le risque de lésions du tractus gastro-intestinal lors de l'application de l'AAS. Par conséquent, les patients prenant de l'AAS doivent être consommés éthanol (alcool) avec prudence (voir rubrique "Instructions spéciales").

Autres interactions entre le clopidogrel et l'ASA

- Inhibiteurs de l'ECA, diurétiques, bêta-adrénobloquants, bloqueurs lents des canaux calciques, hypolipidémiants, vasodilatateurs coronariens, hypoglycémiants (y compris l'insuline), antiépileptiques, hormonothérapie substitutive et bloqueurs des récepteurs de la glycoprotéine GPIIb/IIIa - Dans les études cliniques sur l'utilisation du clopidogrel en association avec l'AAS à des doses d'entretien supérieures à 325 mg, menées avec la participation de plus de 30 000 patients, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée avec ces médicaments.

Instructions spéciales:

Saignements et troubles hématologiques

En relation avec le risque de saignement et de troubles sanguins (voir rubrique "Effet secondaire"), si des symptômes cliniques apparaissent en cours de traitement, suspects de saignement, il est urgent de faire un test sanguin clinique, de déterminer le temps de céphaline activée, le nombre de plaquettes du sang périphérique, les indices de l'activité fonctionnelle des plaquettes et mener d'autres études nécessaires.

En raison de la présence de deux antiagrégants plaquettaires dans la préparation Clopigrant® A, elle doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant un risque accru de saignement dû à un traumatisme, une chirurgie ou d'autres pathologies, ainsi qu'aux patients recevant des AINS (y compris les inhibiteurs COX- 2), l'héparine, les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa, les ISRS et les agents thrombolytiques. Il est nécessaire de surveiller attentivement les patients pour l'exclusion des signes de saignement, incl. et latent, en particulier pendant les premières semaines de traitement et / ou après les procédures cardiaques invasives / chirurgie. L'utilisation combinée de Clopigrant ® A avec des anticoagulants indirects n'est pas recommandée, car elle peut augmenter l'intensité du saignement (voir la section «Interactions avec d'autres médicaments»), à l'exception des cas cliniques rares spéciaux. des situations (comme la présence d'un thrombus flottant dans le ventricule gauche, le stent chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou d'autres indications pour la nomination d'un anticoagulant d'action indirecte), l'utilisation combinée de Clopigrant® A et de warfarine n'est pas recommandée.

Si le patient a une intervention chirurgicale programmée et qu'il n'y a pas besoin d'un effet antithrombotique, alors Klopigrant ® A doit être jeté 5 à 7 jours avant la chirurgie.

Clopigrant® A augmente le temps de saignement et doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des maladies et des conditions prédisposant au développement de saignements, en particulier du tractus gastro-intestinal et de l'hémorragie intraoculaire.

Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent avoir besoin de plus de temps pour arrêter le saignement lorsqu'ils prennent Klopigrant® A et, s'ils ont des saignements inhabituels (localisés ou prolongés), ils doivent en informer leur médecin.

Avant toute intervention chirurgicale future et avant de recevoir un nouveau médicament, les patients doivent informer le médecin (y compris le dentiste) du traitement par Klopigrant® A.

Accident vasculaire cérébral ischémique récent

Il a été montré que chez les patients présentant une insuffisance transitoire ischémique récente de circulation cérébrale ou d'accident vasculaire cérébral, présentant un risque accru de développer des complications ischémiques, l'association de l'AAS et du clopidogrel augmente la possibilité de développer un saignement important. Par conséquent, l'utilisation de Klopigrant® A chez ces patients doit être effectuée avec précaution et uniquement dans le cas de preuves cliniques des avantages de son utilisation.

Purpura thrombotique thrombotique

Très rarement, après l'utilisation du clopidogrel (parfois même court), des cas de TTP (purpura thrombocytopénique thrombotique), caractérisés par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique, accompagnés de troubles neurologiques, d'un dysfonctionnement rénal et de fièvre ont été observés. La PTT est une affection potentiellement mortelle nécessitant un traitement immédiat, y compris la plasmaphérèse.

Hémophilie acquise

Des cas de développement d'hémophilie acquise avec le clopidogrel ont été signalés. Avec une augmentation isolée confirmée de l'APTT, accompagnée ou non d'un saignement, envisager la possibilité de développer une hémophilie acquise. Les patients ayant un diagnostic confirmé d'hémophilie acquise doivent être observés et traités par des spécialistes de cette maladie et cesser de prendre du clopidogrel.

Fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire)

Chez les patients ayant une fibrillation auriculaire qui présentaient un risque accru de développer des complications cardiovasculaires pouvant prendre des anticoagulants indirects, l'avantage des anticoagulants indirects par rapport à l'ACA en monothérapie ou en association clopidogrel + ASA dans la réduction du risque d'accident vasculaire cérébral.

Réactions allergiques croisées et / ou hématologiques entre thiénopyridines

Les patients doivent recueillir l'anamnèse pour toute réaction allergique et / ou hématologique antérieure à d'autres thiénopyridines ticlopidine, prasugrel), car il a été rapporté la présence de réactions allergiques et / ou hématologiques entre les thiénopyridines (voir rubrique "Effet secondaire"). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères (telles qu'éruptions cutanées, œdème de Quincke) ou hématologiques (comme la thrombocytopénie et la neutropénie). Les patients ayant déjà présenté des réactions allergiques et / ou hématologiques à l'un des médicaments du groupe thiénopyridine de développer des réactions similaires à un autre médicament du groupe thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller les réactions allergiques croisées et / ou hématologiques.

Activité fonctionnelle de l'isoenzyme CYP2C19

Chez les patients présentant une activité métabolique réduite de l'isoenzyme CYP2C19 Lorsque le clopidogrel est utilisé aux doses recommandées, il se forme moins de métabolites actifs du clopidogrel et son effet sur la fonction plaquettaire est réduit. Par conséquent, les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu ou les patients subissant une intervention coronarienne percutanée et prenant clopidogrel, peuvent avoir une plus grande incidence d'événements cardiovasculaires que les patients ayant une activité isoenzymatique normale CYP2C19.

Il existe des tests pour déterminer le génotype de l'isoenzyme CYP2C19, ces tests peuvent être utilisés pour aider à choisir une stratégie thérapeutique. L'utilisation de doses plus élevées de clopidogrel chez les patients ayant une faible activité isoenzymatique CYP2C19 (section «Pharmacocinétique», sous-section «Pharmacogénétique», sections «Avec prudence», «Mode d'administration et dose»), cependant, l'efficacité et la sécurité de l'utilisation de doses plus élevées de clopidogrel chez les patients ayant une faible activité isoenzymatique CYP2C19 n'ont pas été établies à ce jour.

Insuffisance rénale

Le Clopigrant A ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir "Contre-indications"). L'expérience avec le clopidogrel chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée est limitée. Par conséquent, dans ce groupe de patients, la combinaison clopidogrel + ASA doit être utilisé avec prudence.

Dysfonctionnement du foie

Clopigrant® A ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). L'expérience avec le clopidogrel chez les patients atteints d'une maladie hépatique modérée à modérée pouvant être prédisposée aux saignements est limitée. Par conséquent, dans ce groupe de patients, la combinaison clopidogrel + ASA doit être utilisé avec prudence.

Attention requise en raison de la présence d'ASA dans la formulation:

- chez les patients souffrant d'asthme bronchique ou d'autres maladies allergiques dans l'anamnèse, car ils ont un risque accru de développer des réactions d'hypersensibilité;

- chez les patients atteints de goutte, puisque de faibles doses d'AAS augmentent la concentration d'urate dans le sang;

- il peut y avoir une relation entre l'administration d'ASA et le développement du syndrome de Reye, une maladie rare et potentiellement mortelle couramment observée dans la période prodromique des infections chez les enfants qui se produit avec le développement de l'encéphalopathie et la stéatose hépatique aiguë et le développement rapide d'insuffisance hépatique pouvant entraîner la mort;

- L'éthanol (alcool) peut augmenter le risque de lésions du tractus gastro-intestinal quand il est pris dans le contexte de la thérapie ASA. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'alcool pendant le traitement de l'AAS (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»). En outre, les patients doivent être avertis du risque de saignement dû à l'utilisation chronique de grandes quantités d'alcool (éthanol) lors de l'application de Clopigrant ® A.

- Clopigrant® A doit être utilisé sous surveillance médicale étroite chez les patients présentant une insuffisance de glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6FD) en raison du risque d'hémolyse (voir rubrique «Attention», «Effet secondaire»);

- L'utilisation simultanée de lévothyroxine et de salicylates doit être évitée, en particulier aux doses supérieures à 2,0 g / jour (voir la rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Effet sur le tractus gastro-intestinal

- Le médicament Klopigrant ® A doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un ulcère peptique de l'estomac et du duodénum ou avec des hémorragies gastro-intestinales ou des symptômes mineurs du tractus gastro-intestinal supérieur, pouvant être des manifestations de lésions gastriques ulcératives conduire à des saignements gastriques.

- Lors du traitement de Clopigrant® A à tout moment, il peut y avoir des symptômes de la partie supérieure du tube digestif, tels que gastralgie, brûlures d'estomac, nausées, vomissements et saignements gastro-intestinaux. Malgré le fait que le traitement du Clopigrant A entraîne souvent des effets secondaires minimes sur le tractus digestif, tels que les troubles dyspeptiques, le médecin doit toujours dans ces cas exclure l'ulcération de la muqueuse gastro-intestinale et des saignements, même s'il n'y a pas de histoire de la pathologie gastro-intestinale.Les patients doivent être informés des symptômes de réactions indésirables du tube digestif et sont informés que s'ils sont trouvés, ils devraient consulter un médecin.

- Chez les patients prenant à la fois nicorandil et les AINS, y compris l'ASA et acétylsalicylate de lysineil existe un risque accru de développer des complications graves, telles que la formation d'ulcères et de perforations dans le tractus gastro-intestinal et des saignements gastro-intestinaux (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Clopygrant® A n'affecte pas de manière significative la capacité à conduire des véhicules et à s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices.Cependant, dans le cas où le patient développe des réactions secondaires indésirables du système nerveux et du psychisme, la concentration de l'attention et la vitesse des réactions psychomotrices peuvent être réduites, ce qui peut gêner l'emploi de telles activités. Dans de tels cas, la question de la possibilité d'effectuer des activités potentiellement dangereuses devrait être décidée par le médecin.

Forme de libération / dosage:Capsules à libération modifiée, 100 mg + 75 mg.

Emballage:

7 capsules par bande Al / Al.

Par 1, 2, 4 ou 12 bandes avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

10 capsules par bande Al / Al.

Pour 1, 3 ou 9 bandes ensemble avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004406

Date d'enregistrement:14.08.2017

Date d'expiration:14.08.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:Micro Labs LimitedMicro Labs Limited Inde

Fabricant: & nbsp

MICRO LABS, Limitée Inde

Représentation: & nbspMICRO LABS LIMITED MICRO LABS LIMITED Inde

Date de mise à jour de l'information: & nbsp11.09.2017

Instructions illustrées

Instructions

Clopigrant® A (Clopigrant® A)