Dans la paroi de l'intestin et du foie sirolimus est soumis à un métabolisme étendu sous l'action de l'isoenzyme CYP3A4. Outre, sirolimus est un substrat pour la localisée dans l'intestin grêle P-glycoprotéine (P-gp), ce qui enlève beaucoup de médicaments. Par conséquent, les substances qui agissent sur ces protéines peuvent affecter l'absorption du sirolimus et son élimination ultérieure. Inhibiteurs CYP3A4 (kétoconazole, voriconazole, itraconazole, la télithromycine ou clarithromycine) réduisent le métabolisme du sirolimus, ce qui entraîne une augmentation de sa concentration. Inducteurs d'isoenzyme CYP3A4 (rifampicine ou rifabutine) augmenter le métabolisme du sirolimus, en réduisant sa concentration. Il n'est pas recommandé de nommer sirolimus simultanément avec des inducteurs puissants ou des inhibiteurs CYP3A4 (voir la section "Instructions spéciales").
Ciclosporine (substrat pour CYP3A4): Cyclosporine UNE augmente significativement la vitesse et le degré d'absorption du sirolimus. L'accueil simultané de Rapamoun à la dose de 5 мг, puis 5 мг dans 2 heures et 10 мг dans 4 heures après le rendez-vous de 300 мг ми microémulsion de la ciclosporine UNE conduit à une augmentation AUC le sirolimus apportera environ 80%,
L'effet de l'action de la cyclosporine A est apparu dans l'augmentation Смах et Tmax sirolimus. Si sirolimus 2 heures avant l'administration de la microémulsion de cyclosporine A, aucun effet n'a été observé AUC et Cmax sirolimus. Chez les volontaires sains qui ont reçu une dose unique de sirolimus en même temps que de la cyclosporine (microémulsion) ou à un intervalle de 4 heures, la pharmacocinétique de la cyclosporine A n'a pas changé. Il est recommandé de nommer Rapamun 4 heures après la prise d'une microémulsion de cyclosporine.
Rifampicine (inducteur CYP3A4): L'administration multiple de rifampicine a réduit la concentration de sirolimus dans le sang après une dose unique de 10 mg
Rapamun, solution pour administration orale. Rifampicine augmenté la clairance du sirolimus d'environ 5,5 fois et réduit AUC sirolimus et Cmax, environ 82 et 71%, respectivement. Il n'est pas recommandé de nommer sirolimus simultanément avec la rifampicine.
Kétoconazole (inhibiteur CYP3A4): L'administration répétée de kétoconazole a significativement modifié la vitesse, le degré d'absorption et l'effet du sirolimus: comme indiqué par une augmentation de 4,4, 1,4 et 10,9 fois, respectivement, Cmax, Tmax et AUC. Il n'est pas recommandé de nommer sirolimus en concomitance avec le kétoconazole.
^ Voriconazole (inhibiteur CYP3A4): Lorsqu'il est combiné chez des volontaires sains, sirolimus (2 mg une fois) et voriconazole (400 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures le premier jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours), une augmentation moyenne de 7 fois la Cmax et 11 fois plus AUC sirolimus. Il n'est pas recommandé de nommer sirolimus en concomitance avec le voriconazole.
Diltiazem (inhibiteur CYP3A4): Avec l'administration simultanée de 10 mg de Rapamun sous la forme d'une solution pour l'administration orale et de 120 mg de diltiazem, la biodisponibilité du sirolimus a changé de manière significative. Cmax, Tmax et AUC le sirolimus a augmenté respectivement de 1,4, 1,3 et 1,6 fois. Sirolimus n'a pas modifié la pharmacocinétique du diltiazem et de ses métabolites
deacetyl-dithiasem et desmethyldiltiazem. Lors de la nomination du diltiazem, il est nécessaire de contrôler la concentration de sirolimus dans le sang et, si nécessaire, ajuster la dose du médicament.
Verapamil (inhibiteur CYP3A4): Avec la nomination de doses multiples de verapamil et de sirolimus sous la forme d'une solution pour l'administration orale, la vitesse et le degré d'absorption des deux drogues ont varié de manière significative. Cmax, Tmax et AUC le sirolimus dans le sang total a augmenté respectivement de 2,3, 1,1 et 2,2 fois. Valeur Cmax, et AUC S - (-) vérapamil dans le plasma a augmenté de 1,5 fois, et Tmax a été réduit de 24%. Il est nécessaire de contrôler les concentrations de sirolimus et, si nécessaire, de réduire les doses des deux médicaments en conséquence.
Erythromycine (inhibiteur CYP3A4): Avec la nomination de doses multiples d'érythromycine et de sirolimus sous la forme d'une solution pour l'administration orale, la vitesse et le degré d'absorption des deux composés ont augmenté de manière significative. Cmax, Tmax et AUC le sirolimus dans le sang total a augmenté respectivement de 4,4, 1,4 et 4,2 fois. Cmax, Tmax et AUC l'érythromycine dans le plasma a augmenté respectivement de 1,6, 1,3 et 1,7 fois. Besoin de surveiller
concentration de sirolimus et, si nécessaire, réduire les doses des deux médicaments en conséquence.
Contraceptifs oraux: Il n'y avait pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives entre le sirolimus et 0,3 mg de norgestrel / 0,03 mg d'éthinylestradiol. Bien que les résultats de l'étude de l'interaction d'une dose unique de Rapamun avec un contraceptif oral indiquent un manque d'interaction pharmacocinétique, un traitement à long terme par Rapamun ne peut exclure d'éventuels changements dans la pharmacocinétique pouvant affecter l'efficacité des contraceptifs oraux.
Autres interactions possibles: Inhibiteurs modérés et faibles CYP3A4 peut réduire le métabolisme du sirolimus et augmenter la concentration de sirolimus dans le sang (par exemple, bloqueurs des canaux calciques lents:
la nicardipine; agents antifongiques: clotrimazole, fluconazole; antibiotiques: troléandomycine; et d'autres drogues: bromocriptine, cimétidine, danazol, inhibiteurs de protéase).
Inducteurs CYP3A4 peut accélérer le métabolisme du sirolimus et réduire la concentration de sirolimus dans le sang, (par exemple, une plante médicinale St. John's Wort - Hyperisum perforatum; anticonvulsivants: la carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne).
Bien que in vitro Le sirolimus inhibe l'activité des isoenzymes du système microsomique du cytochrome P450 chez l'humain (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 / 5), suppression de l'activité de ces isoenzymes in vivo est peu probable car, pour cela, la concentration en sirolimus devrait être significativement plus élevée que chez les patients recevant le médicament à des doses thérapeutiques. Inhibiteurs P-gp peut réduire la libération de sirolimus des cellules intestinales et aider à augmenter sa concentration dans le sang.
Le jus de pamplemousse affecte CYP3A4 métabolisme médiée et, par conséquent, il ne devrait pas être consommé en prenant Rapamun.
L'interaction pharmacocinétique peut être observée avec des agents procinétiques gastro-intestinaux tels que le cisapride, métoclopramide.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative du sirolimus avec l'acyclovir, l'atorvastatine, la digoxine, le glibenclamide, la méthylprednisolone, la nifédipine, la prednisolone et le triméthoprime / sulfaméthoxazole n'a été observée.
Avec l'utilisation simultanée de Rapamun avec des inhibiteurs de la calcineurine, un risque accru de syndrome hémolytique-urémique / purpura thrombotique thrombocytopénique / microangiopathie thrombotique induit par les inhibiteurs de la calcineurine est possible.