Belotacept - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

In der Formulierung enthalten

АТХ:

L.04.A Immunsuppressiva

Pharmakodynamik:

Belotacept ist ein selektiver Blocker der Kostimulation von T-Lymphozyten.

Belatacept ist ein lösliches Protein, das aus einer modifizierten extrazellulären Domäne von Antigen-4-zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLA-4) besteht, in der zwei Aminosäuren (Leucin in 104 Positionen für Glutaminsäure, Alanin in 29 Positionen für Tyrosin) mit einem Teil der Fc-Fragment von menschlichem Immunglobulin Gl (IgG1). Belatacept ist ein rekombinantes Protein, das unter Verwendung gentechnischer Verfahren an der isolierten Kultur von Säugerzellen erhalten wird. Belatacept moduliert selektiv das für die vollständige Aktivierung von T-Lymphozyten notwendige kostimulatorische Schlüsselsignal. Aktivierte T-Lymphozyten sind die Hauptvermittler der immunologischen Antwort auf die Abstoßung des transplantierten Organs. Um T-Lymphozyten vollständig zu aktivieren, sind 2 Signale von antigenpräsentierenden Zellen erforderlich: die erste - durch die Erkennung eines spezifischen Antigens durch T-Zell-Rezeptoren (Signal 1); ein zweites (unspezifisches) co-stimulierendes Signal durch Binden von auf der Oberflächenmembran exprimierten CD80- und CD86-Molekülen an CD28-Rezeptoren, die auf der T-Lymphozytenmembran exprimiert werden. Belatacept blockiert spezifisch die Wechselwirkung von CD28 mit CD80 und CD86, wobei selektiv das für die Aktivierung von T-Lymphozyten notwendige co-stimulatorische Schlüsselsignal inhibiert wird. Als Ergebnis der Modifikation des Fragments CTLA-4 Belatacept bindet aktiver an CD80- und CD86-Moleküle als die ursprüngliche Form von CTLA4-IgG1. Dies ermöglicht das Erreichen der Immunsuppression, die notwendig ist, um die Abstoßung des Transplantats zu unterdrücken und seine Dysfunktion zu verhindern.

In-vitro-Studien Belatacept hemmte die Proliferation von T-Lymphozyten und reduzierte die Produktion von Zytokinen (Interleukin-2, Interferon-γ, Interleukin-4 und TNF-alpha). Die Hemmung der Antwort von T-Lymphozyten auf das allogene Antigen ist der wichtigste Faktor bei der Verhinderung der Transplantatabstoßung. In präklinischen Studien zu Nierentransplantaten bei Primaten Belatacept in Form von Monotherapie oder in Kombination mit Standardtherapie signifikant erhöht die Transplantatlebensdauer im Vergleich zu Placebo, die Produktion von Antikörpern gegen die Antigene des Spenderorgans zu reduzieren.

Pharmakokinetik:

Die Pharmakokinetik von Belatacept bei gesunden Probanden und bei Patienten mit transplantierter Niere ist vergleichbar.

Mit einer einzigen intravenösen Infusion von gesunden Probanden wurde ein proportionaler Anstieg von Cmax und AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) im Dosisbereich von 1 mg / kg bis 20 mg / kg beobachtet. Die Konzentration im Serum erreicht einen Gleichgewichtszustand in der 8. Woche, wenn sie in der frühen Posttransplantationszeit zugewiesen wird, und bleibt bei konstanter Therapie für 6 Monate stabil. Bei der Bestimmung von 1, 4 und 6 Monaten nach der Transplantation betrugen die Mittelwerte der Mindestkonzentration 22,7 (11,1 - 45,2) μg / ml, 7,6 (2,1 - 18,0) μg / ml und 4,0 (1,5 - 6,6 μg / ml). beziehungsweise).

Die Pharmakokinetik von Belatacept änderte sich mit der Anwendung für 1 Jahr nach Nierentransplantation nicht. Die Mindestkonzentrationen von Belatacept wurden 5 Jahre nach der Transplantation vor dem Hintergrund der empfohlenen Therapie mit Belatacept aufrechterhalten.

Die systemische Kumulation von Belatacept im Körper war minimal mit verlängerter wiederholter Verabreichung des Arzneimittels in einer Dosis von 5-10 mg / kg in Intervallen von 1 Monat.

Pharmakokinetik in bestimmten Kategorien von Patienten.

Es wurde festgestellt, dass eine höhere Clearance von Belatacept bei Patienten mit erhöhtem Körpergewicht beobachtet wird.

Alter, Geschlecht, Rasse, Nierenfunktion (Bewertung des Wertes der glomerulären Filtration), Leberfunktion (Bewertung der Albuminkonzentration), Diabetes mellitus und Dialyse-Sitzungen beeinflussen nicht die Clearance von Belatacept.

Indikationen:

Prävention der Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation (in Kombination mit Induktion mit Basiliximab und auch in Kombination mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden).

ICD-10

XXI.Z80-Z99.Z94 Vorhandensein von transplantierten Organen und Geweben

Kontraindikationen:

Patienten mit seronegativem Status oder unbekanntem Status in Bezug auf das Epstein-Barr-Virus, Überempfindlichkeit gegen Belatacept.

Vorsichtig:

Keine Daten.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Es sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn der erwartete Nutzen der Therapie für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus übersteigt.

Klinische Studien zur Anwendung in der Schwangerschaft wurden nicht durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Belatacept mit menschlicher Muttermilch beim Menschen und in den Körper eines Kindes mit Muttermilch aufgenommen. Wenn Sie das Arzneimittel während der Stillzeit anwenden müssen, sollte das Stillen abgebrochen werden.

Dosierung und Verabreichung:

Es wird nur bei Patienten mit seropositiver Reaktion auf das Epstein-Barr-Virus angewendet.

Geben Sie intravenös in der Form der Infusion ein.

Die Dosis wird individuell auf das wahre Körpergewicht des Patienten während der Transplantation eingestellt und kann im Verlauf der Behandlung nicht verändert werden, außer wenn sich das Körpergewicht um mehr als 10% ändert.

In der Anfangsphase der Behandlung beträgt die Dosis 10 mg / kg, in der Erhaltungsphase - 5 mg / kg.

Die Dosis wird individuell nach einem speziellen Schema berechnet.

Die Behandlungsdauer wird individuell festgelegt.

Nebenwirkungen:

Seitens des Verdauungssystems: ≥ 20% - Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen; ≥ 10% - Bauchschmerzen; <10% - Stomatitis (einschließlich Aphthen).

Auf Seiten des Hämatopoiesesystems: ≥ 20% - Anämie, Leukopenie; <10% - Neutropenie.

Aus dem Harnsystem: ≥ 20% - Harnwegsinfektionen; ≥ 10% - Hämaturie, Proteinurie, Dysurie, renale tubuläre Nekrose, erhöhter Serumkreatiningehalt; <10% - Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterienstenose, Harninkontinenz, Hydronephrose.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: ≥ 20% - Bluthochdruck; ≥ 10% - arterielle Hypotension; <10% - Hämatom, Lymphozele, Vorhofflimmern.

Aus dem Atmungssystem: ≥ 20% - Husten; ≥ 10% - Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Bronchitis, Dyspnoe.

Vom zentralen Nervensystem: ≥ 20% - Kopfschmerzen; ≥ 10% - Schwindel, Zittern, Angst, Schlaflosigkeit.

Von der Seite des Stoffwechsels: Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Diabetes mellitus; ≥ 10% - Hypophosphatämie, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypercholesterinämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie.

Vom Muskel-Skelett-System: ≥ 10% - Arthralgie, Rückenschmerzen; <10% - Muskel-Skelett-Schmerzen

Von der Haut: ≥ 10% - Akne; <10% - Alopezie, Hyperhidrose.

Tumorerkrankungen: eine lymphoproliferative Erkrankung nach der Transplantation, die hauptsächlich das zentrale Nervensystem, nicht-melanozytären Hautkrebs und andere maligne Erkrankungen betrifft.

Infektionen: progressive multifokale Leukoenzephalopathie mit JC-Virus, Nephropathie aufgrund Polyomavirus, Pilzinfektion, Infektionen durch das Herpes-Virus, Tuberkulose, Infektionskrankheiten des zentralen Nervensystems, Cytomegalovirus-Infektion.

Immunologische Reaktionen: die Bildung von Antikörpern gegen Belatacept ist möglich, inkl. Neutralisation (klinischer Wert nicht bestimmt); <10% - Guillain-Barré-Syndrom.

Von der Seite des Transplantats: ≥ 20% - eine Verletzung der Funktion; <10% - chronische Nephropathie im Zusammenhang mit Allograft, Komplikationen aus der transplantierten Niere, einschließlich der Divergenz der Wundränder, Thrombose der arteriovenösen Fistel.

Häufige Reaktionen: ≥ 20% - periphere Ödeme; Infusionsreaktionen.

Gründe für die Medikamentenkündigung: 1,5% - Cytomegalovirus-Infektion, Komplikationen nach Nierentransplantation.

Überdosis:

Keine Daten.

Interaktion:

Bei Patienten mit einer Nierentransplantation erhalten BelataceptSymptome einer beeinträchtigten Wirksamkeit oder Nebenwirkungen wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln beobachtet, die unter Beteiligung von CYP450-Isoenzymen metabolisiert wurden. Solche Kombinationen sollten mit Vorsicht verwendet werden.

In pharmakokinetischen Studien bei Patienten, die zweimal täglich 500-1500 mg Mycophenolatmofetil mit Belatacept in einer Dosis von 5 mg / kg oder mit Cyclosporin erhielten, wurde das mittlere Maximum gefunden die Konzentration einer Substanz in Blutplasmaund Fläche unter der Kurve der Kurve (Fläche unter der Kurve) "Konzentration - Zeit" (AUC_0-12) Mycophenolsäure war 20% bzw. 40% mehr in Kombination mit Belatacept als mit Cyclosporin. Es sollte eine mögliche Veränderung der Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure nach dem Übergang von Belatacept zu Ciclosporin oder umgekehrt bei Patienten, die Mycophenolatmofetil erhalten.

Spezielle Anweisungen:

Kontraindizierte Anwendung von Belatatsepta bei Patienten mit seronegativem oder unbekanntem Status, t. Risiko der Entwicklung Lymphoproliferative Erkrankung nach der Transplantation, die hauptsächlich das zentrale Nervensystem betreffen, ist bei Patienten mit einer seronegativen Reaktion auf das Epstein-Barr-Virus höher als bei Patienten mit einer seropositiven Antwort auf das Epstein-Barr-Virus.

Vor der Anwendung von Belatacept sollte der serologische Status des Patienten in Bezug auf das Epstein-Barr-Virus bestimmt werden. Belatacept Es kann nur bei Patienten mit einer seropositiven Antwort auf das Epstein-Barr-Virus verwendet werden.

Vor Beginn der Anwendung von Belatacept sollten Proben für den Tuberkulose-Status entnommen werden.

Weil Immunsuppression ein Risikofaktor für die Entwicklung ist Lymphoproliferative Erkrankung nach der Transplantation, progressive multifokale Leukoenzephalopathiesowie schwere Infektionen, Belatacept Verwenden Sie nicht in Dosen über den empfohlenen und häufiger als empfohlen.

Andere Risikofaktoren für die Entwicklung Lymphoproliferative Erkrankung nach der Transplantation ist eine Cytomegalovirus-Infektion und Therapie mit Medikamenten, die T-Zell-Aktivität unterdrücken.

Bei Patienten, die Belatacept, erhöhtes Risiko der Entwicklung nach der Transplantation lymphoproliferative Erkrankung, vor allem mit dem zentralen Nervensystem, im Vergleich zu Patienten erhalten Ciclosporin.

Der Arzt sollte Entwicklung voraussetzen Lymphoproliferative Erkrankung nach der Transplantation, progressive multifokale Leukoenzephalopathie wenn neurologische, kognitive Symptome oder Verhaltensstörungen vorliegen oder sich verschlimmern.

Bei der Behandlung von Immunsuppressiva, einschließlich Belatacept, erhöhtes Risiko für bösartige Neubildungen, einschließlich der Haut. Daher sollten Patienten während der Behandlung die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung vermeiden.

Innerhalb von 3 Monaten nach der Transplantation wird die Verhinderung einer Cytomegalovirus-Infektion empfohlen.

Nach der Transplantation, Prävention von Infektionen durch Pneumocystis jiroveci.

Patienten sollten auf den Nachweis von Symptomen der polymyoviralen Nephropathie überwacht werden, die zu schwerwiegenden Folgen führen können - eingeschränkte Nierenfunktion und Verlust der Nierentransplantation.

Bei der Anwendung von Belatacept sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.

Anleitung

Belatacept (Belataceptum)