NewEut® (Novoeight®)

Wirkmechanismus

Turoktokog alpha (humaner rekombinanter Faktor der Blutgerinnung VIII) ist ein gereinigtes Protein aus 1445 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von etwa 166 kDa (berechnet mit Ausnahme von posttranslationalen Modifikationen). Es wird durch rekombinante DNA-Technologie in den Zellen des Chinesischen Hamster-Ovars (JAH) produziert. Dies ist eine Präparation des Gerinnungsfaktors VIII der dritten Generation, hergestellt ohne Zugabe von Proteinen menschlichen oder tierischen Ursprungs zu dem Verfahren der Zellkultivierung, -reinigung und der Endformulierung. Das Turrotokog-Alpha-Molekül ist ein Polypeptid, das aus einer schweren Kette mit einer Masse von 87 kDa und einer leichten Kette mit einer Masse von 79 kDa besteht, die durch nicht-kovalente Bindungen verbunden sind. Die schwere Kette von endogenem Faktor VIII enthält eine B-Domäne verschiedener Länge, die in der Turrotokog-alpha-Struktur eine verkürzte B-Domäne ist, die nur aus 21 Aminosäureresten besteht. Es wurde gezeigt, dass im Turrotokog-Alpha-Molekül alle sechs potentiellen Tyrosinsulfatierungsstellen sulfatiert sind. Sulfatierung von Tyrosin in Position Tyr 1680 ist wichtig für die Bindung des endogenen Gerinnungsfaktors VIII an den von Willebrand-Faktor. Es wird gezeigt, dass im Turrotokog-Molekül das Alpha-Tyrosin in Position ist Tyr 1680 ist ebenfalls sulfatiert.

Novoeit® enthält einen humanen rekombinanten Faktor der Blutgerinnung VIII (Turrotokog), ein Glykoprotein, dessen Struktur mit der Struktur des aktivierten humanen Blutgerinnungsfaktors VIII identisch ist, und posttranslationale Modifikationen des Turrotokog alpha sind den Modifikationen eines aus Blutplasma abgeleiteten Faktor VIII-Moleküls ähnlich. Bei Verabreichung an einen an Hämophilie leidenden Patienten bindet Faktor VIII an den endogenen von Willebrand-Faktor, der im Blut des Patienten zirkuliert. Komplexer Faktor VIII/ von Willebrand-Faktor besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von Willebrand-Faktor) mit verschiedenen physiologischen Funktionen.

Der aktivierte Gerinnungsfaktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Gerinnungsfaktor IX und beschleunigt die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X. Aktivierter Faktor X setzt Prothrombin in um Thrombin. Dann Thrombin wandelt Fibrinogen in Fibrin um, was zur Bildung eines Fibringerinnsels führt. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Blutgerinnungsstörung aufgrund einer Abnahme des Aktivitätsniveaus des Blutgerinnungsfaktors VIII (VIII:C) und manifestiert sich in Form von starken Blutungen in den Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, die entweder spontan sein können, oder die Folge von Trauma oder chirurgischen Eingriffen sind. Dank der Substitutionstherapie erhöht sich der Spiegel des Gerinnungsfaktors VIII im Blutplasma, wodurch eine temporäre Korrektur des Faktormangels und der Blutungsneigung erreicht wird.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von NovoEt® zur Vorbeugung und Behandlung von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII-Aktivität ≤ 1%), die zuvor behandelt wurden, wurden 3 multizentrische, offene, unkontrollierte klinische Studien durchgeführt.213 Patienten ohne Inhibitoren wurden in die Studie eingeschlossen: 150 Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren (≥ 150 Tage der Verabreichung) und 63 Kinder unter 12 Jahren (≥ 50 Tage der Verabreichung). 187 von 213 Patienten gingen dann in die erweiterte Sicherheitsstudie. Die Sicherheit der NovoEth®-Therapie und ihre Wirksamkeit bei der Erzielung der gewünschten hämostatischen und präventiven Wirkung wurde nachgewiesen. Klinische Studien der Phase 3a mit einer Gesamtanzahl an Verabreichungstagen von mehr als 54.000 (342 Patientenjahren) zeigten keine Bildung von Inhibitoren für der Gerinnungsfaktor VIII. Bei Kindern traten Blutungen aufgrund von Traumata häufiger auf, bei Jugendlichen und Erwachsenen kam es zu spontanen Blutungen. Im Grunde genommen handelte es sich dabei um Gelenkblutungen in der überwiegenden Mehrzahl von leichter bis mittelschwerer Schwere. Eine allgemeine Bewertung der Wirksamkeit wurde vom Patienten (im Fall einer Behandlung zu Hause) oder vom Forscher in der Klinik (im Falle eines Krankenhausaufenthalts) unter Verwendung einer 4-Punkte-Skala durchgeführt: ausgezeichnet, gut, mittel, nicht wirksam. Wenn der hämostatische Effekt des Arzneimittels als exzellent oder gut bewertet wurde, wurde eine Blutungsbehandlung als erfolgreich anerkannt. Im Falle der Wahl einer "durchschnittlichen" oder "nicht effektiven" Bewertung wurde die Behandlung als nicht erfolgreich betrachtet. Die Gesamtzahl der erfolgreichen Fälle in allen Studien betrug 85,9% (1183 Fälle von 1377, die für ausgezeichnet und gut bewertet wurden). 148 Fälle (10,7%) wurden als "mittel" beurteilt, in 18 Fällen (1,3%) gab es keine Reaktion auf NovoEt® und in 28 Fällen (2,0%) war die Reaktion auf das Medikament unbekannt. Von der 1377 Blutung in 177 beobachtet

213 Patienten, 1244 Blutungen (90,3%) wurden nach 1-2 Injektionen von NovoEth® gestoppt.

Die Blutungsfrequenz bei Patienten, die mit NovoEt® behandelt wurden, betrug 4,06 Blutungen pro Patient und Jahr.

Zwei der oben genannten Studien beinhalteten einen chirurgischen Teil für Patienten, die während der Studie einen chirurgischen Eingriff benötigten, der mit der täglichen Verwendung von Gerinnungsfaktor VIII über einen Zeitraum von mindestens 7 Tagen verbunden war, wobei der Tag der Operation gezählt wurde. Insgesamt wurden 14 Operationen bei 14 Patienten (1 adoleszenten und 13 adulten) durchgeführt, davon 13 Fälle von ausgedehnten Operationen und 1 Fall von kleinen chirurgischen Eingriffen. In allen Fällen wurde eine Blutstillung erreicht, nicht ein einziger Fall einer erfolglosen Behandlung war es nicht.