Agalsidaz beta - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

Enzyme und Antifermente

In der Formulierung enthalten

Fabrazym®

Lyophilisat d / Infusion

Genzyme Europe BV Niederlande

In der Liste enthalten (Verordnung der Regierung der Russischen Föderation Nr. 2782-r vom 30.12.2014):

VED

АТХ:

M.09.A.B Enzympräparate

Pharmakodynamik:

Ein Heilmittel für die Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry. Agalidase beta - rekombinante humane alpha-Galactosidase A - ein Enzym, bei dem die Aminosäuresequenz dieselbe ist wie im endogenen Enzym. Erhalten unter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie an chinesischen Hamsterzellen.

Die Fabry-Krankheit ist eine heterogene und polysystemische Erkrankung, die durch einen Mangel an Alpha-Galactosidase - einer lysosomalen Hydrolase - gekennzeichnet ist, die die Hydrolyse von Glycosphingolipiden, insbesondere Globotrioosilceramid, katalysiert.

Die Abnahme oder Abwesenheit von Alpha-Galactosidase-Aktivität verursacht die Akkumulation von GL-3 in Lysosomen vieler Zelltypen, einschließlich Endothelzellen und Parenchymzellen, was schließlich zu lebensbedrohlichen klinischen Manifestationen als Folge von Läsionen der Nieren, des Herzens und des Gehirns führt Schiffe.

Nach in / in Einführung von Agalsidase Beta wird schnell aus dem systemischen Blutfluss entfernt und wird von den vaskulären Endothel- und Parenchymzellen, einschließlich in den Lysosomen, wahrscheinlich über Mannose-6-Phosphat-, Mannose- und Asialoglycoproteinrezeptoren eingefangen.

Die Enzymersatztherapie zielt darauf ab, das Ausmaß an enzymatischer Aktivität wiederherzustellen, die ausreicht, um das sich in den Organgeweben ansammelnde Substrat zu entfernen, wodurch die fortschreitende Abnahme der Funktion dieser Organe verhindert, stabilisiert oder vollständig wiederhergestellt wird, bevor sich irreversible Veränderungen entwickeln.

Pharmakokinetik:

Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase-beta an Erwachsene in einer Dosis von 0,3, 1 und 3 mg / kg betrug die AUC (Bereich unter das Kurve" - "Fläche unter der Kurve ") erhöht sich proportional zur Dosis aufgrund der reduzierten Clearance, die das Sättigungsspiel anzeigt.

Die Halbwertszeit ist eine dosisabhängige Menge und reicht von 45 bis 100 min. Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase-beta an Erwachsene für ungefähr 300 min bei einer Dosis von 1 mg / kg alle 2 Wochen betrugen die mittleren Cmax-Werte 2000 bis 3500 ng / ml, während die AUC_{in / in}waren von 370 bis 780 μg · min / ml. Vss war 8,3-40,8 Liter, Plasma-Clearance - 119-345 ml / min und eine durchschnittliche Halbwertszeit von 80-120 Minuten.

Bei Kindern beeinträchtigt das Körpergewicht nicht die Clearance von Agalsidase. Die anfängliche Clearance beträgt 77 ml / min, die Hälfte der Elimination- 55 Minuten Nach IgG-Serokonversion ist die Clearance auf 35 ml / min und die Elimination der Hälfte reduzierterhöht sich auf 240 min. Der Gesamteffekt dieser Veränderungen nach der Serokonversion ist eine 2-3-fache Steigerung der Wirkung.

Agalsidase beta ist ein Protein, daher wird angenommen, dass sein Metabolismus durch Peptidhydrolyse durchgeführt wird. Dementsprechend ist der Effekt von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Agalsidase beta in klinisch signifikantem Ausmaß unwahrscheinlich. Es wird angenommen, dass die Ausscheidung über die Nieren ein unbedeutender Teil der Clearance von Agalsidase beta ist.

Indikationen:

Verlängerte Enzymersatztherapie bei Patienten mit bestätigter Diagnose der Fabry-Krankheit (Mangel an Alpha-Galactosidase A).

ICD-10

IV.E70-E90.E75.2 Andere Sphingolipidose

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) auf den Wirkstoff oder einen Bestandteil in der Zubereitung.

Vorsichtig:

Die Sicherheit der Anwendung von Agalsidase Beta bei Kindern ist nicht erwiesen. Bei Patienten mit eingeschränkter Herztätigkeit ist eine Prädisposition für ein höheres Risiko für die Entwicklung schwerer Komplikationen von Infusionsreaktionen möglich. Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Die Aktionskategorie für Fötus durch die FDA ist B.

Agalsidaz Beta sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer in Fällen, in denen es offensichtlich ist, dass der erwartete Nutzen der Therapie für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus übersteigt. Es ist nicht bekannt, ob Agalsiadza beta in die menschliche Muttermilch übergeht. Wenn es notwendig ist, während der Stillzeit zu verwenden, sollte der erwartete Nutzen der Therapie für die Mutter und das potenzielle Risiko für das Kind sorgfältig abgewogen werden.

Dosierung und Verabreichung:

Die Behandlung der Morbus Fabry sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Morbus Fabry oder anderen angeborenen Stoffwechselerkrankungen durchgeführt werden.

Die empfohlene Dosis des Arzneimittels beträgt 1 mg / kg alle 2 Wochen als intravenöse Infusion.Die Infusionsrate hängt vom Körpergewicht des Patienten ab. Die Behandlungsdauer wird individuell festgelegt.

In klinischen Studien wurden alternative Dosierungsschemata verwendet. Eine Studie ergab, dass nach einer Anfangsdosis von 1 mg / kg alle 2 Wochen für 6 Monate eine Dosis von 0,3 mg / kg alle 2 Wochen die GL-3-Clearance bei bestimmten Zelltypen einiger Patienten aufrechterhalten konnte, aber die Signifikanz dieser Daten in der langfristigen Frist ist nicht festgelegt.

Um das Potenzial für die Entwicklung von Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion zu reduzieren, sollte die anfängliche Infusionsrate 0,25 mg / min (15 mg / h) nicht überschreiten.

Nach Festlegung der Toleranz für nachfolgende Infusionen kann die Infusionsgeschwindigkeit schrittweise erhöht werden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei Kindern im Alter von 8-16 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nebenwirkungen:

Infusionsreaktionen. Infusionsreaktionen schweren Verlaufs sind selten und manifestieren sich in Form von Fieber, Schüttelfrost, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen, Urtikaria, Angioödem. Gewöhnlich entwickeln sich solche Reaktionen in den ersten 2-4 Monaten nach dem Anfang der Therapie mit dem Präparat. Mit der Zeit nehmen ihre Häufigkeit und Schwere ab. Reaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung des Medikaments und erhöhte Schmerzen bei Kindern entwickelten sich häufiger.

Die schwerwiegendsten Reaktionen sind: allergische und anaphylaktische Reaktionen.

Häufige Reaktionen: Schüttelfrost, Fieber, Hitze- oder Kältegefühl, Hitzewallungen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Brust, Gefühl einer Kloake im Hals, periphere Schwellung, Rückenschmerzen, Blässe, Gesichtsschwellung, Myalgie, Muskelkrämpfe.

Infektionen: Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege, Sinusitis, Nasopharyngitis, Rhinitis, Pharyngitis, Pilzinfektionen, Virusinfektionen, lokale Infektionen.

Aus dem Atmungssystem: Kurzatmigkeit, ein Gefühl von verstopfter Nase, stagnierende Erscheinungen im Atmungssystem.

Aus dem Verdauungssystem: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Zahnschmerzen, trockener Mund.

Von der Seite des zentralen Nervensystems und des peripheren Nervensystems: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwäche, Schwindel, Benommenheit, brennendes Gefühl.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: arterieller HypertonieTachykardie, arterielle Hypotonie, Bradykardie, Verdünnung der Ventrikelwand.

Muskel-Skelett- und Bindegewebesystem: Schmerzen in den Extremitäten, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Arthralgie, Muskelsteifheit, muskuloskelettale Steifheit.

Dermatologische Reaktionen: Juckreiz, Nesselsucht, Hautausschlag.

Sichtkörper: erhöhter Tränenfluß, Juckreiz in den Augen, Hyperämie der Augen.

Das Organ des Hörens und des Gleichgewichts: Tinnitus, Schwindel, Schwellungen des äußeren Ohres, Schmerzen in den Ohren.

Andere: erhöhte Inzidenz von Verletzungen.

Überdosis:

Überdosierungen wurden nicht gemeldet. In klinischen Studien wurden Dosen bis zu 3 mg / kg verwendet.

Interaktion:

Es gab keine Laboruntersuchungen zum Metabolismus des Arzneimittels, es ist unwahrscheinlich, dass Cytochrom P450 die Wechselwirkung von Arzneimitteln untereinander beeinflussen wird.

Agalsidazu beta sollte wegen des theoretischen Risikos einer Abnahme der Aktivität von Agalsidase beta nicht gleichzeitig mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquinon oder Gentamicin angewendet werden.

Aufgrund fehlender Kompatibilitätsstudien Agalsidase Beta Nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Infusion mischen.

Spezielle Anweisungen:

Die Infusion sollte unter Bedingungen durchgeführt werden, die eine Notfalltherapie ermöglichen.

Es wird empfohlen, einen 0,2 μm Filter mit einer geringen Proteinbindung einzuführen, um jegliche Proteinpartikel zu entfernen und einen Verlust der Agalsidase-Beta-Aktivität zu vermeiden. Die anfängliche Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg / min (15 mg / h) betragen, um die mögliche Entwicklung von RSI zu minimieren. Nach Bestimmung der Verträglichkeit des Arzneimittels durch den Patienten kann die Infusionsrate mit nachfolgenden Infusionen schrittweise erhöht werden.

Mit der Entwicklung von allergischen und anaphylaktischen Reaktionen sofort die Infusion stoppen und Notfalltherapie beginnen.

Bei der erneuten Anwendung bei Patienten mit anaphylaktischen oder schweren allergischen Reaktionen auf die Einführung von Agalsidase Beta in der Anamnese sollte der erwartete Nutzen und das potenzielle Risiko abgewogen werden. In solchen Fällen sollte die Einführung mit äußerster Vorsicht durchgeführt werden.

Besteht das Risiko, Infusionsreaktionen zu entwickeln, sollte eine Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminika durchgeführt werden.

Mit der Entwicklung von Infusionsreaktionen sollte die Infusionsrate reduziert werden, die Infusion vorübergehend ausgesetzt werden und / oder die zusätzliche Verabreichung von Antipyretika, Antihistaminika und / oder Corticosteroiden begonnen werden. Wenn die Infusionsreaktionen anhalten, unterbrechen Sie die Infusion und beginnen Sie sofort mit der entsprechenden Therapie. Im Falle eines Risikos, Infusionsreaktionen zu entwickeln, sollte die wiederholte Verabreichung von Agalsidase beta mit Vorsicht durchgeführt werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Herztätigkeit ist eine Prädisposition für ein höheres Risiko für die Entwicklung schwerer Komplikationen von Infusionsreaktionen möglich.

Wie Agalsidase Beta (r-hαGAL) ist ein rekombinantes Protein, die Bildung von IgG-Antikörpern wird bei Patienten mit geringer oder keiner enzymatischen Aktivität erwartet. Die meisten Patienten entwickelten IgG-Antikörper gegen r-hαGAL gewöhnlich innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Infusion. Im Laufe der Zeit zeigte die Mehrheit der seropositiven Patienten in klinischen Studien entweder eine Verringerung der Titer (40% der Patienten) oder keine Reaktion (Antikörper wurden nicht nachgewiesen, wie durch 2 aufeinanderfolgende Radioimmunopräzipitation (RIP) -14% der Patienten bestätigt) oder zeigten a kontinuierlicher Antikörpertiter (35% Patienten).

Bei normaler Verträglichkeit der Infusion kann die Dosis auf eine therapeutische Dosis von 1 mg / kg erhöht werden, und die Infusionsrate kann allmählich erhöht werden, wenn das Medikament toleriert wird.

Es gab keine Studien über die Wirkung des Medikaments auf die Fortpflanzungsfunktion.

Anleitung

Agalsidase beta (Agalsidasum beta)