Dakogen - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Aktive SubstanzDecitabinDecitabin

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Dacogen

konzentrierenLyophilisatLösung d / Infusion

Johnson & Johnson, LLC Russland

Dosierungsform: & nbsp;

Lyophilisat zur Herstellung von Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zusammensetzung:

Wirkstoff: Decitabin 50 mg;

Hilfsstoffe: Kaliumdihydrogenphosphat - 68 mg, Natriumhydroxid - 11,6 mg. Wenn es notwendig ist, den pH-Wert des Lyophilisats einzustellen, wird 1 M Natriumhydroxid q.s. oder eine 1 M Lösung von Salzsäure q.s.

Beschreibung:Kompakte oder pulverige weiße Masse.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Antimetabolit

ATX: & nbsp;

L.01.B.C Analoga von Pyrimidin

Pharmakodynamik:Decitabin (5-Aza-2'-desoxycytidin) ist ein Analogon des Cytidinnucleosids, das in kleinen Dosen selektiv die Aktivität der DNA-Methyltransferase inhibiert, was zur Hypomethylierung der Promotoren von Suppressorgenen, deren Reaktivierung, Induktion der Zelldifferenzierung oder Alterung führt von Zellen, gefolgt von ihrem programmierten Tod.

Pharmakokinetik:

Populationspharmakokinetische Parameter von Decitabin wurden in drei Studien erhalten, in denen ein 5-tägiges Dosierungsschema (20 mg / m² für 1 Stunde, 5 Tage, alle 4 Wochen) und in einer Studie, die eine 3-tägige Dosierung (15 mg / m² für 3 Stunden, alle 8 Stunden, 3 Tage, alle 6 Wochen) Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (OMJI) und myelodysplastisches Syndrom (MDS). Mit einem Fünf-Tage-Dosierungsschema wurden die pharmakokinetischen Parameter von Decitabin am fünften Tag des ersten Behandlungszyklus bewertet. Die Gesamtdosis pro Behandlungszyklus betrug 100 mg / m². Mit einem dreitägigen Dosierungsschema wurden die pharmakokinetischen Parameter von Decitabin jeden Tag im ersten Behandlungszyklus nach der ersten Dosis bewertet. Die Gesamtdosis für den Behandlungszyklus betrug 135 mg / m².

Verteilung:

Die Pharmakokinetik von Decitabin nach intravenöser Infusion für 1 h (5-Tage-Schema) oder 3 h (3-Tages-Regime) wurde durch ein lineares Zweikammermodell beschrieben, das durch eine schnelle Entfernung des Arzneimittels aus der zentralen Kammer und eine relativ langsame Verteilung gekennzeichnet war aus der peripheren Kammer. Für den durchschnittlichen Patienten (Gewicht 70 kg / Körperoberfläche 1,73 m2) sind die pharmakokinetischen Parameter von Decitabin unten in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1. Zusammenfassung der populationspharmakokinetischen Parameter für den durchschnittlichen Patienten (5-Tage- und 3-Tages-Therapien)

5-Tage-Modus			3-Tage-Modus
Parameter	Erwarteter Wert	95 % CI	Erwarteter Wert	95 % CI
VON max ng / ml)	107	88,5-129	42,3	35,2-50,6
AUCum(ng.v / ml)	580	480-695	1161	972-1390
t_1/2(Minen)	68,2	54,2-79,6	67,5	53,6-78,8
Vdss (L)	116	84,1-153	49,6	34,9-65,5
CL (l / h)	298	249-359	201	168-241

AUC= die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Plasma, CL= totale Clearance im Körper, Cmax = die maximal beobachtete Konzentration, t_1/2= die endgültige Eliminationshalbwertszeit, Vdss = durchschnittliches Verteilungsvolumen im Gleichgewicht

Decitabin zeigt eine lineare Pharmakokinetik, nach intravenöser Infusion ist die Gleichgewichtskonzentration innerhalb von 0,5 Stunden erreicht. Die Simulation zeigte, dass die pharmakokinetischen Parameter nicht von der Zeit abhingen (d. H. Nicht von Zyklus zu Zyklus variierten), und bei diesen Dosierungsregimen wurde keine Kumulierung beobachtet. Decitabin in nicht signifikantem Ausmaß (<1%) bindet an Plasmaproteine. Vd_ss Decitabin bei Krebspatienten ist ein Indikator für die Verteilung des Arzneimittels in peripheren Geweben. Es gab keine Hinweise auf eine Abhängigkeit der Pharmakokinetik vom Alter, der Kreatinin-Clearance, dem Gesamt-Bilirubin oder dem Krankheitsstadium.

Stoffwechsel: in Käfigen Decitabin wird sequentiell mit Phosphokinasen zu dem entsprechenden Triphosphat phosphoryliert, welches durch DNA-Polymerase in DNA eingefügt wird. Unter Berücksichtigung der Daten über den Stoffwechsel erhalten im vitro, zeigen die Ergebnisse einer Massenbilanz-Studie, dass Cytochrom P450 nicht am Metabolismus von Decitabin beteiligt ist. Der Hauptweg des Metabolismus von Decitabin ist höchstwahrscheinlich mit der Desaminierung von Cytidindeaminase in der Leber, den Nieren, dem Darmepithel und im Blut verbunden. Die Ergebnisse der Massenbilanzforschung am Menschen zeigten dies unverändert Decitabin im Plasma beträgt etwa 2,4%. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten von Decitabin gelten als pharmakologisch inaktiv.

Das Vorhandensein dieser Metaboliten im Urin zusammen mit einer hohen Gesamtclearance und einer leichten Ausscheidung von unveränderter Substanz mit Urin (~ 4% der verabreichten Dosis) weist auf einen signifikanten Metabolismus der Substanz hin im vivo. Außerdem erhalten die Daten im vitro zeige, dass Decitabin ist ein schlechtes Substrat für P-Glykoprotein (P-gp).

Ausscheidung: Die durchschnittliche Clearance des Stoffes aus dem Blutplasma nach intravenöser Gabe an onkologische Patienten betrug> 200 l / h bei moderater individueller Variation (Variationskoeffizient (KB) ungefähr 50%). In unveränderter Form wird anscheinend nur ein kleiner Teil des eingeführten Decitabins ausgeschieden.

Ergebnisse der Massenbilanzstudie mit radioaktivem 14C-Decitabin bei Krebspatienten zeigten, dass 90% der verabreichten Dosis Decitabin (4% des unveränderten Wirkstoffs) über den Urin ausgeschieden werden.

Spezielle Kategorien von Patienten

Die Pharmakokinetik von Decitabin in Patientengruppen mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion wurde in speziellen Studien nicht untersucht, und es wurden keine pharmakokinetischen Abhängigkeitsuntersuchungen zu Geschlecht, Alter und Rasse des Patienten durchgeführt.

Ältere Patienten

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass die Pharmakokinetik von Decitabin unabhängig vom Alter (einer Spanne von 40 bis 87 Jahren, ein Durchschnittswert von 70 Jahren) untersucht wurde.

Fußboden

Populationspharmakokinetische Analysen von Decitabin ergaben keine klinisch relevanten Ergebnisse signifikante Unterschiede zwischen Männern und Frauen.

Rennen

Die meisten Patienten, die an den Studien teilnahmen, waren Kaukasier. Eine pharmakokinetische Gruppenanalyse zeigte jedoch, dass die Rasse keine offensichtliche Wirkung auf die Pharmakokinetik von Decitabin hatte.

Leberversagen

Pharmakokinetische Analyse von Decitabin bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht separat durchgeführt. Ergebnisse der Massenbilanzforschung bei Menschen und Experimenten im vitro, oben erwähnt, dass Isoenzyme CYP450 kaum am Metabolismus von Decitabin teilnehmen. Darüber hinaus deuten begrenzte Daten aus der pharmakokinetischen Populationsanalyse darauf hin, dass die Abhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter vom Gesamtbilirubin trotz eines breiten Bilirubinspiegels nicht zuverlässig ist. Folglich ist es unwahrscheinlich, dass sich die Ausscheidung von Decitabin bei Patienten mit Leberinsuffizienz verändert.

Niereninsuffizienz

Die pharmakokinetische Analyse von Decitabin bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht separat durchgeführt. Die pharmakokinetische Populationsanalyse der begrenzten verfügbaren Daten zu Decitabin deutet nicht auf eine zuverlässige Abhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von der Kreatinin-Clearance, einem Index der Nierenfunktion, hin. Folglich ist es unwahrscheinlich, dass sich die Ausscheidung von Decitabin bei Patienten mit Niereninsuffizienz verändert.

Indikationen:

- Behandlung von myelodysplastischem Syndrom (MDS) aller Art bei vorbehandelten und unbehandelten erwachsenen Patienten.

- Behandlung von neu diagnostizierter primärer oder sekundärer (nach WHO-Klassifikation) akuter myeloischer Leukämie bei erwachsenen Patienten im Alter von 65 Jahren und älter.

Kontraindikationen:

- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Decitabin oder eine andere Komponente des Arzneimittels.

- Schwangerschaft und Stillen.

- Kinder unter 18 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit nicht festgelegt).

Vorsichtig:

Hepatisch Fehler.

Schweres Nierenversagen

Schwere Herzerkrankungen (einschließlich Herzerkrankungen mit kongestiver Herzinsuffizienz in der Geschichte, Herzerkrankungen in der Dekompensationsphase).

Myelosuppression.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Frauen, die zur Geburt fähig sind, sollte empfohlen werden, während der Behandlung mit Decitabin eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden und eine Schwangerschaft zu vermeiden (einschließlich der Behandlung mit Decitabin eines Sexualpartners). Unbekannter Zeitraum nach Beendigung der Behandlung mit Dacogen, sicher für die Schwangerschaft. Daten zur Anwendung von Dacogen bei Schwangeren fehlen. Studien haben gezeigt, dass Decitabin hat eine teratogene Wirkung bei Ratten und Mäusen. Das potentielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Die Einnahme von Dacogen während der Schwangerschaft ist kontraindiziert. Wenn sich während der Behandlung eine Schwangerschaft entwickelt, sollte das Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Patienten im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, vor der Behandlung mit Dacogen einen Rat zur Kryokonservierung von Eiern einzuholen.

Stillen

Es ist nicht bekannt, ob Decitabin oder seine Metaboliten mit Muttermilch. Dacogen während des Stillens ist kontraindiziert. Wenn Sie also Dacogen anwenden müssen, sollte das Stillen abgebrochen werden.

Dosierung und Verabreichung:

Dakogen sollte unter der Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika hat.

Das Dacogen wird durch intravenöse Infusion verabreicht. Ein zentralvenöser Katheter ist nicht erforderlich. Empfohlene 2 Arten der Dosierung Dakogen: 5-tägige Behandlung OMJI und 3 oder 5-Tages-Behandlung für MDS. In beiden Behandlungsschemata beträgt die empfohlene Behandlungsdauer mindestens 4 Zyklen, jedoch können mehr als 4 Zyklen erforderlich sein, um eine Reaktion zu erzielen. Bei Patienten mit OMJI Die mittlere Antwortzeit (vollständige Reaktion oder vollständige Reaktion mit unvollständiger Thrombozyten-Erholung) betrug 4,3 Monate. Bei Patienten mit MDS mit einem 5-Tages-Dosierungsschema betrug die durchschnittliche Reaktion 3,5 Zyklen und für 3 Tage - nach 3 Zyklen. Die Behandlung kann so lange fortgesetzt werden, wie die Reaktion oder Stabilisierung der Krankheit fortdauert, d. H. Es gibt kein offensichtliches Fortschreiten der Krankheit. Wenn nach 4 Zyklen der Behandlung die hämatologischen Indizes (Thrombozytenzahl und absolute Neutrophilenzahl) nicht auf das Grundniveau zurückkehren, und auch im Falle eines Fortschreitens der Erkrankung (Anstieg der Anzahl von Blastenzellen im Knochenmark oder peripheren Zellen) Blut) kann der Patient als nicht auf die Behandlung ansprechend angesehen werden, und eine alternative Therapie sollte in Erwägung gezogen werden.

Eine Prämedikation zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen wird normalerweise nicht empfohlen, obwohl sie bei Bedarf durchgeführt werden kann.

Dosierungsschema für AML

Dacogen wird täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 20 mg / m verabreicht² Oberflächen

Körper durch 1 Stunde intravenöse Infusion (dh nur 5 Dosen pro Behandlungszyklus). Dieser Zyklus wird alle 4 Wochen wiederholt, abhängig von der Reaktion auf die Therapie und den Manifestationen der Toxizität beim Patienten. Die tägliche Gesamtdosis sollte 20 mg / m nicht überschreiten²und die Gesamtdosis pro Zyklus sollte 100 mg / m nicht überschreiten². Wenn Sie eine regelmäßige Dosis verpassen, sollten Sie sie so schnell wie möglich eingeben. Dieses Behandlungsschema kann ambulant durchgeführt werden.

Dosierungsschema mit MDS

Fünf-Tage-Dosierung

Dacogen wird täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 20 mg / m verabreicht² Körperoberfläche durch einstündige intravenöse Infusion (dh nur 5 Dosen pro Behandlungszyklus). Dieser Zyklus wird alle 4 Wochen wiederholt, abhängig von der Reaktion auf die Therapie und den Manifestationen der Toxizität beim Patienten. Die tägliche Gesamtdosis sollte 20 mg / m nicht überschreiten²und die Gesamtdosis pro Zyklus sollte 100 mg / m nicht überschreiten². Wenn Sie eine regelmäßige Dosis verpassen, sollten Sie sie so schnell wie möglich eingeben. Dieses Behandlungsschema kann ambulant durchgeführt werden.

Dreitägiges Dosierungsschema

Dacogen wird in einer Dosis von 15 mg / m Körperoberfläche durch kontinuierliche 3-stündige intravenöse Infusion alle 8 Stunden für 3 Tage (dh nur 9 Dosen pro Behandlungszyklus) verwendet. Dieser Zyklus wird ungefähr alle 6 Wochen wiederholt, abhängig von der Reaktion auf die Therapie und den Manifestationen der Toxizität beim Patienten. Die tägliche Gesamtdosis sollte 45 mg / m nicht überschreiten²und die Gesamtdosis pro Zyklus beträgt 135 mg / m²². Wenn die nächste Dosis vergessen wird, sollte die Behandlung so bald wie möglich wieder aufgenommen werden.

Behandlung von Myelosuppression und damit verbundenen Komplikationen

Myelosuppression und unerwünschte Myelosuppression (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und febrile Neutropenie) treten häufig bei vorbehandelten und unbehandelten Patienten auf OMJI und MDS. Komplikationen der Myelosuppression sind Infektionen und Blutungen. Die Behandlung kann bei Patienten, bei denen eine Myelosuppression und die damit verbundenen Komplikationen aufgetreten sind, wie folgt beschrieben werden:

Mit AML

Die Behandlung kann nach Ermessen des behandelnden Arztes verzögert werden, wenn der Patient Komplikationen erlebt, die mit der folgenden Myelosuppression verbunden sind:

- Febrile Neutropenie (Fieber >38,5 ° C und die absolute Anzahl an Neutrophilen <1000 / μl)

- Eine aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion (d. H., Die eine intravenöse antiinfektive oder intensive Erhaltungstherapie erfordert)

- Blutung (gastrointestinal, urogenital, pulmonal mit einer Thrombozytenzahl <25.000 / μl oder im Zentralnervensystem)

Die Behandlung mit Dakogen kann nach einer Verbesserung oder Stabilisierung des Zustandes mit adäquater Behandlung (antiinfektive Therapie, Transfusion oder die Einführung von koloniestimulierenden Faktoren) wieder aufgenommen werden. Eine Verringerung der Dacogen-Dosis wird nicht empfohlen.

Mit MDS

Fünf-Tage-Dosierung

Es wird nicht empfohlen, die Dosis zu reduzieren, um die Therapie zu optimieren. Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

- Korrektur der Dosis in den ersten 3 Zyklen

In den ersten Zyklen der Behandlung werden häufig Zytopenien der Grade 3 und 4 beobachtet, was möglicherweise kein Anzeichen für eine Progression von MDS ist. Zytopenie, die vor Beginn der Behandlung bestand, kann bis zum Ende des dritten Behandlungszyklus bestehen bleiben.

Während der ersten drei Zyklen sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um eine vollständige Dosis der Zubereitung in Standardintervallen zwischen den Zyklen zu verabreichen, um den bestmöglichen Nutzen bei Bedingungen einer moderaten Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1000 / & mgr; l) zu erreichen. Vor der Wiederherstellung von Granulozytenzahlen über 500 / μl kann eine gleichzeitige Antibiotikatherapie entsprechend der klinischen Praxis durchgeführt werden. Gleichzeitig sollte der Arzt auch die Notwendigkeit der frühen Anwendung von koloniestimulierenden Faktoren zur Prävention oder Behandlung von Infektionen bei MDS-Patienten in Betracht ziehen.

Um den besten Effekt bei einer mäßigen Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <25.000 / μl) zu erreichen, sollten Sie alle Anstrengungen unternehmen, eine volle Dosis des Arzneimittels mit Standardintervallen zwischen den Zyklen einzuführen. Bei Blutungen kann eine gleichzeitige Blutplättchentransfusion durchgeführt werden.

- Korrektur der Dosis nach 3 Zyklen

Die Einführung der nächsten Dosis sollte mit der Entwicklung der nächsten Toxizität verschoben werden, die mindestens so wahrscheinlich mit der Verwendung des Arzneimittels vergleichbar ist:

- Schwere Komplikationen der Myelosuppression (Infektionen und / oder Blutungen, die bei adäquater Therapie nicht aufhören)

- Verlängerte Myelosuppression, definiert als hypozelluläres Knochenmark (Zellen nicht mehr als 5% der Norm) ohne Anzeichen von Progression für 6 oder mehr Wochen nach Beginn des Behandlungszyklus.

Wenn eine Erholung erforderlich ist (absolute Neutrophilenzahl> 1000 / μl, Thrombozytenzahl> 50.000 / μl), dauert es mehr als 8 Wochen, dann wird die Behandlung abgebrochen und innerhalb von 7 Tagen nach Ende der Woche 8 wird das Knochenmark auf den Nachweis untersucht Fortschreiten der Krankheit. Wenn der Patient mindestens 6 Zyklen der Behandlung erhalten hat, und er eine günstige Wirkung hat, dann ist in Ermangelung einer Progression, im Ermessen des Arztes, eine Verzögerung des nächsten Zyklus für mehr als 8 Wochen erlaubt.

Dreitägiges Dosierungsschema

- Korrektur der Dosis in den ersten 3 Zyklen

In den ersten Zyklen der Behandlung werden häufig Zytopenien der Grade 3 und 4 beobachtet, was möglicherweise kein Anzeichen für eine Progression von MDS ist. Zytopenie, die vor Beginn der Behandlung bestand, darf bis zum Ende des dritten Behandlungszyklus nicht geschwächt werden.

Während der ersten drei Zyklen sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um eine vollständige Dosis der Zubereitung in Standardintervallen zwischen den Zyklen zu verabreichen, um den bestmöglichen Nutzen bei Bedingungen einer moderaten Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1000 / & mgr; l) zu erreichen.Vor der Gewinnung von Granulozytenzahlen über 500 / μl kann eine begleitende antibakterielle Prophylaxe entsprechend der Praxis der Klinik durchgeführt werden. Gleichzeitig sollte der Arzt auch die Notwendigkeit der frühen Anwendung von koloniestimulierenden Faktoren zur Prävention oder Behandlung von Infektionen bei MDS-Patienten in Betracht ziehen.

Um die beste Wirkung bei einer mäßigen Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <25.000 / μl) zu erzielen, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, die Gesamtdosis des Arzneimittels in Standardintervallen zwischen den Zyklen zu verabreichen. Bei Blutungen kann eine gleichzeitige Blutplättchentransfusion durchgeführt werden.

- Korrektur der Dosis nach dem 3. Zyklus

Wenn die Wiederherstellung der hämatologischen Parameter (absolute Neutrophilenzahl> 1000 / μl, Thrombozytenzahl> 50000 / μl) nach dem vorherigen Zyklus der Dakogen-Verabreichung mehr als 6 Wochen dauert und die verbleibende Zytopenie als mit der Einnahme des Arzneimittels verbunden angesehen wird, Der Beginn des nächsten Zyklus wird verschoben und die Dosis wird durch den folgenden Algorithmus reduziert.

Jede Dosisreduktion wird bis zum Ende der Behandlung aufrechterhalten, d. H. Die hintere Dosis kann nicht erhöht werden.

- Wenn die Genesung mehr als 6 Wochen, aber weniger als 8 Wochen dauert, wird der Beginn des nächsten Zyklus um bis zu 2 Wochen verschoben, und die Dosis im nächsten Zyklus wird auf reduziert

11 mg / m² alle 8 Stunden (33 mg / m²/ Tag, 99 mg / m²/Zyklus).

Wenn die Erholung mehr als 8 Wochen, aber weniger als 10 Wochen dauert, wird der Beginn des nächsten Zyklus um weitere 2 Wochen verzögert, und die Dosis im nächsten Zyklus wird auf 11 mg / m reduziert² alle 8 Stunden (33 mg / m²/ Tag, 99 mg / m²/Zyklus). In nachfolgenden Zyklen wird die Dosis in Abhängigkeit von den klinischen Indikationen beibehalten.

Wenn die Genesung mehr als 10 Wochen dauert, wird das Arzneimittel abgesetzt und das Knochenmark wird nach Ende der 10. Woche 7 Tage lang analysiert, um das Fortschreiten der Krankheit zu bestimmen. Wenn der Patient mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten hat, und er hat eine günstige Wirkung, dann ist in Ermangelung einer Progression nach Ermessen des Arztes eine Verzögerung des nächsten Zyklus für mehr als 10 Wochen erlaubt.

Spezielle Patientengruppen:

Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern nicht festgestellt.

Leberversagen: Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

nicht bewertet. Wenn sich die Leberfunktion verschlechtert, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte "Besondere Anweisungen" und "Pharmakologische Eigenschaften").

- Niereninsuffizienz: Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt, nach klinischen Studien benötigen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz jedoch keine Dosisanpassung. Klinische Studien an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Vorbereitung und Handhabung der Droge

Der Inhalt der Durchstechflasche darf nur einmal verwendet werden. Kontakt mit der Haut vermeiden und Schutzhandschuhe tragen. Standardverfahren für den Umgang mit Antitumormedikamenten sollten befolgt werden. Dacogen wird unter aseptischen Bedingungen in 10 ml sterilem Wasser zur Injektion gelöst. Nach der Auflösung enthält jedes 1 ml der resultierenden Lösung etwa 5,0 mg Decitabin bei einem pH von 6,7-7,3.

Unmittelbar nach der Herstellung wird das Präparat mit Infusionslösungen (0,9% Natriumchloridlösung oder 5% Dextroselösung) auf eine Endkonzentration von 0,1-1,0 mg / ml verdünnt.

Wenn die Lösung nicht innerhalb von 15 Minuten nach der Herstellung injiziert werden soll, wird das Lyophilisat unter sterilen Bedingungen in 10 ml sterilem Wasser zur Injektion gelöst und dann mit einer kalten Infusionslösung (2-8 ° C) verdünnt und bei 2- 8 ° C, nicht mehr als 4 Stunden.

Nebenwirkungen:

Die folgenden unerwünschten Erscheinungen treten auf, wenn das Arzneimittel verwendet wird

Dacogen bei mehr als 5% der Patienten mit myelodysplastischem Syndrom.

Aus dem hämatopoetischen System: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Panzytopenie, Lymphadenopathie, Thrombozythämie.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: Senkung des Blutdrucks, Erhöhung des Blutdrucks, Herzinsuffizienz, Tachykardie, Petechien, Prellungen, Herzgeräusche.

Auf Seiten der Atemwege: Husten, Kurzatmigkeit, Hypoxie, Pleuraerguss, Lungenödem, Pharyngitis, postnatale Kongestion, Nasenbluten, Nasennebenhöhlenstau, Keuchen (einschließlich Nässe) in der Lunge, Schmerzen im Kehlkopf und Pharynx.

Auf Seiten des Verdauungssystems: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Verstopfung, Durchfall, Bauchschmerzen, Stomatitis, gingivale Blutung, Dyspepsie, Aszites, Dysphagie, Blähungen, gastroösophagealen Reflux, Glossidia (Schmerzen in der Zunge), Verschlimmerung von Hämorrhoiden, Zahnschmerzen, Schmerzen im Mund, Stuhl, Ulzeration von die Zunge, Ulzeration der Lippen, Schäden an den Weichteilen der Mundhöhle, Schmerzen im Oberbauch.

Aus dem Harnsystem: Dysurie, häufiger Harndrang.

Vom Immunsystem: Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktionen, anaphylaktoider Schock.

Vom zentralen und peripheren Nervensystem: Kopfschmerzen, Schwindel, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Verwirrung, Angst, Depression.

Von der Seite des Sehorgans: verschwommene Sicht.

Vom Hörorgan: Ohrenschmerzen.

Aus der Haut und dem Unterhautgewebe: Ekchymose, Hautausschlag, Erythem, Pruritus, Urtikaria, trockene Haut, Alopezie, Nachtschweiß, Petechien, Hautläsionen.

Vom Muskel-Skelett-System: Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Schmerzen in der Brust, Knochenschmerzen, Beschwerden in den Knochen und Muskeln, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche.

Lokale Reaktionen: Erythem, Ödem, Schmerz.

Stoffwechselstörungen: Hyperglykämie, Hypoalbuminämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Dehydrierung.

Änderungen der Laborindikatoren: Hyperbilirubinämie, Senkung der Konzentration von Bilirubin im Blut, Erhöhung der Aktivität von Aspartat - Aminotransferase (ast), Erhöhung der Aktivität von alkalischer Phosphatase, Erhöhung der Aktivität von Lactat - Dehydrogenase, Erhöhung der Harnstoffkonzentration im Blut, Verringerung der Konzentration von Serumalbumin und Gesamtprotein, Erhöhung oder Verringerung der Konzentration von Bicarbonaten, Verringerung der Konzentration von Chlorid im Blut.

Andere: Fieber, Schüttelfrost, Gefühl von Unwohlsein, Hemmung, Schmerzen in der Brust, Beschwerden in der Brust, Schleimhautentzündung, intermittierendes Fieber, Crepitation, Schmerzen an der Stelle des Katheters, Schmerzen, Reaktion auf Transfusionen, Kratzer, Blutergüsse, Müdigkeit, Asthenie Appetit, Ödeme (einschließlich Gesichtsschwellungen, Ödeme an der Einführstelle des Katheters), periphere Ödeme, Anheftung von Sekundärinfektionen (Pneumonie, Phlegmone, Candida-Infektionen, einschließlich Candidiasis der Mundhöhle, Harnwegsinfektionen, Staphylokokkeninfektionen, Sinusitis, Bakteriämie, Zahnabszess, Infektionen der oberen Atemwege, Katheterinfektionen, Sepsis (einschließlich tödlich), septischer Schock, akute febrile Fibril Dermatose (Sweet-Syndrom), Gewichtsverlust.Die häufigsten Nebenwirkungen für die 3-Tage-und 5-Tage Dosierungsschemata waren Myelosuppression und damit verbundene Komplikationen. Nachfolgend sind Nebenreaktionen nach Organen und Häufigkeit nach akuter myeloischer Leukämie (sehr häufig - >1/10, häufig von >1/100 bis <1/10 und selten von >1/1000 bis <1/100).

Infektionen: Häufig - Lungenentzündung *, Harnwegsinfektionen *, andere Infektionen (alle viralen, bakteriellen, Pilzinfektionen, einschließlich tödlich) *¹; häufig: septischer Schock *, Sepsis *, Sinusitis.

Aus dem hämatopoetischen System: Häufig - febrile Neutropenie *, Neutropenie *, Thrombozytopenie * (einschließlich Blutung im Zusammenhang mit Thrombozytopenie, einschließlich tödlich), Anämie, Leukopenie; häufig - Panzytopenie *, gastrointestinale Blutung, intrazerebrale Blutung.

Auf Seiten der Atemwege: Häufig - Nasenbluten.

Von der Seite des Verdauungssystems: Häufig - Durchfall, Erbrechen, Stomatitis, Übelkeit.

Vom Immunsystem: häufig Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktische Reaktionen (Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktionen, anaphylaktoide Schocks).

Vom zentralen und peripheren Nervensystem: Häufig - Kopfschmerzen.

Aus der Haut und dem Unterhautgewebe: selten - Akute febrile neutrophile Dermatose (Süßes Syndrom).

Häufige Verstöße: Häufig - Pyrexie.

* - Einschließlich Todesfälle

¹ - ausgenommen Pneumonie, Harnwegsinfektionen, Sepsis, septischer Schock und Sinusitis

Überdosis:

Es gab keine Fälle von direkter Überdosierung von Decitabia, und es gibt kein spezifisches Antidot. In frühen klinischen Studien hat die Literatur jedoch die Verstärkung der Myelosuppression beschrieben, einschließlich verlängerter Neutropenie und Thrombozytopenie bei Dosen, die 20 mal höher sind als die derzeit empfohlenen. Die Toxizität wird höchstwahrscheinlich durch ausgeprägte dosisabhängige unerwünschte Phänomene, hauptsächlich Myelosuppression, hervorgerufen (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). Im Falle einer Überdosierung wird eine unterstützende Therapie angeboten.

Interaktion:

Es gab keine speziellen klinischen Studien zur Wechselwirkung von Decitabin mit anderen Arzneimitteln.

Decitabin-induzierte Myelosuppression kann durch andere Antitumormedikamente verschlimmert werden.

Es besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen dem Dakogen-Präparat und anderen Arzneimitteln, die durch sequentielle Phosphorylierung (durch Aktivierung von intrazellulärer Phosphokinase) und / oder durch Metabolisierung von Enzymen, die an der Inaktivierung von Decitabin beteiligt sind (z. B. Cytidindesaminase), aktiviert werden. Solche Medikamente sollten bei der Dakogen-Therapie mit Vorsicht angewendet werden.

Die Wirkung der Begleittherapie auf Decitabin:

Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit Isoenzymen CYP 450 sind unwahrscheinlich, da der Austausch von Decitabin durch oxidative Desaminierung erfolgt.

Seit der Bindung von Decitabin an Blutplasmaproteine im vitro extrem niedrig (<1%), dann Es ist unwahrscheinlich, dass er von dieser Beziehung durch andere Drogen verdrängt wird.

Daten im vitro Beweise dafür Decitabin ist ein schwaches Substrat für P-gp und daher höchstwahrscheinlich nicht der Wechselwirkung mit seinen Inhibitoren unterliegt.

Wirkung von Decitabin auf die Begleittherapie:

Seit der Bindung von Decitabin an Blutplasmaproteine im vitro extrem niedrig (<1%) ist es unwahrscheinlich, dass es proteingebundene Arzneimittel verdrängt.

Studien durchgeführt im vitro, zeigte, dass Decitabin Hemmt oder induziert keine Isoenzyme der Familie CYP 450 bis zu einer Plasmakonzentration, die um mehr als das 20 - fache höher ist als das unter klinischen Bedingungen beobachtete Maximum (C_m_Oh). Daher wird nicht erwartet, dass dies vermittelt wird CYP 450 Arzneimittelwechselwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die über diese Stoffwechselwege metabolisiert werden, sind unwahrscheinlich.

Decitabin wird durch einen schwachen Inhibitor vermittelt P-gp Transport im vitro, und kann daher das Vermittelte kaum beeinflussen P-gp Transport von anderen Drogen (siehe Abschnitt "Pharmakologische Eigenschaften").

Unvereinbarkeit:

In Ermangelung spezieller Unverträglichkeitsuntersuchungen sollte dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Dacogen kann nicht über einen intravenösen Katheter mit anderen Medikamenten verabreicht werden.

Spezielle Anweisungen:

Myelosuppression

Dacogen kann das bei Patienten mit MDS und Morbus Parkinson bestehende verstärken OML Myelosuppression und ihre Auswirkungen, einschließlich Infektionen und Blutungen. Die durch die Dacogen-Präparation verursachte Myelosuppression ist reversibel. Es sollte regelmäßig vor jedem Behandlungszyklus durchgeführt werden, und gemäß den Indikationen sollte ein vollständiger klinischer Bluttest, einschließlich Thrombozyten, durchgeführt werden. In Gegenwart von Myelosuppression oder deren Komplikationen kann die Anwendung des Dacogen-Arzneimittels ausgesetzt werden, die Dosis kann reduziert werden oder es können unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, wie in den Abschnitten "Dosierung und Verabreichung" und "Pharmakologische Eigenschaften" beschrieben.

Leberversagen

Die Möglichkeit, Dakogen bei Patienten mit Leberinsuffizienz zu verwenden, ist nicht belegt. Vorsicht ist geboten, wenn Dakogen verschrieben wird

Patienten mit Leberinsuffizienz. Sie sollten diese Patienten sorgfältig überwachen.

Niereninsuffizienz

Die Möglichkeit, Dakogen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zu verwenden, wurde nicht untersucht. Bei der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) ist Vorsicht geboten und sorgfältig zu überwachen.

Herzkrankheit

Patienten mit Herzerkrankungen, mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder mit Herzerkrankungen im dekompensierten Stadium wurden nicht in die klinischen Studien eingeschlossen, so dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Dakogen bei diesen Patienten nicht belegt ist.

Anwendung bei Männern

Während der Behandlung und innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Behandlung mit Dacogen, Männern wird empfohlen, eine angemessene Verhütungsmethode zu verwenden, da Decitabin verstößt gegen ihre Fortpflanzungsfunktion und hat eine mutagene Wirkung. Wegen der Möglichkeit, durch die Anwendung von Dakogen Unfruchtbarkeit zu entwickeln, wird Männern geraten, sich vor der Behandlung über die Möglichkeit der Erhaltung der Spermien beraten zu lassen.

Anwendung bei Kindern:

Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Kindern sind nicht erwiesen.

Hilfsstoffe

1 Flasche des Medikaments enthält 0,5 mmol Kalium. Nach der Zubereitung enthält die Infusionslösung 1 bis 10 mmol Kalium pro 1 Dosis, abhängig von der Art der zur Verdünnung verwendeten Infusionslösung. Diese Information sollte von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und von Patienten mit einer Diät mit Kontrolle der Kaliummenge berücksichtigt werden.

1 Flasche des Medikaments enthält 0,29 mmol Natrium. Nach der Zubereitung enthält die Infusionslösung je nach Art der zur Verdünnung verwendeten Infusionslösung 0,6 bis 6 Millimol Natrium pro Dosis. Diese Information sollte von Patienten berücksichtigt werden, die eine Diät einhalten, bei der die Menge an Natrium kontrolliert wird.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:Studien über die Wirkung von Decitabin auf die Fähigkeit, mit anderen Mechanismen zu fahren, wurden nicht durchgeführt. Wenn während der Behandlung der Patient Nebenwirkungen wie Anämie oder damit verbundene Symptome entwickelt: Schwäche, Müdigkeit, Schwindel, Vorsicht beim Fahren das Auto und die Mechanismen.

Formfreigabe / Dosierung:

Liofilizate zur Herstellung von Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung von 50 mg.

Verpackung:

Für 129,6 mg des Arzneimittels (entsprechend 50 mg Decitabin) in einem 20-ml-Glasfläschchen mit einem Brombutyl-Gummistopfen, der mit einem Aluminiumdeckel beschichtet ist. Eine Flasche ist in einer glyco-modifizierten Polyethylenterephthalat-Blisterpackung verpackt, die mit einer Folie aus Taiwec-Material bedeckt ist. 1 Blister wird zusammen mit Anweisungen für den medizinischen Gebrauch in eine Pappschachtel gelegt.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Nach der Auflösung:

Wenn die Infusionslösung nicht innerhalb von 15 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden soll, muss das Lyophilisat mit einer kalten Infusionslösung aufgelöst werden. Die auf diese Weise hergestellte Lösung kann bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C gelagert werden nicht mehr als 4 Stunden vor der Einführung.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:3 Jahre. Verwenden Sie nicht nach dem Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LS-002442

Datum der Registrierung:30.11.2011

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Johnson & Johnson, LLC Johnson & Johnson, LLC Russland

Hersteller: & nbsp;

PHARMACHEMIE, B.V. Niederlande

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;17.03.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Dacogen (Dacogen)