Atrian - Gebrauchsanweisung, Dosen, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzNelarabinNelarabin

Ähnliche DrogenAufdecken

Lösung d / Infusion

Dosierungsform: & nbsp;Lösung für Infusionen

Zusammensetzung:

Aktive Substanz: Nelarabin 5 mg;

Hilfsstoffe: Natriumchlorid 4,5 mg, 0,1 M Lösung von Salzsäure oder 0,1 M Natriumhydroxidlösung, um den pH-Wert auf 5,5-6,5 (durchschnittlicher pH-Wert 6,0) einzustellen, Wasser für die Injektion auf ein Volumen von 1,0 ml.

Beschreibung:

Transparente farblose Lösung ohne sichtbare mechanische Einschlüsse.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel. Antimetabolit

ATX: & nbsp;

L.01.B.B Purin-Analoga

L.01.B.B.07 Nelarabin

Pharmakodynamik:

Nelarabin ist ein Prodrug von 9-β-D-Arabinofuranosylguanin (ara-G), einem Analogon von Desoxyguanosin. Unter der Wirkung von Adenosin Deaminase Neelabine wandelt sich schnell in ara-G um und bildet dann als Ergebnis der Phosphorylierung sein 5-Monophosphat und weiteres Araguanosintriphosphat (ara-GTP). Als Folge der Akkumulation von ara-GTP in Blastenzellen bei Leukämie baut es kompetitiv in die DNA-Kette ein, was eine Unterdrückung der DNA-Synthese und folglich des Zelltods verursacht. In vitro Es wurde gezeigt, dass T-Zellen empfindlicher auf die zytotoxischen Wirkungen von Nelarabin im Vergleich zu B-Zellen reagieren.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Die maximale Konzentration (C_max) Ara-G im Blutplasma wird nach dem Ende der Infusion von Nelarabin erreicht und im Durchschnitt höher als C_max Nelarabin, was eine schnelle und intensive Umwandlung des Prodrugs in ein Arzneimittel beinhaltet. Nach einer zweistündigen Infusion von nicht-Larabin in einer Dosis von 1500 mg / m² Erwachsene Patienten meinen C_max Nelarabin und ara-G betrugen 13,9 & mgr; mol bzw. 115 & mgr; mol. Durchschnittswerte der Flächen unter der Kurve "Konzentrationszeit" (AUC) Nelarabin und ara-G betrugen 13,5 & mgr; mol / h bzw. 571 & mgr; mol / h nach einer Infusion von 1500 mg / ml². Intrazellulär C_max für ara-GTP wird durch erreicht 3-25 Stunden für den ersten Kurstag. Die mittleren intrazellulären Werte von Stach und AUC ara-GTP waren 95,6 & mgr; mol und 2214 & mgr; mol / h für diese Dosis.

Bindung an Blutplasmaproteine und Verteilung

Nelarabine und ara-G zeichnen sich durch ein großes Verteilungsvolumen aus. Das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (V_ss) bei Erwachsenen und Kindern betrug jeweils 115 l / m² und 89,4 l / m². Das scheinbare Volumen der Apra-F-Verteilung (V_ss/ F) ist 44,8 l / m² und 32,1 l / m² bei Erwachsenen bzw. Kindern.

Die Bindung von Nelarabin und ara-G an Plasmaproteine ist unbedeutend und beträgt weniger als 25%, für beide Komponenten ist sie nicht von der Konzentration im Bereich bis zu 600 μmol abhängig.

Es gab keine Kumulation von Nelarabin oder ara-G, einschließlich unter dem "1, 3, 5 Tage ".

Intrazelluläre Konzentrationen von ara-GTP in Lymphoblasten wurden für eine lange Zeit nach Infusion von Nicht-Larabin bestimmt. Kumulation von ara-GTP in Zellen mit wiederholten Infusionen von Nelarabin nach dem Schema "1, 3, 5" mit steigenden Werten von C_max und AUC (O-t) am dritten Behandlungstag um 50% bzw. 30% gegenüber den gleichen Indikatoren für den ersten Kurstag.

Stoffwechsel

Der Hauptweg der Biotransformation von Nicht-Larabin ist die O-Demethylierung mit Adenosindeaminase mit der Bildung von ara-G, die weiter zu Guanin metabolisiert wird. Außerdem, Neelabine teilweise hydrolysiert zu Methylguanin, das dann eine O-Demethylierung unter Bildung von Guanin erfährt. Der nächste Schritt ist N- Desaminierung von Guanin mit der Bildung von Xanthin und dessen Oxidation zu Harnsäure.

Ausscheidung

Nelarabin und ara-G werden schnell aus dem Blutplasma ausgeschieden, die Halbwertszeit beträgt 30 Minuten und 3 Stunden nach der Infusion bei einer Dosis von 1500 mg / m². Die durchschnittliche Clearance von Nicht-Larabin bei Verabreichung in Dosen von 104 bis 2900 mg / m² bei Erwachsenen und Kindern war, 138 l / h / m und 125 l / h / m pro Tag 1. Scheinbare Bodenfreiheit ara-G vergleichbar in beiden Altersgruppen und beträgt 9,5 l / h / m² in Erwachsenen und 10,8 l / h / m² in Kinder pro Tag 1.

Nelarabin und Ara-G werden teilweise über die Nieren ausgeschieden. Die durchschnittliche Anzahl ausgeschiedener Nieren liegt bei 24,3 Stunden nach der Infusion von Non-Larabin am Tag 1 bei 5,3% bzw. 23,2% der verabreichten Dosis für Neuralabin und ara-G. Die renale Clearance beträgt im Mittel 16,4 l / h für Nelarabin und 4,9 l / h für ara-G.

Spezielle Patientengruppen

Kinder

Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter bei Kindern sind denen bei Erwachsenen ähnlich.

Alten

Es gibt keine Unterschiede in den grundlegenden pharmakokinetischen Parametern.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Klinische Studien schlossen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 80 ml / min mit einer Beeinträchtigung ein. Nierenfunktion schwach (Kreatinin-Clearance 50-80 ml / min) und moderate (Kreatinin-Clearance weniger als 50 ml / min) Grad. Die durchschnittliche scheinbare Clearance von ara-G ist bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung um 7% niedriger. Es gab keine Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Keine Daten

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nelarabin zeigte klinische Wirksamkeit in der empfohlenen "Erwachsenen" - und "Säuglings" -Dosis bei Patienten in zwei unabhängigen klinischen Studien - CALGB 19801 und ZAHN P9673. Bei Erwachsenen mit akuter T-Zell lymphoblastischer Leukämie oder T-Lymphom führte die Monotherapie mit Non-Larabin nach zwei oder mehr Induktionskursen in 18% der Fälle (95% CI: 6% -37%) zu einer vollständigen Remission (PR) eine gesamte Remissionszeit von 15 bis 195+ Wochen; Das Überleben nach 1 Jahr betrug 29%, was die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels in dieser Gruppe von Patienten bestätigt, die zuvor intensiv behandelt worden waren. Enge Indikatoren wurden bei Kindern und Patienten, die nicht älter als 21 Jahre waren, mit rezidivierenden oder refraktären akuten T-Zell lymphoblastischen Leukämien oder T-Lymphomen nach zwei oder mehr Induktionskursen erhalten (Gruppe 02): Monotherapie mit Nicht-Larabin führte in 13% der Fälle zu einer vollständigen Remission (CI 95%: 4% -27%) mit einer PR-Dauer von 4,7 bis 36,4 Wochen; Überleben nach 1 Jahr betrug 14%.

Bei einigen Patienten wurde nach zwei oder mehr Zyklen mit ineffektiver Induktion während der vollständigen Remission, die mit einer Ionotherapie mit Nelarabin erreicht wurde, eine Stammzelltransplantation durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Transplantation betrug die Dauer der vollständigen Remission 1,6 bis 9,3 Wochen bei Kindern und 6,3 bis 195,4 + Wochen. Erwachsene. In der Studie PGAA2001 Daten zur Wiederherstellung der hämatologischen Parameter wurden in 21 von 27 Patienten erhalten, die nach der Therapie mit Nicht-Larabin, Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen durchgeführt wurde. Von diesen wurde bei 20 Patienten (95%) die Erholung der Neutrophilen bestätigt. In der Studie PGAA2002 Daten zur Wiederherstellung der hämatologischen Parameter wurden bei 6 von 7 Patienten erhalten, die nach Behandlung mit nicht-Larabin eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen erhielten. Bei 3 von ihnen (50%) war eine Erholung des Spiegels von Neutrophilen festzustellen.

Interessanterweise ergab die Behandlung mit Nicht-Larabin bei refraktären Patienten nach einem ineffektiven Einführungskurs eine eindrucksvolle Frequenz der vollständigen Remission - 18% bei Erwachsenen und Kindern nach zwei oder mehr vorangegangenen Induktionszyklen und 44% bei Kindern nach einem vorangegangenen Induktionszyklus . Zusätzlich zu den Patienten, die eine vollständige Remission erreichten, wurde bei einem erwachsenen Patienten und bei drei Kindern mit refraktärem Verlauf der Erkrankung eine vollständige Remission mit optionaler Normalisierung der hämatologischen Parameter erreicht.

Indikationen:- T-Zell-akute lymphoblastische Leukämie

- T-Zell lymphoblastisches Lymphom

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen eine der Komponenten des Arzneimittels.

Vorsichtig:

Schwangerschaft und Stillzeit:Keine Daten.

Dosierung und Verabreichung:

Der Verlauf der Behandlung mit Malarabin kann nur von einem Spezialisten durchgeführt werden, der Erfahrung in der Anwendung von Antitumormitteln hat.

Das Medikament ist zur intravenösen Infusion in unverdünnter Form vorgesehen.

Erwachsene (16 Jahre und älter)

Die empfohlene Dosis beträgt 1500 mg / m², intravenös, für 2 Stunden, an den Tagen 1,3 und 5, alle 21 Tag.

Kinder (bis 16 Jahre)

Die empfohlene Dosis beträgt 650 mg / m², intravenös, für 1 Stunde, konsistent 5 Tage (Tage 1 - 5), alle 21 Tage.

Änderung der Dosis

Die Verwendung von Nicht-Larabin sollte bei den ersten Anzeichen einer Neurotoxizität des zweiten Schweregrads eingestellt und nach den Toxizitätskriterien des National Cancer Institute erhöht werden. Eine Verlängerung der Dosierungsintervalle kann als Alternative für die Entwicklung anderer toxischer Manifestationen einschließlich hämatologischer Toxizität angesehen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um spezifische Empfehlungen zur Korrektur des Dosierungsschemas zu formulieren, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 50 ml / min beträgt. Bei teilweiser Ausscheidung der Nieren ist eine sorgfältige Überwachung des klinischen Zustands des Patienten erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Es sind nicht genügend Daten verfügbar, um spezifische Empfehlungen zur Korrektur des Dosierungsschemas zu formulieren.

Nebenwirkungen:

Die Sicherheit von Nelarabin wurde für die allgemeine Patientenpopulation in klinischen Studien untersucht. Eine allgemeine Sicherheitsbewertung wurde für 103 Erwachsene und 84 Kinder in kontrollierten klinischen Studien durchgeführt. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse: Müdigkeit, Magen-Darm-Störungen, Hämopoiesestörungen, Erkrankungen der Atemwege und Fieber. Neurotoxizität ist dosisabhängig. Die Nebenwirkungen, die im Folgenden dargestellt sind, sind in Abhängigkeit von Organ- und Organschäden und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Häufigkeit des Auftretens ist wie folgt definiert: höchst häufig (≥1/10), häufig (≥1 / 100 und <1/10), nichthäufig (≥1 / 1.000 und <1/100), selten (≥ 1/10 000 und <1/1 000), selten (<1/10 LLC, einschließlich Einzelfälle). Häufigkeitskategorien waren auf der Grundlage von klinischen Studien des Arzneimittels gebildet.

Infektionen und Invasionen:

Höchst oft: Infektionen, einschließlich Sepsis, Bakteriämie, Lungenentzündung, Pilzinfektionen. Habenseparate Nachrichten über Entwicklung von tödlichen Sporentunistische Infektionen.

Registrierter FallEntwicklungstee bei einem Erwachsenen fortschreitend multifokale Leukoenzephalopathie, bestätigt durch Biopsie.

Neoplasmen (gutartige und Bösartig, einschließlich Zysten und Polypen) bei Erwachsenen

Oft: Tumor-Lyse-Syndrom.

Von der Seite des Stoffwechsels

Höchst oft: Hypokämie (Kinder). Oft: Hypokatiyämie (Erwachsene), Hypokalzämie, HypomagHypoglykämie (dety), Anorexie (Erwachsene), Konzentrationssteigerung Kreatinin im Blut.

Von der Seite des Blutes blutet das SystemRhenie und Lymphsystem:

Höchst oft: febrile Neutropenie (Erwachsene), Neutropenie, Leukopenie (Kinder), ThromboseZytopenie, Anämie. Häufig: febrile Neutropenie (Kinder), Leukopenie (Erwachsene)Drittel).

Von der Seite des Herz-Kreislauf-SystemsErwachsene Themen:

Oft: Verringerung der arteriellen Druck.

Aus dem respiratorischen, thorakalen und mediastinalen (Erwachsenen):

Höchst oft: Dyspnoe, Husten. Oft: Pleuraerguss, PfeifenRasseln.

Von der gastrointestinalen Seite Traktat

Häufig:

Erwachsene: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung.

Häufig: Erwachsene: Stomatitis, Bauchschmerzen; Kinder: Durchfall, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung.

Aus der Leber und den Gallenwegen

Häufig: Kinder: eine Erhöhung der Aktivität von "Leber" Transaminasen.

Häufig: Hyperbilirubinämie, ErwachseneBare: Konzentrationssteigerung Aspartat-

Aminotransferase.

Vom Muskel-Skelett-System und Bindegewebe

Häufig:

Erwachsene: Myalgie.

Häufig: Erwachsene: Muskelschwäche, Rückenschmerzen, Arthralgie, Gliederschmerzen;

Kinder: Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten.

Vom Körper als Ganzes

Höchst häufig. Erwachsene: Ödeme, PeripherieÖdem, erhöht Körpertemperatur, Schmerzen, Müdigkeit, Asthenie.

Häufig: Erwachsene: brechende Wanderungki,

Kinder: FieberKörpertouren, Schmerzen, Müdigkeitund Asthenie.

Von der Seite der Sehorgane bei Erwachsenen

Häufig: verringerte Sehschärfe.

Aus dem Nervensystem und der Psyche

Höchst häufig:

Erwachsene: Schwindel, verminderte Empfindlichkeit, Parästhesien, Benommenheit; periphere neurologische Störungen (motorisch und sensorisch), Kopfschmerzen; Kinder: periphere neurologische Störungen (motorisch und sensorisch), Kopfschmerzen.

Häufig: Erwachsene: VerwechslungNania, Amnesie, Perversion Geschmack, Verletzung der Kontrolle Gleichgewicht des Körpers, getrübtVision, Krämpfe (einschließlich Krämpfe, EpiPeptischer Status, groß epileptischer Anfall), Ataxie, Zittern;

Kinder: Schläfrigkeit, Abnahme Empfindlichkeit, Paresthesia;

Krämpfe (einschließlich Krämpfe)dieser epileptische Status, großes Epileptikum Attacke), Zittern, Ataxie, Verwirrung des Bewusstseins.

Höchst selten: Demyelinisierung, aufsteigendperiphere Neuropathie, ähnlich in Manifestationen mit Guillain Barre-Syndrom (Guillain-Barre). AnmeldeformularEin Fall ist tödlichDer epileptische Status von Patient im Kindesalter

Unerwünschte Phänomene vorgestellt unten wurden auf der Grundlage von gebildet post-Registrierung Beobachtung.

Störungen von der Seite der Skelett- Rhabdomyolyse (akute Nekrose der Skelettmuskulatur), eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut.

Überdosis:

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel.

Symptome und Anzeichen:

Vermutlich ist eine Überdosierung des Medikaments mit Symptomen schwerer Neurotoxizität, Myelosuppression und fatalen Folgen verbunden.

Behandlung

Symptomatische Therapie. Hämodialyse ist nicht wirksam.

Interaktion:

30-minütige Infusion von 30 mg / m² Fludarabin 4 Stunden vor der Verabreichung von Neurabin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nelarabin, Ara-G und Ara-GTP.

Nelarabin und ara-G sind keine Substrate oder Inhibitoren von Glycoprotein-P und hemmen nicht die Aktivität von Cytochrom P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4). Darüber hinaus ist die Bindung von Nelarabin und ara-G an menschliche Plasmaproteine schwach (weniger als 25%) und nicht konzentrationsabhängig. Daher kann dieser Mechanismus mögliche Arzneimittelwechselwirkungen nicht ausreichend bereitstellen.

Pentostatin (Desoxycoformycin) ist ein potenter Inhibitor der Adenosindeaminase (ADA). In Studien der Zytotoxizität in vitro eine Erhöhung der Konzentration von Nelarabin, Unterdrückung des Zellwachstums (IC50), proportional zur Zunahme der Konzentration von ADA-Hemmern. Die untersuchten ADA-Inhibitoren hatten keinen Einfluss auf den Wert IC50 ein Lappen. Nach den Forschungsergebnissen in vitro unter Verwendung anderer Inhibitoren von ADA kann die Wirksamkeit von Nelarabin in Gegenwart von Pentostatin abnehmen; Die gleichzeitige Anwendung von Nicht-Larabin- und Adenosindeaminase-Hemmern wird nicht empfohlen.

Spezielle Anweisungen:

Nelarabin ist ein aktives Zytostatikum. Die Anwendung des Medikaments ist nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Arbeit mit Zytostatika möglich.

Wegen des Risikos, neurotoxische Phänomene zu entwickeln, ist eine strenge Überwachung des Patientenzustands notwendig. Die Liste der unerwünschten Reaktionen, die mit der Erscheinungsform der Neurotoxizität verbunden sind, ist im Abschnitt "die unerwünschten Reaktionen" dieser Instruktion gegeben.

Neurotoxizität ist ein dosisfördernder Faktor. Die Verwendung von Nicht-Larabin sollte bei den ersten Anzeichen einer Neurotoxizität des zweiten Schweregrads und über den Toxizitätskriterien des National Cancer Institute eingestellt werden.

Die Risikogruppe für die Entwicklung neurotoxischer Manifestationen kann Patienten umfassen, die intrathekal oder kraniospinal eine Chemotherapie erhalten oder zuvor erhalten haben.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Nelarabin bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) vor. Es ist möglich, dass Patienten im Alter von 65 Jahren und älter auch ein erhöhtes Risiko haben, neurotoxische Wirkungen des Arzneimittels zu entwickeln.

Bei Patienten, bei denen das Risiko einer Tumorlyse besteht, wird eine intravenöse Rehydratation gemäß den anerkannten Standards zur Verhinderung von Hyperurikämie empfohlen. Betrachten Sie die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Verabreichung von Allopurinol.

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen bei Patienten mit reduziertem Immunstatus aufgrund der Infektionsgefahr ist nicht zu empfehlen.

Eine ständige Überwachung des Blutbildes, einschließlich der Thrombozytenzahl, ist aufgrund der möglichen hämatologischen Toxizität des Arzneimittels erforderlich (siehe auch Abschnitt "Unerwünschte Reaktionen").

Nelarabin hat eine genotoxische Wirkung auf Säugetierzellen.

Frauen und Männer sollten während der Therapie mit Nicht-Larabin und mindestens 3 Monate danach zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Weil das Neelabine verursacht Schläfrigkeit, die mehrere Tage nach der Infusion andauert, sollten der allgemeine klinische Zustand des Patienten und die mögliche Entwicklung von unerwünschten Ereignissen bei der Beurteilung der Fähigkeit, mit Maschinen zu fahren und zu arbeiten, die eine schnelle Reaktion erfordern, berücksichtigt werden.

Formfreigabe / Dosierung:

Lösung für Infusionen 5 mg / ml.

Verpackung:50 ml in Flaschen aus Glas Typ I, verschlossen mit einem Kork aus Brombutyl-Kautschuk und beschichtet mit einer Aluminiumkappe mit einem abbrechbaren Kunststoffdeckel.

Durch 6 Durchstechflaschen mit Gebrauchsanweisungen in einer Pappschachtel.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht höher als 30 ° C.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie nicht nach dem Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-009514/08

Datum der Registrierung:28.11.2008 / 11.07.2017

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:GlaxoSmithKline Trading, ZAO GlaxoSmithKline Trading, ZAO Russland

Hersteller: & nbsp;

GLAXO OPERATIONS UK, Begrenzt Großbritannien

Darstellung: & nbsp;GlaxoSmithKline Trading, ZAOGlaxoSmithKline Trading, ZAO

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;04.10.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Atrianer (Atriance)