Vilenterol + Umeclidiniumbromid - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

Beta-Adrenomimetika

In der Formulierung enthalten

ANORO® ELLIPTA®

Pulver d / inhalieren.

GlaxoSmithKline Trading, ZAO Russland

АТХ:

R.07 Andere Präparate zur Behandlung von Atemwegserkrankungen

Pharmakodynamik:

Das Medikament ist eine Kombination von inhalativen Antagonisten Muscarin-Cholinorezeptoren von lang wirkendem und inhalativem Beta₂lang wirkendes Adrenomimetikum (AHDD / DDBA). Nach oraler Inhalation üben beide Verbindungen eine lokale Wirkung auf die Atemwege aus und verursachen aufgrund verschiedener Wirkungsmechanismen eine Bronchodilatation.

Vilantherol gehört zur Klasse der selektiven Beta-Agonisten₂-adrenerge langwirksame Rezeptoren (beta₂Agonisten).

Pharmakologische Wirkungen von Beta-Agonisten₂-Adrenozeptoren, einschließlich Vilaterherol, sind zumindest teilweise mit der Stimulation der intrazellulären Adenylatcyclase assoziiert, eines Enzyms, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) in cyclisches 3 ', 5'-Adenosinmonophosphat (cyclisches AMP) katalysiert. Eine Erhöhung des Gehalts an zyklischem AMP führt zu einer Entspannung der glatten Muskulatur der Bronchien und einer Hemmung der Freisetzung von Mediatoren von Soforttyp-Überempfindlichkeitsreaktionen von Zellen (hauptsächlich von Mastzellen).

Umeclidinium ist ein Antagonist der muskarinischen lang wirkenden Rezeptoren (auch Anticholinergika genannt). Es ist ein Chinuclidinderivat, das ein Antagonist von Muscarinrezeptoren ist, der auf muskarinische cholinerge Rezeptoren verschiedener Subtypen wirkt. Umeklidinium hat eine bronchodilatatorische Wirkung durch kompetitive Hemmung der Bindung von Acetylcholin an muskarinische Acetylcholinrezeptoren der glatten Muskulatur der Atemwege. Bei der Durchführung vorklinischer Studien an Modellen in vitro Diese Verbindung zeigt eine langsame Reversibilität der Wirkung auf humane muskarinische Rezeptoren des M-Subtyps₃und auf Modellen in vivo Die Dauer der Wirkung des Arzneimittels nach der Verabreichung direkt in die Lunge wurde demonstriert.

Pharmakodynamische Wirkungen

In zwei placebokontrollierten klinischen Wirksamkeitsstudien erhöhte sich das forcierte exspiratorische Volumen in der ersten Sekunde nach der ersten Dosis der Kombination von vilaterherol und meuklikidiniya am ersten Tag. Dieser Index stieg nach 15 Minuten nach Applikation des Medikaments bei einer Dosierung von 22 + 55 μg / Dosis und 22 + 113 μg / Dosis um 0,11 und 0,13 L, verglichen mit dem gleichen Indikator bei Verwendung von Placebo (in beiden Fällen p <0,001 ). Der Unterschied zwischen der Grundlinie und dem forcierten expiratorischen Spitzenvolumen in der ersten Sekunde, bestimmt innerhalb von 6 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels, am ersten Tag und in der 24. Woche des Experiments betrug 0,27 bzw. 0,32 L, wenn das Arzneimittel war bei einer Dosierung von 22 + 55 & mgr; g / Dosis und 0,31 bzw. 0,34 L verabreicht, wenn das Arzneimittel in einer Dosierung von 22 + 113 & mgr; g / Dosis verabreicht wird. Bei Verwendung von Placebo waren ähnliche Indizes 0,11 und 0,09 l (Tag 1) und 0,10 und 0,06 l (24. Woche).

Die Wirkung der Kombination von vilantherol und meuklikidiniya auf die Dauer des QT-Intervalls wurde in einer Placebo-und Moxifloxacin-kontrollierten Studie ausgewertet, 103 gesunde Probanden verwendeten 10 Tage lang einmal täglich eine Kombination von Vilaterol und Meiklikidinia in einer Dosis von 22 + 113 μg / Dosis oder 88 + 452 μg / Dosis. Nach wiederholter Anwendung dieses Arzneimittels gab es keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Dauer des QT-Intervalls (korrigiert nach der Frederick-Methode). Darüber hinaus gab es bei 108 Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung keinen klinisch signifikanten Effekt der Kombination von vilantherol und meuklikidiniya auf den Herzrhythmus mit einem 24-Stunden-Holter-Monitoring des Elektrokardiogramms (53 von ihnen erhielten das Medikament in einer Dosis von 22 + 55 μg / Dosis und 55 in einer Dosis von 22 + 113 μg / Dosis einmal täglich), sowie bei 226 Patienten, die das Medikament in einer Dosis von 22 + 113 μg / Dosis einmal täglich für 12 Monate erhielten.

Pharmakokinetik:

Bei der inhalativen Anwendung der Kombination von Meiklikidiniya und Vilanterol war die Pharmakokinetik jeder Verbindung ähnlich derjenigen, die beobachtet wurde, wenn jeder Wirkstoff separat verwendet wurde. Aus diesem Grund wird die Pharmakokinetik jedes Stoffes getrennt betrachtet.

Absaugung

Bei gesunden Probanden nach Inhalation von Vilantherol die durchschnittliche maximale Konzentration der Substanz im Blutplasma wurde in 5-15 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Inhalations-Vilatherherol betrug im Durchschnitt 27%, wobei die sehr geringe Absorption der Substanz in der Mundhöhle berücksichtigt wurde. Nach wiederholten Inhalationen von Vilaterherol wurde nach 6 Tagen ein Gleichgewichtszustand mit 2,4-facher Akkumulation erreicht.

Bei gesunden Probanden nach Inhalation Muclacodynie die maximale Konzentration der Substanz im Blutplasma wurde in 5-15 Minuten erreicht. Absolute Bioverfügbarkeit von Inhalation Muclipidinia durchschnittlich 13%, unter Berücksichtigung der sehr geringe Absorption der Substanz in der Mundhöhle.Nach wiederholten Inhalationen von Meuklikidiniya in 7-10 Tagen wurde ein Gleichgewichtszustand mit einer 1,5-2-fachen Akkumulation erreicht. Nach Inhalation von 113 μg Muclucidinia war seine systemische Exposition etwa doppelt so hoch wie nach Inhalation des Wirkstoffs bei einer Dosis von 55 μg.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung von Vilantherol an gesunde Freiwillige betrug das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand 165 Liter. Bindung an menschliche Plasmaproteine in vitro im Durchschnitt sind es 94%.

Nach der intravenösen Injektion von meuklikidiniya an gesunde Freiwillige betrug das durchschnittliche Verteilungsvolumen 86 Liter. Bindung an menschliche Plasmaproteine in vitro im Durchschnitt sind es 89%.

Stoffwechsel

Forschung in vitro haben gezeigt, dass Vilaterherol hauptsächlich unter der Wirkung des CYP3A4-Isoenzyms des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert wird und dass es das Substrat des P-Glycoprotein (P-gp) -Trägers ist. Der Hauptweg des Metabolismus ist O-Dealkylierung mit der Bildung einer Anzahl von Metaboliten, die ein signifikant niedrigeres Beta haben1- und Beta2-adrenomimetische Aktivität. Das metabolische Profil von Blutplasma, das im menschlichen Körper während einer Studie mit radioaktiven Isotopen nach oraler Aufnahme von Vilatherol bestimmt wurde, steht im Einklang mit dem hohen Metabolismus der "ersten Passage". Die systemische Exposition von Metaboliten ist vernachlässigbar.

Forschung in vitro zeigten, dass Smuklinidinium hauptsächlich unter der Wirkung des CYP2D6-Isoenzyms des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert wird und dass es das Substrat des P-gp-Transporters ist. Der Hauptweg des Metabolismus von meuklikidiniya ist die Oxidation (Hydroxylierung, O-Dealkylierung) gefolgt von der Konjugation (Glucuronierung, etc.), die zur Bildung einer Anzahl von Metaboliten mit niedrigerer pharmakologischer Aktivität oder Metaboliten führt, deren pharmakologische Aktivität nicht nachgewiesen wurde. Die systemische Exposition solcher Metaboliten ist gering.

Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten aus Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung zeigen keine Veränderungen der systemischen Exposition (maximale Plasmakonzentration) und die durchschnittliche Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve (AUC)) und die vorhergesagte Expositionsstudie der Populationspharmakokinetik von Vilantherol und Meuklikidiniya, wenn sie zusammen verwendet werden, im Vergleich zu ähnlichen Indikatoren, die bei getrennter Verwendung beider Komponenten erhalten wurden. Wenn der starke Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4-Ketoconazol (400 mg) kombiniert wurde, stieg die mittlere AUC an_(0-1) und maximale Konzentration im BlutplasmaVilatherol bei 65 bzw. 22%. Eine Erhöhung der Exposition von Vilantherol führte nicht zu einer Erhöhung der systemischen Wirkungen, die für Beta-Agonisten charakteristisch sind: die Auswirkung auf die Herzfrequenz, den Kaliumgehalt im Blut oder das QT-Intervall (korrigiert nach der Frederick-Methode).

Sowohl Mucocline als auch Vilaterol sind Substrate von P-gp. Bei gesunden Probanden wurde die Wirkung eines moderaten P-gp-Verapamil-Hemmers (240 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik von Vilatherol und die Gleichgewichtseinstellung im Gleichgewicht bestimmt. Auswirkungen von Verapamil auf maximale Konzentration im Blutplasma Vilaterol oder meuklikidinija wurde nicht beobachtet. Es gab eine etwa 1,4-fache Steigerung Bereich unter der pharmakokinetischen Kurve Muclipidinia, während Bereich unter der pharmakokinetischen Kurve Vilantherola hat sich nicht verändert.

Ausscheidung

Die Plasma-Clearance von Vilanterol nach intravenöser Verabreichung betrug 108 Liter pro Stunde. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Tolantherol zeigte die Massenbilanz, dass 70% der radioaktiven Substanz über die Nieren und 30% über den Darm ausgeschieden wurden. Die Ausscheidung von Vilantherol erfolgte hauptsächlich metabolisch, gefolgt von der Ausscheidung von Metaboliten durch die Nieren und den Darm. Nach 10-tägiger Inhalation von Vilantherol betrug die Halbwertszeit von Plasma durchschnittlich 11 Stunden.

Die Plasma-Clearance von Muclipidinia nach intravenöser Verabreichung betrug 151 Liter pro Stunde. 192 Stunden nach der intravenösen Verabreichung wurden etwa 58% der Dosis einer Substanz, die mit einem radioaktiven Isotop markiert war (oder 73% der freigesetzten radioaktiven Substanz), durch den Darm ausgeschieden, was auf die Sekretion dieser Verbindung in Galle. 22% der Dosis einer mit einem radioaktiven Isotop markierten Substanz (27% der freigesetzten radioaktiven Substanz) wurde nach 168 Stunden von den Nieren entnommen. 168 Stunden nach der oralen Verabreichung des Arzneimittels bei gesunden Männern wurde der Großteil der radioaktiven Substanz hauptsächlich durch den Darm ausgeschieden (92% der Dosis, die von einem mit einem radioaktiven Isotop markierten Stoff oder 99% des isolierten radioaktiven Stoffes genommen wurde). Bei oraler Verabreichung von Nieren wird weniger als 1% der Dosis der Substanz (1% der freigesetzten radioaktiven Substanz) ausgeschieden, was eine sehr geringe Absorption auf diesem Verabreichungsweg anzeigt. Nach wiederholten Inhalationen von Meiklikidinia innerhalb von 10 Tagen betrug die Halbwertszeit aus dem Plasma durchschnittlich 19 Stunden, während 3 bis 4% der unveränderten Substanz von den Nieren im Gleichgewichtszustand ausgeschieden wurden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten die Ähnlichkeit der Pharmakokinetik von Vilantherol und Muclidinia, definiert bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Altersgruppe ab 65 Jahren und in der Altersgruppe unter 65 Jahren.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In der Studie an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden keine Daten erhoben, die auf eine Erhöhung der systemischen Exposition von Vilantherol oder Meiklikidinia hinwiesen (maximale Konzentration im Blutplasma)und Bereich unter der pharmakokinetischen Kurve).Es gibt keine Anzeichen für eine Veränderung der Proteinbindung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden.

Funktionsstörung der Leber

In der Studie an Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung konnten keine Daten für eine Erhöhung der systemischen Exposition von Vilantherol oder Meiklikidinia (maximale Konzentration im Blutplasmaund die Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve). Es gibt keine Anzeichen für Veränderungen der Bindung an Proteine bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden. Studien der Kombination von vilantherol und meuklikidiniya bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wurden nicht durchgeführt.

Andere Patientengruppen

Daten aus der Populationsanalyse der Pharmakokinetik zeigten keine Notwendigkeit für eine Korrektur der Dosis von Vilatherbol oder Meuklikidiniya in Abhängigkeit von Alter, Rasse und Geschlecht, die Verwendung von inhalativen Glukokortikosteroiden oder Körpergewicht. In der Studie an Patienten mit einer schwachen metabolischen Aktivität des CYP2D6-Isoenzyms wurden keine Daten erhalten, die auf eine klinisch signifikante Wirkung des genetischen Polymorphismus des CYP2D6-Isoenzyms auf die systemische Exposition von Muclidinia hinweisen.

Indikationen:

Als unterstützende bronchodilatatorische Therapie zur Linderung der Symptome der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung.

ICD-10

X.J40-J47.J44 Andere chronische obstruktive Lungenerkrankung

Kontraindikationen:

Tschwere allergische Reaktionen auf Milcheiweiß oder Überempfindlichkeit gegenüber Wirkstoffen oder anderen in der Zubereitung enthaltenen Komponenten; Kinder unter 18 Jahren.

Vorsichtig:

Vorsichtig: nach der Anwendung von Sympathomimetika und Antagonisten von Muskarinrezeptoren, einschließlich des Arzneimittels, von der Seite des kardiovaskulären Systems können solche unerwünschten Reaktionen wie Arrhythmie (zum Beispiel Vorhofflimmern und Tachykardie) beobachtet werden. In dieser Hinsicht sollten Patienten mit schweren Formen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Vorsicht verabreicht werden.

Angesichts der antimuskarinischen Aktivität dieses Arzneimittels sollte es bei Patienten mit einem Engwinkelglaukom oder Harnretention mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Fruchtbarkeit

Daten zur Wirkung des Medikaments auf die menschliche Fertilität liegen nicht vor. In präklinischen Studien wurden die Auswirkungen von Vilantherol oder Meiklikidiniya auf die Fertilität nicht gefunden.

Schwangerschaft

Daten über die Verwendung einer Kombination von vilantherol und meuklikidiniya bei schwangeren Frauen sind nicht vorhanden oder begrenzt. In präklinischen Studien wurde Reproduktionstoxizität in der inhalativen Anwendung von Vilantherol offenbart. Der Gebrauch des Arzneimittels bei Schwangeren ist nur zulässig, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus übersteigt.

Stillzeit

Daten über die Ausscheidung von vilantherol oder meuklikidiniya in der menschlichen Milch fehlen. Andere Beta₂Agonisten sind in der Muttermilch definiert. Das Risiko einer Penetration des Arzneimittels zusammen mit Milch in den Körper eines Neugeborenen oder Kindes kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Berücksichtigung des Verhältnisses zwischen den Vorteilen der Mutter- und Stillentherapie für ein Kind ist es notwendig zu entscheiden, ob das Medikament abgebrochen oder das Stillen beendet werden soll.

Dosierung und Verabreichung:

Inhalation. Das Medikament sollte täglich 1 mal täglich zur selben Zeit eingenommen werden. Die empfohlene Dosis des Rauschgifts: eine Einatmung von 22 + 55 mcg / Dosis einmal pro Tag. Es wurde festgestellt, dass bei einigen Patienten die Verwendung des Medikaments in einer Dosis von 22 + 113 ug / Dosis einmal am Tag den zusätzlichen Vorteil hat, die Lungenfunktion und die Häufigkeit der Verwendung von Notfallmedikationen zu beeinflussen. Die maximale Dosis beträgt eine Inhalation des Medikaments in einer Dosierung von 22 + 113 μg / Dosis einmal täglich.

Nebenwirkungen:

Das Sicherheitsprofil der Kombination von Vilantherol und Meuklidinia basiert auf Daten aus klinischen Studien mit 2454 Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, die während der Studie mindestens eine Dosis einer Kombination aus Vilantherol und Meukaclidinium erhielten. Alle Patienten verwendeten die Droge einmal täglich; davon erhielten 1124 das Arzneimittel in einer Dosierung von 22 + 55 μg / Dosis und 1330 - 22 + 113 μg / Dosis. Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind entsprechend der Schädigung von Organen und Organsystemen und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Häufigkeit des Auftretens ist wie folgt definiert: sehr oft (≥ 1/10); oft (≥ 1/100 und <1/10); selten (≥ 1/1000 und <1/100); selten (≥ 1/10000 und <1/1000); sehr selten (<1/10000, einschließlich Einzelfälle). Häufigkeitskategorien wurden auf der Grundlage von klinischen Studien des Arzneimittels gebildet.

Infektiöse und parasitäre Krankheiten: oft Pharyngitis.

Von Herzen: selten - Vorhofflimmern, Tachykardie.

Von den Atemwegen, Brust und Mediastinum: oft - ein Husten.

Aus dem Magen-Darm-Trakt: oft - Verstopfung, trockener Mund.

Überdosis:

Daten zur Überdosierung einer Kombination von Vilantherol und Meukaclidinia wurden in klinischen Studien nicht erhoben.

Symptome: Es ist möglich, Symptome und Anzeichen aufgrund der Wirkung der einzelnen Komponenten des Arzneimittels zu entwickeln, einschließlich bekannter unerwünschter Reaktionen, die sich bei Behandlung mit Muskarinrezeptor-Antagonisten entwickeln (z. B. Mundtrockenheit, Akkommodationsstörungen und Tachykardie) und Anzeichen einer Überdosierung Beta₂Agonisten (z. B. Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie).

Behandlung: Im Falle einer Überdosierung ist eine symptomatische Therapie erforderlich und, falls erforderlich, eine angemessene Überwachung für den Patienten. Die weitere Behandlung der Patienten im Falle einer Überdosierung sollte entsprechend den klinischen Indikationen erfolgen.

Interaktion:

Beta-Blocker können die Auswirkungen von Beta schwächen₂Agonisten oder agieren als Antagonisten der Arzneimittel dieser Gruppe, einschließlich Vilaterol.Die gleichzeitige Anwendung von nichtselektiven und selektiven Betablockern sollte vermieden werden, außer in Fällen, in denen gute Gründe für ihre gemeinsame Anwendung vorliegen.

Vilantherol ist ein Bestandteil des Arzneimittels, das mit Hilfe des CYP3A4-Isoenzyms des Cytochrom-P450-Systems einen schnellen Stoffwechsel hauptsächlich im Magen-Darm-Trakt und in der Leber durchläuft.

Bei gleichzeitiger Anwendung des Arzneimittels mit starken Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4 (z. B. Ketoconazol) sollte Vorsicht walten gelassen werden, da es möglich ist, die systemische Exposition von Vilantherol zu erhöhen, was wiederum zu einem erhöhten Risiko unerwünschter Reaktionen führen kann.

Spezielle Anweisungen:

Studien zur Verwendung des Arzneimittels bei Patienten mit Bronchialasthma wurden nicht durchgeführt, daher wird es nicht empfohlen, dieses Medikament zur Therapie in dieser Patientengruppe zu verwenden.

Das Medikament ist zur Erhaltungstherapie bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung bestimmt. Verwenden Sie dieses Medikament nicht, um akute Symptome zu stoppen, d. H. Als Notfalltherapie für eine akute Bronchospasmus-Episode. Um akute Symptome zu stoppen, verwenden Sie einen kurz wirkenden Bronchodilatator. Die Erhöhung der Häufigkeit der Verwendung von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Linderung der Symptome zeigt eine Verschlechterung der Kontrolle über die Krankheit, in welchem Fall der Patient eine ärztliche Konsultation benötigt.

Wie bei anderen Arten der Inhalationstherapie kann die Verwendung des Arzneimittels paradoxe Bronchospasmen verursachen. das kann lebensbedrohlich sein. Mit der Entwicklung des paradoxen Bronchospasmus ist es notwendig, die Behandlung mit dem Medikament zu stoppen, und wenn nötig, kann eine alternative Therapie verordnet werden.

Das Präparat ist für die Versorgung der Patientinnen vorbestimmt chronisch obstruktive Lungenerkrankung. In Verbindung mit der Tatsache, dass in der allgemeinen Bevölkerung von Patienten chronisch obstruktive Lungenerkrankung Patienten über 40 Jahren überwiegen,Bei Patienten unter 40 Jahren ist eine spirometrische Bestätigung der Diagnose erforderlich. chronisch obstruktive Lungenerkrankung.

Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und Mechanismen zu verwalten

Studien zur Untersuchung der Wirkung des Medikaments auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten, wurden nicht durchgeführt.

Anleitung

Vilenterol + Umeclidiniumbromid (Vilanterolum + Umeclidinii bromidum)