Bei der inhalativen Anwendung der Kombination von Meiklucidinium und Vilanterol war die Pharmakokinetik jeder Verbindung ähnlich derjenigen, die bei jedem Wirkstoff beobachtet wurde Substanzen (siehe Unterabschnitt "Metabolismus"), aus diesem Grund wird die Pharmakokinetik jedes Stoffes getrennt betrachtet.
Absaugung
Bei gesunden Probanden nach Inhalation von Vilantherol das mittlere Maximum Konzentration (VONmax) wurde nach 5-15 Minuten erreicht. Absolute Bioverfügbarkeit Inhalation Vilatherol betrug 27%, unter Berücksichtigung der unbedeutenden Absorption der Substanz in der Mundhöhle. Nach wiederholten Inhalationen von Vilaterherol wurde nach 6 Tagen ein Gleichgewichtszustand mit 2,4-facher Akkumulation erreicht.
Bei gesunden Probanden nach Inhalation,max wurde nach 5-15 Minuten erreicht. Absolute Bioverfügbarkeit Inhalation Lycopodiumim Durchschnitt betrug 13%, unter Berücksichtigung der unbedeutenden Absorption der Substanz in der Mundhöhle. Nach wiederholten Inhalationen von Meuklikidiniya in 7-10 Tagen wurde ein Gleichgewichtszustand mit einer 1,5-2-fachen Akkumulation erreicht.
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung von Vilantherol an gesunde Probanden, das durchschnittliche Volumen Die Verteilung im Gleichgewichtszustand betrug 165 Liter. Bindung an menschliche Plasmaproteine in vitroim Durchschnitt waren es 94%.
Nach der intravenösen Injektion von meuklikidiniya an gesunde Freiwillige betrug das durchschnittliche Verteilungsvolumen 86 Liter. Bindung an menschliche Plasmaproteine in vitro, im Durchschnitt waren es 89%.
Stoffwechsel
Forschung in vitro zeigten, dass Vilatherbol hauptsächlich unter der Wirkung des Isoenzyms metabolisiert wird CYP3A4 Systeme Cytochrom P450, und dass es ein Substrat des P-Glycoprotein-Trägers ist (P-gp). Der Hauptweg des Metabolismus ist O-Dealkylierung mit der Bildung einer Anzahl von Metaboliten, die eine signifikant niedrigere beta1- und beta2-adrenomimetische Aktivität aufweisen. Das metabolische Profil von Blutplasma, das im menschlichen Körper während einer Studie mit radioaktiven Isotopen nach oraler Verabreichung von Vilantherol bestimmt wurde, stimmt mit dem hohen Metabolismus der ersten Passage überein. Die systemische Exposition von Metaboliten ist gering.
Forschung in vitro gezeigt, dass Mukuklidiniyu hauptsächlich unter dem Einfluss von Isoenzym ist CYP2D6 Systeme von Cytochrom P450. und dass es ein Trägersubstrat ist P-gp. Der Hauptweg des Metabolismus ist Oxidation (Hydroxylierung, O-Dealkylierung), gefolgt von Konjugation (Glucuronierung usw.), was zur Bildung einer Anzahl von Metaboliten mit einer niedrigeren führt pharmakologische Aktivität oder Metaboliten, deren pharmakologische Aktivität nachgewiesen ist. Die systemische Exposition solcher Metaboliten ist gering.
Verfügbare pharmakokinetische Daten aus einer Studie an gesunden Freiwilligen und Patienten mit COPD. Es gibt keine Änderung im System EXPOSITIONEN (VONmax und Mittel Bereich unter der pharmakokinetischen Kurve (AUC)) und vorhergesagte Exposition in der Studie der Populationspharmakokinetik von Vilantherol und Meuklikidiniya, wenn sie zusammen verwendet werden, im Vergleich zu ähnlichen Indikatoren, die bei getrennter Verwendung beider Komponenten erhalten wurden.
In Kombination mit einem starken Isoenzym-Inhibitor CYP3A4 - Ketoconazol (400 mg) gab es eine Erhöhung des Mittelwerts AUC(0-1) und Cmax Vilatherol bei 65 bzw. 22%. Eine Erhöhung der Exposition gegenüber intraläsionalen ns führte zu einer Erhöhung der systemischen Wirkung von Beta-Agonisten: die Auswirkung auf die Herzfrequenz, den Kaliumgehalt im Blut oder das Intervall QT (korrigiert nach der Methode Friedrichs)
Sowohl Mucocline als auch Vilaterol sind Substrate P-gp. Bei gesunden Probanden die Wirkung eines moderaten Vektorinhibitors P-gp Sviraamyl (240 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik von intrapartum und umklidiniya im Gleichgewichtszustand. Einflüsse der Surahamil auf Cmax Vilaterol oder meuklikidinija wurde nicht beobachtet. Es gab eine etwa 1,4-fache Steigerung AUC Muclipidinia, während AUC Vilantherola hat sich nicht verändert.
Ausscheidung
Die Plasma-Clearance von Vilaterherol nach intravenöser Verabreichung betrug 108 l / h. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Tolantherol zeigte die Massenbilanz, dass 70% der radioaktiven Substanz über die Nieren und 30% über den Darm ausgeschieden wurden. Die Ausscheidung von Vilantherol erfolgte hauptsächlich metabolisch, gefolgt von der Ausscheidung von Metaboliten durch die Nieren und den Darm. Nach 10-tägiger Inhalation von Vilantherol betrug die Halbwertszeit aus dem Plasma im Durchschnitt 11 Stunden.
Die Plasma-Clearance von Muclipidinia nach intravenöser Verabreichung betrug 151 l / h. 192 Stunden nach der intravenösen Verabreichung wurden etwa 58% der Dosis einer mit einem radioaktiven Isotop (oder 73% der freigesetzten radioaktiven Substanz) markierten Substanz durch den Darm ausgeschieden, was auf die Sekretion der Verbindung in Galle. 22% der Dosis einer mit einem radioaktiven Isotop markierten Substanz (27% der freigesetzten radioaktiven Substanz) wurde nach 168 Stunden von den Nieren entnommen.168 Stunden nach der oralen Verabreichung des Arzneimittels bei gesunden Männern wurde der Großteil der radioaktiven Substanz hauptsächlich durch den Darm ausgeschieden (92% der Dosis, die von einem mit einem radioaktiven Isotop markierten Stoff oder 99% des isolierten radioaktiven Stoffes genommen wurde). Bei oraler Verabreichung von Nieren wird weniger als 1% der Dosis der Substanz (1% der freigesetzten radioaktiven Substanz) ausgeschieden, was auf eine leichte Absorption in diesem Verabreichungsweg hinweist. Nach Inhalation von Muclacidinia innerhalb von 10 Tagen betrug die Halbwertszeit von Plasma, in durchschnittlich 19 Stunden, während 3 bis 4% der unveränderten Substanz von den Nieren im Gleichgewichtszustand ausgeschieden wurden.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten die Ähnlichkeit der Pharmakokinetik von Vilantherol und Mocyclidin bei Patienten mit COPD in der Altersgruppe ab 65 Jahren und in der Altersgruppe unter 65 Jahren.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In der Studie an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden keine Daten erhoben, die auf eine Zunahme der systemischen Exposition von Vilantherol oder Meiklikidinia hinweisen (Cmax und AUC). Es gibt keine Anzeichen für eine Veränderung der Bindung an Proteine bei Patienten mit eingeschränkter Nachtfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden.
Patienten mit Herr.Leberfunktion
In der Studie an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mittleren Schweregrades wurden keine Daten erhoben, die auf eine Zunahme der systemischen Exposition von Vilantherol oder Meiklikidinia hinweisen (Cmax und AUC). Es gibt keine Anzeichen für verbindliche Änderungen c Proteine bei Patienten c eine Verletzung der Leberfunktion von mittlerer Schwere im Vergleich zu gesunden Probanden. Studien der Kombination von Vilatherol und Muclikidinia bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht durchgeführt.
Andere Patientengruppen
Populationspharmakokinetische Daten zeigten keine Notwendigkeit für eine Dosisanpassung Vilaterol oder Muclucidinia, abhängig von Alter, Rasse und Geschlecht, inhalative Glukokortikosteroide oder Körpergewicht. In der Studie von Patienten mit einer schwachen metabolischen Aktivität des Isoenzyms CYP2D6 Es wurden keine Daten erhalten, die auf eine klinisch signifikante Wirkung hinweisen genetischer Polymorphismus des Enzyms CYP2D6 zur systemischen Exposition von Muclidinia.