Trabecectin - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

Antitumormittel pflanzlichen Ursprungs

In der Formulierung enthalten

Yondelis®

Lyophilisat d / Infusion

Johnson & Johnson, LLC Russland

АТХ:

L.01.C.X Alkaloide pflanzlichen Ursprungs und andere Zubereitungen natürlichen Ursprungs

L.01.C.X.01 Trabecectin

Pharmakodynamik:

Antineoplastisches Alkaloid natürlichen (marinen) Ursprungs, isoliert aus der Karibikschale Ecteinascidia Muschel. Unterdrückt die Transkription von Genen und interagiert mit dem Nukleotidreparatursystem, das mit der Transkription assoziiert ist. Hat antiproliferative Wirkung in vitro und in vivo in einer Reihe von Kulturen von menschlichen Tumorzellen und in experimentellen Tumoren, einschließlich Sarkom, Brustkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Eierstockkrebs und Melanom.

Pharmakokinetik:

Trabecectin bindet weitgehend an Blutplasmaproteine. Es wird aktiv metabolisiert. Bei klinisch signifikanten Konzentrationen findet die Oxidation hauptsächlich mit dem CYP3A4-Isoenzym statt, andere Enzyme des Cytochromsystems können jedoch nicht aus dem Metabolismus von Trabecadin ausgeschlossen werden. Halbwertzeitist 175 Stunden. In unveränderter Form mit Urin und Stuhl werden <1% der verabreichten Dosis des Arzneimittels ausgeschieden.

Indikationen:

Eierstockkrebs nach Therapie auf Basis von Platinderivaten (Trabetin Es wird in der Kombinationstherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin verwendet.

Gemeinsame Weichteilsarkome bei Patienten, die nicht für Anthrazykline und Ifosfamid anfällig sind, oder bei Kontraindikationen für ihre Verwendung; Die Wirksamkeit wird hauptsächlich bei Patienten mit Liposarkom und Leiomyosarkom gezeigt.

ICD-10

II.C45-C49.C49 Bösartige Neubildung anderer Arten von Binde- und Weichgewebe

II.C51-C58.C56 Bösartige Neubildung des Eierstocks

Kontraindikationen:

Aktive ernste oder unkontrollierte Infektion.
Schwangerschaft.
Stillzeit (Stillen).
Überempfindlichkeit gegen die Komponenten des Arzneimittels.

Vorsichtig:

Das Medikament sollte für Verletzungen der Leber und / oder Nierenfunktion verwendet werden, mit einer Erhöhung der Kreatinphosphokinase, mit der Hemmung der Knochenmarksfunktion.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Kontraindizierte Verwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft und Stillzeit (Stillen).

Die Anwendung von Trabektidin in der Schwangerschaft kann zu schwerwiegenden Geburtsfehlern führen.

Empfehlungen für FDA - Kategorie X.

Dosierung und Verabreichung:

Für die Behandlung von Weichteilsarkomen beträgt die empfohlene Anfangsdosis 1,5 mg / m² die Oberfläche des Körpers in Form einer 24-Stunden-intravenöse Infusion im Abstand von 3 Wochen.

Zur Behandlung von rezidivierendem Eierstockkrebs Trabetin verschreiben in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin alle 3 Wochen. Trabecectin in einer Dosis von 1,1 mg / m verabreicht² in Form einer 3-stündigen intravenösen Infusion nach der Verabreichung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin in einer Dosis von 30 mg / ml² in Form einer 60-minütigen intravenösen Infusion.

Nebenwirkungen:

Meistens (Wirkungen jeder Schwere): Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Aktivität von AST und ALT, Anämie, Schwäche, Thrombozytopenie, Anorexie, Durchfall.

Lethal Ergebnis als Folge von unerwünschten Erscheinungen: 1,9% der Patienten mit Monotherapie, 0,9% - mit einer kombinierten Therapie. Der Tod kam in der Regel als Folge einer Kombination von Nebenwirkungen, einschließlich Panzytopenie und febrile Neutropenie (in einigen Fällen mit der Entwicklung von Sepsis), Leberschäden, Nieren- oder Multiorganversagen und Rhabdomyolyse.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden als wahrscheinlich oder möglicherweise in Zusammenhang mit der Anwendung von Trabecditin eingestuft und in ≥ 1% der Fälle beobachtet. Bestimmung der Häufigkeit von Nebenwirkungen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig ( <1/10 bis ≥ 1/100), selten (<1/100 bis ≥ 1/1000). In Klammern ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen (%) angegeben.

Von der Seite der Laborindikatoren: sehr oft - eine Erhöhung der Aktivität von Serum-Kreatinphosphokinase (3-4 Grad - 4%), eine Erhöhung der Konzentration von Kreatinin, eine Abnahme der Konzentration von Albumin im Blutserum; oft - eine Abnahme des Körpergewichts; 23-26% - Erhöhung des Kreatinphosphokinase-Spiegels in jedem Grad; weniger als 1% - Erhöhung des Niveaus von Kreatinphosphokinase in Kombination mit Rhabdomyolyse.

Von der Seite Hämatopoiesesystem: sehr oft - Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie; oft - febrile Neutropenie.

Neutropenie ist die häufigste Manifestation der hämatologischen Toxizität. Neutropenie der Grade 3 und 4 wurde in 19% bzw. 8% Zyklen beobachtet.Neutropenie war reversibel und wurde selten von Fieber oder Infektion begleitet. Thrombozytopenie der Grade 3 und 4 wurde in 3% bzw. <1% Zyklen beobachtet. Thrombozytopenie-assoziierte Blutungen waren <1% bei Patienten, die mit Monotherapie behandelt wurden. Anämie - 93% und 94% der Patienten mit Monotherapie bzw. Kombinationstherapie. Anämie der Grade 3 und 4 wurde in 3% bzw. 1% Zyklen beobachtet.

Von der Seite Verdauungssystem: sehr oft - das Erbrechen (3-4 Grade - 6,5%), die Übelkeit (3-4 Grade - 6%), die Verstopfung (3-4 Grade - <1%); häufig Durchfall (3-4 Grad - <1%), Stomatitis (3-4 Grad - <1%), Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Schmerzen im oberen Gastrointestinaltrakt.

Von der Seite hepatobiliäres System: Hyperbilirubinämie (3 Grad - 1%), erhöhte ALT-Aktivität (3 Grad 38%, 4 Grad 3%), ACT (3 Grad 44%, 4 Grad 7%), alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase.

Der vorübergehende Anstieg der Aktivität von ACT und ALT des dritten Grades wurde jeweils in 12% und 20% der Zyklen bzw. 4 Grad in 1% und 2% der Zyklen festgestellt. Die mittlere Zeit, um die maximale Aktivität von ACT und ALT zu erreichen, betrug 5 Tage. In den meisten Fällen sank diese Toxizität auf 1 Grad oder verschwand nach 14 bis 15 Tagen, und nur in <2% der Zyklen dauerte es mehr als 25 Tage, um sie zu normalisieren. Mit der Zunahme der Anzahl von Infusionen gab es eine Tendenz, die Aktivität von ACT und ALT zu verringern. Der Bilirubingehalt erhöhte sich ungefähr 7 Tage nach dem Beginn seines Anstiegs auf das maximale Niveau, und eine Woche später wurde das Niveau von Bilirubin normalisiert. Die Häufigkeit von Gelbsucht, Hepatomegalie und Schmerzen in der Leberregion überschritt 1% nicht. Die Mortalität der Patienten aufgrund von Leberschäden nicht mehr als 1%.

Von der Seite nervöses System: sehr oft - Kopfschmerzen; oft periphere sensorische Neuropathie, Geschmacksperversion, Schwindel, Parästhesien, Schlaflosigkeit.

Von der Seite des kardiovaskulären Systems: oft - eine Abnahme des Blutdrucks, Hitzewallungen.

Von der Seite Atmungssystem: oft - Atemnot (3-4 Grad - 2%), Husten. Dyspnoe der Grad 3-4, als mit der Verwendung von Trabektidin verbunden betrachtet, wurde in 2% der Patienten festgestellt.

Von der Seite Haut und Hautanhangsgebilde: oft - Alopezie (beobachtet in etwa 3% der Patienten mit Monotherapie).

Von der Seite Bewegungsapparat: oft - Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen.

Von der Seite Stoffwechsel: sehr oft - Anorexie (3-4 Grad - <1%); oft - Dehydration, verminderter Appetit, Hypokaliämie.

Andere: sehr oft - Schwäche (3-4 Grad - 9%), erhöhte Müdigkeit (3-4 Grad - 1%); oft - die Anheftung von sekundären Infektionen, Fieber, periphere Ödeme, Reaktionen an der Stelle der Verabreichung des Medikaments.

Post-Marketing-Surveillance-Daten: mehrere Fälle von Eindringen von Trabecadin in das Gewebe mit der Entwicklung von Nekrose und die Notwendigkeit für chirurgische Intervention wurden gemeldet.

Leberversagen.

Seltene Fälle von Leberinsuffizienz (einschließlich tödlicher Fälle) bei Patienten mit schweren begleitenden klinischen Erkrankungen unter Behandlung mit Trabecedin wurden berichtet. Die Risikofaktoren, die wahrscheinlich zu der beobachteten Zunahme der Toxizität von Trabectidin in diesen Fällen beigetragen haben, waren: die Verwendung des Medikaments in Dosen ungeeignet, die mögliche Wechselwirkung mit konkurrierenden Substraten des Isoenzyms CYP3A4 oder Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4 oder fehlende Prophylaxe mit Dexamethason.

Rhabdomyolyse.

In Kombinationstherapie mit Trabetedin und pegyliertem liposomalem Doxorubicin wurden klinisch signifikante Fälle von Rhabdomyolyse bei weniger als 1% der Patienten beobachtet.

Allergische Reaktionen.

Seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen mit einer sehr seltenen Häufigkeit von Todesfällen wurden in der Zeit nach der Markteinführung beobachtet, sowohl bei Monotherapie mit Trabektidin als auch bei kombinierter Therapie.

Penetration von Trabecbudin im Gewebe an der Injektionsstelle und Gewebenekrose.

Seltene Fälle von Penetration von Trabecadin in Gewebe an der Stelle der Verabreichung, gefolgt von einer Nekrose von Gewebe, die eine chirurgische Intervention erforderten, wurden in der Beobachtungszeit nach der Markteinführung registriert.

Septischer Schock.

Klinische und Postmarketing-Studien berichteten Fälle von septischem Schock bei Patienten mit Mono- und Kombinationstherapie mit Trabetedin.

Überdosis:

Die Daten zu den Auswirkungen der Überdosierung von Trabectidin sind sehr begrenzt.

Symptome: Die Haupterwartungen sind gastrointestinale Toxizität, Knochenmarksuppression und Hepatotoxizität.

Behandlung: Gegenwärtig gibt es kein spezifisches Antidot für Trabaktidin. Im Falle einer Überdosierung sollte der Zustand des Patienten überwacht und gegebenenfalls eine symptomatische und unterstützende Therapie durchgeführt werden.

Interaktion:

Weil das Trabetin wird hauptsächlich durch das CYP3A4 Isoenzym metabolisiert, die gleichzeitige Verwendung von potentiellen Inhibitoren dieses Isoenzyms, zB Ketoconazol, Fluconazol, Ritonavir, Clarithromycin oder Aprepitant, kann die Konzentration von Trabectidin im Blut erhöhen. Wenn diese Kombinationen notwendig sind, kann die Entwicklung von Die Toxizität sollte genau überwacht werden.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass die Konzentration von Trabecbudin bei gleichzeitiger Verwendung mit Dexamethason um 19% anstieg. Die Verwendung von Induktoren des Isoenzyms CYP3A4, beispielsweise Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskrautpräparaten, kann die Clearance von Trabektidin weiter erhöhen.

Präklinische Studien haben gezeigt, dass Trabetin ist ein Substrat von P-Glycoprotein (P-gp).Die gleichzeitige Verwendung von P-gp-Inhibitoren, beispielsweise Cyclosporin und Verapamil, kann die Verteilung und / oder Ausscheidung von Trabektidin verändern. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung, beispielsweise für die Entwicklung einer Toxizität gegenüber dem Zentralnervensystem, wurde nicht festgestellt. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Trabectidin- und P-Glykoprotein-Inhibitoren geboten.

Trabecectin aktiviert oder inhibiert die Hauptenzyme des Cytochrom-P450-Systems nicht in vitro.

Studien haben vergleichbare Indikatoren der Plasmapharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin in einer Dosis von 30 mg / m gezeigt² bei Verwendung von Trabaktidin in einer Dosis von 1,1 mg / m² verglichen mit Monotherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin.

Es sollte die kombinierte Anwendung von Trabectidin mit starken Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4 vermieden werden. Wenn dies nicht möglich ist, sollte eine sorgfältige Toxizitätsüberwachung durchgeführt und die Möglichkeit einer Dosisreduktion von Trabektidin in Erwägung gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Trabectidin mit Phenytoin ist eine Verminderung der Resorption von Phenytoin möglich, was zu einer Verschlimmerung von Anfällen führt. Die gleichzeitige Anwendung von Trabectidin mit Phenytoin wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Trabectidin mit attenuierten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Die kombinierte Anwendung von Trabaktidin und dem Impfstoff gegen Gelbfieber ist kontraindiziert.

Während der Behandlung mit Ranadin sollten Patienten wegen Hepatotoxizität keinen Alkohol trinken.

Spezielle Anweisungen:

Trabecektin sollte unter der Aufsicht eines Arztes verwendet werden, der Erfahrung in der Durchführung einer Antitumor-Chemotherapie hat.

Da bei einer Leberinsuffizienz der Grad der systemischen Exposition gegenüber Trabaktidin wahrscheinlich zunimmt und das Risiko einer Hepatotoxizität zunehmen kann, sollten Patienten mit klinisch signifikanten Leberschäden, zum Beispiel einer aktiven chronischen Hepatitis, eine sorgfältige Überwachung und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung vorgenommen werden sind erforderlich. Bei einer erhöhten Konzentration von Bilirubin kann eine weitere Infusion von Trabecadin nicht durchgeführt werden.

Ein reversibler akuter Anstieg der ACT- und ALT-Aktivität wurde bei Patienten beobachtet, die eine Monotherapie und eine Kombinationstherapie mit Traclectin erhielten. Patienten mit erhöhter Aktivität von ACT, ALT oder alkalischer Phosphatase zwischen den Zyklen der Verabreichung von Trabecbudin können eine Dosisreduktion erfordern.

Vor und während der Behandlung sollte die Clearance von Kreatinin überwacht werden. Trabecectin Nicht anwenden bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml / min in Monotherapie oder bei Patienten mit Kreatinin-Clearance <60 ml / min in Kombinationstherapie.

Vor dem Beginn der Behandlung, wöchentlich für die ersten 2 Zyklen und dann 1 Mal für jeden folgenden Zyklus, sollte ein vollständiger Bluttest, einschließlich Thrombozyten und der Leukozytenformel, durchgeführt werden. Trabecectin sollte nicht bei Patienten mit Neutropenie weniger als 1500 / μl, Thrombozytopenie weniger als 100.000 / μl verabreicht werden. Wenn schwere Neutropenie (weniger als 500 / μl) für 5 Tage beobachtet wird, begleitet von Fieber oder Infektion, wird eine Dosisreduktion empfohlen.

Bei kombinierter Therapie wurde sehr häufig eine Leukopenie der Grade 3 oder 4 festgestellt. Die untere Grenze der Norm der Anzahl der Neutrophilen wurde mit einem Median von 15 Tagen beobachtet und wurde innerhalb einer Woche wiederhergestellt.

Alle Patienten sollten mit Glukokortikosteroiden, zum Beispiel Dexamethason, vorbehandelt werden. Falls erforderlich, können zusätzliche Antiemetika verwendet werden.

Trabecektin sollte nicht bei Patienten mit einer Kreatinphosphokinase-Aktivität, die die obere Normgrenze um mehr als das 2,5fache überschreitet, angewendet werden.

Rhabdomyolyse war selten, eine ernsthafte Zunahme der Aktivität Kreatinphosphokinase hatte 4% und 2% mit Monotherapie und Kombinationstherapie, in der Regel in der Gegenwart von Myelotoxizität, schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Nierenversagen. Wenn eine dieser Formen von Toxizität auftritt, sowie Muskelschwäche oder Muskelschmerzen, sollte der Zustand des Patienten überwacht werden. Im Falle einer Rhabdomyolyse sollte, abhängig von den Indikationen, sofort mit einer supportiven Therapie begonnen werden, z. B. Flüssigkeitszufuhr, Alkalisierung des Urins und Dialyse. Die Anwendung von Trabectidin wird bis zur vollständigen Auflösung der Rhabdomyolyse gestoppt. Es sollte darauf geachtet werden, dass Trabektidin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die Rhabdomyolyse verursachen können, z. B. Statine.

Es wird dringend empfohlen, dass die Infusion über den zentralen Venenkatheter durchgeführt wird. Mit der Einführung von Trabecdat in periphere Venen sind möglicherweise schwere Reaktionen an der Injektionsstelle möglich. Es gab mehrere Fälle von Penetration von Trabecadin in Gewebe mit der Entwicklung von Nekrose und der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs.

Es gibt kein spezifisches Antidot für die Penetration von Trabektidin in Gewebe.

In der Zeit nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (sehr selten - mit tödlichem Ausgang) sowohl bei Monotherapie als auch bei kombinierter Therapie festgestellt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Trabectidin mit hepatotoxisch wirkenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, da dies das Risiko einer Hepatotoxizität erhöht.

Während der Behandlung mit Trabetidin sollten Patienten keinen Alkohol trinken.

Trabecectin kann eine genotoxische Wirkung haben. Vor dem Beginn der Behandlung ist es notwendig, den Patienten über die Zweckmäßigkeit der Erhaltung der Spermien wegen der Möglichkeit der Entwicklung von Unfruchtbarkeit mit der Verwendung von Trabektidin zu konsultieren.

Verwenden Sie in der Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trabecadin bei Kindern ist derzeit nicht erwiesen. deshalb Trabetin Verwenden Sie nicht in Kindern, bis zusätzliche Daten erhalten werden.

Vorsichtsmaßnahmen für den Umgang mit dem Medikament.

Trabecectin ist ein zytotoxisches Antitumormittel, und wie bei anderen toxischen Substanzen muss darauf geachtet werden, dass es gehandhabt wird. Befolgen Sie die Regeln für die Handhabung und Entsorgung von Zytostatika.

Bei versehentlichem Kontakt mit Haut, Schleimhäuten oder Augen sofort den Kontaktbereich mit viel Wasser waschen.

Die unbenutzte Zubereitung und der Abfall sollten gemäß den lokalen Anforderungen für die Entsorgung von Zytostatika entsorgt werden.

Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und Mechanismen zu verwalten.

Einige der Nebenwirkungen des Arzneimittels, wie Schwäche, Asthenie, können die Fähigkeit zum Fahren und zur Durchführung potenziell gefährlicher Aktivitäten beeinträchtigen, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern. Daher sollten Patienten von der Kontrolle von Fahrzeugen und Mechanismen während der Verabreichung von Trabektidin.

Anleitung

Trabecectin (Trabectedinum)