Praluent - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

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Dosierungsform: & nbsp;hypodermische Lösung

Zusammensetzung:

In einer Spritze / Spritze enthält der Stift mit einer Dosierung von 75 mg / ml:

aktive Substanz: Alirocoumab 75,0 mg;

Hilfs- Substanzen: L-Cystidin und L-Histidinhydrochlorid Monohydrat - 1.241 * mg, Saccharose - 100,0 mg, Polysorbat-20 - 0,1 mg, Wasser für die Injektion - bis zu 1,0 ml.

In einer Spritze / Spritze Stift mit einer Dosierung von 150 mg / ml enthält:

aktive Substanz: Alirocoumab - 150,0 mg;

Hilfsstoffe: L-Cystidin und L-Histidinhydrochlorid Monohydrat 0,931 mg, Saccharose 100,0 mg, Polysorbat 20 0,1 mg, Wasser zur Injektion 1,0 ml.

* - Gesamtmenge L-Histidin und L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat in Bezug auf L-Histidin.

Beschreibung:

Transparente oder leicht opaleszente, farblose oder gelbliche Flüssigkeit.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG1). Protein-Convertase-Inhibitor Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9)

Pharmakodynamik:

Alirocoumab ist ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper [Isotyp von Immunglobulinen G1 (IgG1)], das Ziel ist das Enzym Pro-Proteinase Subtilisin-Keksin Typ 9 (PCSK9). Alirocoumab wird unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung einer Suspensionskultur von Ovarzellen des chinesischen Hamsters hergestellt.

Alirocoumab hat ein Molekulargewicht von ungefähr 146 kDa.

Wirkmechanismus

PCSK9 bindet an Low-Density-Lipoprotein (L-LDL) -Rezeptoren auf der Oberfläche von Hepatozyten, was den Abbau von R-LDL in der Leber fördert. R-LDL sind die Hauptrezeptoren, die zirkulierendes LDL aus dem Kreislaufsystem freisetzen, wodurch die Menge an R-LDL reduziert wird, wenn sie an diese gebunden werden PCSK9 führt zu einer Erhöhung der Konzentration von LDL-Cholesterin (LDL-C) im Blut. Hemmung der Bindung PCSK9 mit R-LDL erhöht Alirocoumab die Menge an R-LDL zur Eliminierung von LDL, wodurch die Konzentration von LDL-C im Blut verringert wird.

R-LDL bindet auch Lipoprotein (VLDL) -reiche Triglyceride (TG) mit sehr geringer Dichte und Lipoproteine mittlerer Dichte (LDL). Daher kann die Behandlung mit Alirocoumab die Konzentrationen dieser Lentoproteine reduzieren, wie durch ihre Abnahme von Apolipoprotein B (Apo B), Lipoproteincholesterin, das keine Lipoproteine hoher Dichte (CS-LPNEV) und TG sind, belegt. Alirocoumab reduziert auch die Konzentrationen von Lipoproteinen a (Rn (a)), die eine Form von LDL sind, die mit Apolipoprotein (a) assoziiert sind. Es wurde jedoch gezeigt, dass P-LDL eine geringe Affinität für Aβ (a) aufweist, und daher ist der genaue Mechanismus, durch den Alirocoumb Aβ (a) reduziert, nicht vollständig etabliert.

Genetische Forschung

In genetischen Studien am Menschen durchgeführt, Varianten des Gens PCSK9 mit Verlust- oder Verbesserungsmutationen. Bei Patienten mit einem Allel PCSK9 Mit einer Mutationsverlustfunktion wurden niedrigere Konzentrationen von LDL-C beobachtet, was mit einer signifikant geringeren Inzidenz von koronarer Herzkrankheit korrelierte. Einige Patienten zeigten Mutationen im Funktionsverlust in den beiden Allelen und sie hatten sehr niedrige Konzentrationen von LDL-C im Blut mit Blutkonzentrationen von HDL-C und HD im normalen Bereich. Umgekehrt erhöhen sich Mutationen in der Funktion im Gen. PCSK9 wurden bei Patienten mit erhöhten Konzentrationen von LDL-C im Blut und einer klinischen Diagnose von familiärer Hypercholesterinämie nachgewiesen.

Beobachtungs-Analyse zeigte, dass ohne Behandlung der Konzentration von LDL-C im Blut bei Patienten mit Mutationen in der Zunahme der Funktion im Gen PCSK9 in einer ähnlichen Größenordnung wie bei Patienten mit häufigeren Mutationen, die eine heterozygote Form der familiären Hypercholesterinämie verursachen (wie Mutationen im R-LDL-Gen), was die zentrale Rolle des Enzyms belegt PCSK9 im Stoffwechsel von LDL-C und seine Konzentrationen im Blut.In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie von 14 Wochen, 13 Patienten mit einer heterozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie mit einer Mutation in der Zunahme der Funktion in der verbunden Gen PCSK9, wurden in 2 Gruppen randomisiert: eine Gruppe, die Alirocumab 150 mg einmal alle 2 Wochen erhielt, und eine Gruppe, die ein Placebo erhielt. Die durchschnittliche Konzentration von LDL-C im Blut betrug 151,5 mg / dl. In der zweiten Behandlungswoche betrug die mittlere Senkung des Ausgangs-LDL-C im Blut 62,5% in der mit Alicocrum behandelten Gruppe im Vergleich zu 8,8% bei Patienten, die Placebo erhielten. In der 8. Behandlungswoche betrug der Durchschnittswert der Abnahme des LDL-C im Blut vom Ausgangswert bei allen Patienten, die einen Alirocousmus erhielten, 72,4%.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Alirocoumab ist ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper ein Antikörper, der Aktivität unterdrückt PCSK9 wie in Studien im vitro, und in Systemen von Modellen im vivo. Eine große Anzahl von Studien, die an Menschen und Tieren durchgeführt wurden, haben die zentrale Rolle von erhöhten Konzentrationen von LDL-C im Blut zu Beginn und im Fortschreiten von Atherosklerose gezeigt. Andere Lipoproteine, die Apo B-100 enthalten, insbesondere triglyceridreiche lentative Lipoproteine (gebildet von VLDL und LLPP) und Lp (a), werden ebenfalls in Betracht gezogen, um die Entwicklung von Atherosklerose zu fördern. Bisherige Studien haben jedoch keinen unabhängigen Effekt der Verringerung der Konzentrationen dieser Lipoproteine auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität gezeigt.

In Studien im vitro, Alirocoumab induzierte keine Antikörper-abhängige zellvermittelte Toxizität und Komplement-abhängige Zytotoxizität (FcEffektorfunktion), sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit PCSK9. In alirocousmus assoziiert mit PCSK9, Es gab keine Bildung von unlöslichen Immunkomplexen, die Komplementproteine binden konnten.

Klinische Wirksamkeit / klinische Studien

Die Wirksamkeit von Alirocoumab wurde in 10 Phase-III-Studien (5 placebokontrollierte und 5 Ezetimib-kontrollierte Studien) untersucht, darunter 5.296 randomisierte Patienten mit Hypercholesterinämie (nicht familiäre und heterozygote Familienform) oder gemischte Hypercholesterinämie, von denen 3.188 Patienten randomisiert wurden erhalten Alirocoumab. Drei dieser 10 Studien wurden ausschließlich bei Patienten mit einer heterozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie durchgeführt. Die meisten Patienten im klinischen Phase-III-Studienprogramm erhielten gleichzeitig eine lipidmodifizierende Therapie, bestehend aus den maximal verträglichen Statinen in Kombination

oder ohne Kombination mit anderen lipidmodifizierenden Therapien und hatte ein hohes und sehr hohes kardiovaskuläres Risiko. Zwei Studien wurden an Patienten durchgeführt, die keine Statine gleichzeitig erhielten, darunter eine Studie an Patienten mit dokumentierter Statin-Intoleranz.

Zwei Studien (LANGE BEGRIFF und HOCH FH), mit insgesamt 2416 Patienten, wurden nur mit einer Dosis von 150 mg einmal alle 2 Wochen durchgeführt. Acht Studien wurden mit einer Dosis von 75 mg einmal alle 2 Wochen durchgeführt, und ein Kriterium für die Erhöhung der Dosis auf 150 mg einmal in 2 Wochen in Woche 12 war das Versagen der Patienten, einen Zielwert von LDL-C im Blut zu erreichen, basierend auf dem Grad ihres kardiovaskulären Risikos in der 8. Behandlungswoche.

Die anfänglichen demographischen Merkmale waren gut ausgewogen zwischen den Gruppen von Alirocoumab und Kontrolle. Das Alter der Patienten in allen Studien lag im Bereich von 18 bis 89 Jahren (Durchschnittsalter betrug 60 Jahre); 38% der Patienten waren weiblich, die meisten Patienten waren weiß, 5% waren schwarz, 2% waren asiatisch; der mittlere BMI betrug 30 kg / m². In klinischen Phase-III-Studien hatten 31% der Patienten Typ-2-Diabetes und 64% hatten eine Vorgeschichte von ischämischer Herzkrankheit.

Der Hauptendpunkt der Wirksamkeit in allen klinischen Phase-III-Studien war die mittlere Reduktion von LDL-C im Blut nach 24 Wochen im Vergleich zu Placebo und Ezetimib. Alle Studien entsprachen ihrem Hauptendpunkt.

Im Allgemeinen führte die Anwendung von Alirocoumab auch zu einer statistisch signifikant höheren prozentualen Verringerung der Konzentrationen von OX, XC-LPnVP, Apo B und Lp (a) im Vergleich zu Placebo / Ezetimib, unabhängig davon, ob Statin-Patienten es erhielten oder nicht. Alirocoumab reduzierte sich ebenfalls Konzentration von TG und erhöhte Konzentrationen von Cholesterin-HDL und Apr A-1 im Vergleich zu Placebo.

Die Verringerung der Konzentration von LDL-C im Blut wurde in allen Altersgruppen bei Menschen beiderlei Geschlechts beobachtet, mit verschiedenen Indizes des Body-Mass-Index (BMI) bei Individuen verschiedener Rassen und mit unterschiedlichen Anfangskonzentrationen von LDL-C in Die Ergebnisse für die Wirksamkeit waren einheitlich bei Patienten mit heterozygoter Form der familiären Hypercholesterinämie, ohne heterozygote familiäre Hypercholesterinämie, bei Patienten mit gemischter Dyslipidämie und bei Patienten mit Diabetes mellitus. Die Verringerung der Konzentration von LDL-C im Blut war einheitlich, unabhängig davon, ob die Patienten gleichzeitig Statine nahmen oder nicht, und aus Dosierungen der letzteren.

In der Alirocoumab-Gruppe war im Vergleich zu Placebo oder Ezetimib-Gruppen in der 12. und 24. Woche die Konzentration von LDL-C im Blut <70 mg / dl bei einem höheren Prozentsatz von Patienten statistisch signifikant.

In Studien mit Dosis-Titrations-Schemata auf der Grundlage geeigneter Kriterien erreichten die meisten Patienten einen Zielwert der LDL-C-Konzentration im Blut (basierend auf ihrem kardiovaskulären Risiko) bei einer Dosis von 75 mg einmal in 2 Wochen, und die meisten Patienten setzten fort Behandlung in einer Dosis von Alirocoumab 75 mg einmal alle 2 Wochen. Die lipidsenkende Wirkung von Alirocoumab wurde innerhalb von 15 Tagen nach Verabreichung der ersten Dosis beobachtet, der maximale Effekt wurde nach etwa 4 Wochen beobachtet. Die Wirksamkeit wurde während der gesamten Dauer der Studie aufrechterhalten (bis zu 78 Wochen in der Studie) LANGE BEGRIFF).

Nach dem Ende der Verabreichung von Alirocoumab gab es kein "Entzugssyndrom" und die Konzentration von LDL-C im Blut kehrte allmählich zu den Grundwerten zurück.

Pharmakokinetik:

Absorption

Nach subkutaner Verabreichung von Praluent in einer Dosis von 50 mg bis 300 mg betrug die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von Alirocoum im Serum 3-7 Tage.

Die Pharmakokinetik von Alirocoumab nach einer einzelnen subkutanen Injektion mit einer Dosis von 75 mg in die Bauch-, Hüft- oder Schulterregion war ähnlich.

Gemäß der Populationsanalyse der pharmakokinetischen Parameter betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Alirocoumab nach subkutaner Verabreichung 85%.

Eine etwas größere (2,1-2,7-fache) als eine proportionale Dosis, ein Anstieg der Konzentrationen von Alirocoumab, wurde mit einer Verdopplung der Dosis von 75 mg auf 150 mg einmal alle 2 Wochen beobachtet.

Der Gleichgewichtszustand wurde nach der Verabreichung von 2-3 Dosen mit einem doppelten Akkumulationskoeffizienten erreicht.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Alirocoumab 0,04-0,05 l / kg, was die Verteilung von Alirocoumab, hauptsächlich im Kreislaufsystem, anzeigt.

Stoffwechsel

Spezielle Studien zum Metabolismus wurden nicht durchgeführt, da Alirocoumab ein Protein ist. Es wird angenommen, dass Alirocoumab in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren gespalten wird.

Ausscheidung

In Alirocoumab gab es 2 Ausscheidungsphasen. Bei niedrigen Konzentrationen erfolgt die Eliminierung hauptsächlich durch sättigbare Bindung an das Ziel (PCSK9), während bei höheren Konzentrationen die Eliminierung von Alirocoumab hauptsächlich durch die Ungesättigtheit des proteolytischen Weges erfolgt. Gemäß der Populationsanalyse der pharmakokinetischen Parameter betrug die durchschnittliche Halbwertszeit von Alirocoumab bei Patienten, die subkutan in Dosen von 75 mg einmal alle 2 Wochen oder einmal alle 2 Wochen 150 mg Alirocoumab erhielten, 17-20 Tage der Woche. Bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen betrug die durchschnittliche Halbwertszeit von Alirocoumab 12 Tage.

Spezielle Patientengruppen

Fußboden

Gemäß der Populationsanalyse der pharmakokinetischen Parameter hatte das Geschlecht der Patienten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocoumab.

Ältere Patienten

Gemäß der Populationsanalyse der pharmakokinetischen Parameter war das Alter mit einem geringfügigen Unterschied in der systemischen Exposition von Alirocoumab in einem Gleichgewichtszustand verbunden, ohne seine Wirksamkeit und Sicherheit zu beeinträchtigen.

Körpermasse

Gemäß der Populationsanalyse der pharmakokinetischen Parameter hatte das Körpergewicht eine geringe Auswirkung auf die systemische Exposition von Alirocoumab, ohne seine Wirksamkeit und Sicherheit zu beeinträchtigen.

Patienten der Kindheit

Die pharmakokinetischen Effekte von Alirocoumab bei pädiatrischen Patienten wurden bisher nicht untersucht.

Funktionsstörung der Leber

In der klinischen Phase-I-Studie mit einer einmaligen subkutanen Injektion von Alicrocumab in einer Dosis von 75 mg waren die pharmakokinetischen Indices von Alirocoumab bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit leichtem und mittlerem Schweregrad denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion ähnlich. Verfügbare Daten zur Pharmakokinetik von Alirocoumab bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz fehlen.

Nierenfunktionsstörung

Da es keine Hinweise darauf gibt, dass monoklonale Antikörper über die Nieren ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass der funktionelle Zustand der Nieren die Pharmakokinetik von Alirocoumab beeinflusst. Bevölkerungsanalyse pharmakokinetische Parameter zeigten, dass Nierenfunktion von leichter und mittlerer Schwere hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocoumab. Daten zur Pharmakokinetik von Alirocoumab bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind begrenzt.

Rennen

Gemäß der Populationsanalyse der pharmakokinetischen Parameter hatte die Rasse keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocoumab. Nach einer einmaligen subkutanen Verabreichung von Alirocoumab in Dosen von 100-300 mg gab es keine signifikanten Unterschiede in der systemischen Exposition bei gesunden Freiwilligen, die Japaner und Vertreter der weißen Rasse waren.

Indikationen:

Prolulent ist indiziert für die Langzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (nicht familiäre und heterozygote Form der familiären Hypercholesterinämie) oder gemischten Dyslipidämie, einschließlich Patienten mit Typ-2-Diabetes, zusätzlich zur Diät, um die Konzentration von geringer Dichte zu reduzieren Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), Gesamt-Cholesterin (Gesamt-Cholesterin), Lipoprotein-Cholesterin, die nicht High-Density-Lipoproteine (Cholesterin-LPNE), Apolipoprotein B (Apo B), Triglyceride (TG) und Lipoprotein a (LPa) und zunehmende Konzentrationen von Lipoprotein-Cholesterin hoher Dichte (HDL-C) und Apolipoprotein A-1 (Apo A-1).

Das Präparat Pruluent wird gezeigt:

- in Kombination mit Statinen (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer) in Kombination oder ohne Kombination mit einer anderen lipidmodifizierenden Therapie, wenn die Zielkonzentration von LDL-C bei Patienten unter der maximal zulässigen Statine-Dosis nicht erreicht werden kann;

- in Monotherapie oder als Ergänzung zu einer anderen Statin-freien lipidmodifizierenden Therapie, bei Patienten mit Statin-Intoleranz oder bei Vorliegen von Kontraindikationen für deren Anwendung.

Wirkung von Praluent auf kardiovaskuläre Morbidität und die Mortalität ist derzeit nicht gesichert.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Alirocoumab oder gegen eine Hilfssubstanz des Arzneimittels.

- Schwangerschaft (Wirksamkeit und Sicherheit nicht erwiesen).

- Stillzeit (Wirksamkeit und Sicherheit nicht erwiesen).

- Kinder unter 18 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit nicht festgelegt).

Vorsichtig:

- Nierenversagen ist schwerwiegend.

- Leberinsuffizienz ist schwerwiegend.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Praluent bei Schwangeren vor.

Es wird erwartet, dass Alicocrum, sowie andere Antikörper der Klasse IgG, dringt in die Plazentaschranke ein.

Während der Schwangerschaft wird die Anwendung von Pralulent nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alirocoumab in die menschliche Muttermilch eindringt.

Aufgrund der Tatsache, dass viele Medikamente, einschließlich Immunglobuline, in Menschenmilch beim Menschen eindringen, wird die Anwendung von Praluent bei Frauen während des Stillens nicht empfohlen. Wenn Sie das Medikament Praluent in dieser Zeit verwenden müssen, sollten Sie aufhören zu stillen.

Dosierung und Verabreichung:

Die Anfangsdosis von Praluent beträgt 75 mg, die alle 2 Wochen subkutan verabreicht wird. Bei Patienten, die eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterins (> 60%) benötigen, kann die Anfangsdosis von Praluent 150 mg betragen, die ebenfalls alle 2 Wochen subkutan verabreicht wird.

Die Dosis von Prolulent sollte individuell basierend auf Parametern wie den Grundwerten, dem LDL-Cholesterin, dem Zweck der Therapie und dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung ausgewählt werden. Die Lipidkonzentrationen im Blut können 4 Wochen nach Beginn der Behandlung bestimmt werden oder Titration der Dosis und geeignete Dosisanpassung.

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte der Patient so bald wie möglich eine Injektion erhalten und dann die Behandlung nach 2 Wochen ab dem Datum der verpassten Dosis fortsetzen.

Spezielle Patientengruppen

Kinder

Sicherheit und Wirksamkeit von Prolulent bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht belegt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist eine Korrektur der Prolulent-Dosis nicht erforderlich (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Leberversagen

Patienten mit Leberinsuffizienz von leichter oder mittlerer Schwere der Korrektur der Dosis von Prolulent ist nicht erforderlich. Daten auf Verwendung von Praluent bei Patienten mit Die Leberinsuffizienz der schweren Stufe fehlt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist eine Korrektur der Prolulent-Dosis nicht erforderlich. Daten über die Verwendung des Medikaments bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind begrenzt.

Körpermasse

Es besteht keine Notwendigkeit, das Dosierungsschema in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten zu korrigieren.

Regeln der Arzneimittelverabreichung

Das Präparat Pruluent wird in Form von subkutanen Injektionen angewendet, die im Bereich von Oberschenkel, Bauch oder Schulter durchgeführt werden, wobei ein Einweg-Fertigspritze oder eine Einweg-Fertigspritze verwendet wird.

Es wird empfohlen, die Injektionsstelle für jede Injektion zu wechseln.

Pralulent sollte nicht im Bereich der aktiven Hautkrankheiten oder Läsionen wie Sonnenbrand, Hautausschlag, Hautentzündung oder Hautinfektionen verabreicht werden.

Verabreichen Sie das Medikament Pruluent nicht an demselben Ort, an dem andere Medikamente verabreicht wurden.

Nebenwirkungen:

Die folgenden Sicherheitsdaten spiegeln die Anwendung von Alirocoumab bei 3340 Patienten wider, von denen die meisten ein hohes oder sehr hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufwiesen und die Alicrocumab in einer Dosis von 75 mg oder 150 mg in Form von subkutanen Injektionen alle 2 Wochen erhielten eine Behandlungsdauer von bis zu 18 Monaten (einschließlich 2408 Patienten, die 52 Wochen lang mit Alirocoumab behandelt wurden, und 639 Patienten, die mindestens 76 Wochen lang mit Alirocoumab behandelt wurden). Die Sicherheitsdaten basieren auf den kombinierten Ergebnissen von 9 placebokontrollierten Studien (4 Phase-II-Studien und 5 Phase-III-Studien (alle Studien an Patienten, die gleichzeitig Statine einnahmen) und 5 Ezetimib-kontrollierten Phase-III-Studien (bei 3 Patienten) nahm gleichzeitig Statine).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1% der mit Praluent behandelten Patienten) waren Reaktionen an der Injektionsstelle, subjektive Symptome und objektive Anzeichen der oberen Atemwege und Hautpruritus.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten, die mit Pralwent behandelt wurden, zum Abbruch der Behandlung führten, waren Reaktionen an der Injektionsstelle.

Es gab keinen Unterschied im Sicherheitsprofil zwischen den beiden Dosierungen (75 mg einmal alle 2 Wochen und 150 mg einmal alle 2 Wochen), die im klinischen Phase-III-Forschungsprogramm verwendet wurden.

In kontrollierten Studien waren 1158 Patienten (34,7%), die Pralwent erhielten, 65 Jahre alt, und 241 Patienten (7,2%), die Pralwent erhielten, waren ≥ 75 Jahre alt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels, da das Alter der Patienten stieg.

Unerwünschte Reaktionen, die bei der Verwendung von Praluent in gepoolten kontrollierten Studien berichtet wurden

Unerwünschte Reaktionen werden gemäß der Häufigkeit dargestellt, deren Klassifizierung von der Weltorganisation empfohlen wird Gesundheit: sehr oft (, • 1/10), oft (von, • 1/100 bis <1/10), selten (von, • 1/1 000 bis <1/100), selten (von • 1/10 000 bis <1/1 000), sehr selten (<1/10000), die Frequenz ist unbekannt (die Frequenz kann nicht bestimmt werden durch basierend auf verfügbaren Daten).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit, allergische Vaskulitis.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe

Häufig: subjektive Symptome und objektive Anzeichen von den oberen Atemwegen, einschließlich Schmerzen im Oropharynx, Rhinorrhea, Niesen.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Juckreiz.

Selten: Nesselsucht, münzartige Ekzeme.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Erythem / Flush, Pruritus, Ödem, Schmerz / Schmerzempfindlichkeit.

Beschreibung der einzelnen Nebenwirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Erythem / Flush, Pruritus, Ödem, Schmerz / Schmerzempfindlichkeit, wurden bei 6,1% der mit Alirocoumab behandelten Patienten im Vergleich zu 4,1% in der Kontrollgruppe beobachtet. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle verliefen vorübergehend und mild. Die Häufigkeit der Beendigung der Behandlung aufgrund der Entwicklung von Reaktionen am Ort der Verabreichung war in beiden Gruppen vergleichbar (0,2% in der Alirocoumab-Gruppe im Vergleich zu 0,3% in der Kontrollgruppe).

Generalisierte allergische Reaktionen

Generalisierte allergische Reaktionen waren in der Gruppe der Alirocoumab häufiger als in der Kontrollgruppe, hauptsächlich mit einem Unterschied in der Häufigkeit von Hautpruritus. Die juckende Haut war gewöhnlich mild und vorübergehend. Darüber hinaus berichteten kontrollierte klinische Studien über die Entwicklung seltener und manchmal schwerer allergischer Reaktionen wie Überempfindlichkeitsreaktionen, münzähnliches Ekzem, Urtikaria und allergische Vaskulitis.

Werte von LDL-C <25 mg / dl

In den kombinierten kontrollierten Studien erhielten 796 Patienten von 3340 Patienten (23,8%), die mit Praluent behandelt wurden, zwei aufeinanderfolgend erhaltene LDL-C-Werte im Blut <25 mg / dl, einschließlich 288 Patienten (8,6%) mit zwei nacheinander erhaltenen Werten der Konzentration von LDL-C <15 mg / dL.

Diese Fälle wurden hauptsächlich beobachtet, wenn die Patienten die Behandlung mit Praluent 150 mg einmal alle 2 Wochen begonnen und fortgesetzt haben, unabhängig von der LDL-C-Grundlinie im Blut oder dem Ansprechen auf die Behandlung.

Mit diesen Werten der Konzentration von LDL-C im Blut waren keine unerwünschten Reaktionen verbunden.

Herz-Kreislauf-Komplikationen

Derzeit laufen kardiovaskuläre Ergebnisse, bei denen der Hauptendpunkt die großen negativen kardiovaskulären Komplikationen (BNSSO) sind, die durch die Untersuchung bestätigt wurden, wie z. B. Koronartod, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall und instabile Angina pectoris, die stationär behandelt werden mussten.

In der geplanten Analyse der kombinierten Phase-III-Studien wurden bei 110 Patienten (3,5%) in der Alirocoumab-Gruppe und bei 53 Patienten (3%) in der Kontrollgruppe (Placebo oder aktive Kontrolle) die folgenden kardiovaskulären Komplikationen durch Untersuchung bestätigt ) Behandlung: Tod im Zusammenhang mit koronarer Herzkrankheit Herz, Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, instabile Angina, Hospitalisierung erforderlich, Krankenhausaufenthalt für chronische Herzinsuffizienz und Revaskularisation. BestätigtBNSSO wurde in 52 von 3182 Patienten (1,6%) in der Alirocoumab-Gruppe und in 33 von 1792 Patienten (1,8%) in der Kontrollgruppe (Placebo und aktive Kontrolle) beobachtet.

Mit der geplanten abschließenden Analyse der klinischen Studie LANGE BEGRIFF bestätigte kardiovaskuläre Komplikationen während der Behandlung wurden bei 72 von 1550 Patienten (4,6%) in der Alirocoumab-Gruppe und 43 von 788 Patienten (5,1%) in der Placebo-Gruppe beobachtet; bestätigt durch die Untersuchung von BNSSO wurden in 27 der 1550 Patienten (1,7%) in der Gruppe von Alirocoumab und in 26 von 788 Patienten (3,3%) in der Placebo-Gruppe beobachtet. Die Risikoquote (RR) wurde retrospektiv berechnet; bei allen kardiovaskulären Komplikationen betrug das Risikoverhältnis 0,91 (95% CI, 0,62-1,34); Für BNSSO beträgt das Risikoverhältnis 0,52 (95% CI, 0,31-0,90).

Sterblichkeit von allen Ursachen

In klinischen Studien der Phase III betrug die Gesamtmortalität 0,6% (20 von 3182 Patienten) in der Alirocoumab-Gruppe und 0,9% (17 von 1792 Patienten) in der Kontrollgruppe. Die Haupttodesursache waren kardiovaskuläre Komplikationen.

Immunogenität / Antikörper gegen Alirocoumab

Wie alle anderen zur Behandlung verwendeten Proteine, Alirocoumb hat potentielle Immunogenität. In Phase-III-Studien 4,8% Patienten, die eine Behandlung mit Alirocoumab erhielten, wurde eine Ausbildung festgestellt Antikörper gegen Alirocoumab (AA), verglichen mit 0,6% in der Kontrollgruppe (Placebo und Ezetimib). Die meisten dieser Patienten wurden beobachtet transiente AA-Reaktionen mit niedrigen Titern ohne neutralisierende Aktivität. Verglichen mit Patienten, die waren AA-negativ, Patienten mit AA-positivem Status nicht nachgewiesene Unterschiede in der systemischen Exposition von Alirocoumab, Effizienz oder Sicherheit, außer für eine höhere Frequenz Entwicklung von Reaktionen an der Injektionsstelle. Nur 1,2% der Patienten in der Alirocoumab-Gruppe hatten neutralisierende Antikörper. Die meisten dieser Patienten hatten nur ein positives Testergebnis für die Anwesenheit von neutralisierenden Antikörpern; 10 Patienten (0,3%) hatten zwei oder mehr positive Ergebnisse der Analyse auf das Vorhandensein von neutralisierenden Antikörpern. Die Daten bei diesen Patienten bestätigen nicht die Korrelation zwischen dem Vorhandensein von neutralisierenden Antikörpern und der Wirksamkeit bei der Verringerung des LDL-C-Spiegels im Blut und in der Sicherheit.

Die Daten zur Immunogenität hängen von der Sensitivität und Spezifität der Bestimmungsmethode sowie von anderen Faktoren ab. Darüber hinaus wird die beobachtete Häufigkeit des AA-positiven Testergebnisses durch mehrere Faktoren beeinflusst, einschließlich der Behandlung von entnommenen Blutproben , Blutentnahmezeit, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen ist der Vergleich der Häufigkeit von AA mit der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Arzneimittel möglicherweise nicht korrekt.

Überdosis:

In kontrollierten klinischen Studien wurden bei häufiger als die empfohlene Dosierung alle 2 Wochen keine Sicherheitsänderungen beobachtet.

Interaktion:

Wirkung von Alirocoumab auf andere Drogen

Da es sich bei Alirocoumab um eine biologische Substanz handelt, sind bei anderen Arzneimitteln keine pharmakokinetischen Wirkungen von Alirocoumab zu erwarten.

In klinischen Studien mit der Anwendung von Alirocoumab in Kombination mit Atorvastatin oder Rosuvastatin wurden bei wiederholten Verabreichungen keine signifikanten Veränderungen der Statinkonzentrationen im Blut beobachtet Alirocoumab, was darauf hinweist, dass Alirocoumab Isoenzyme nicht beeinflusst Cytochrom P450 (hauptsächlich Isoenzyme CYP3EIN4 und CYP2C9) und Transportproteine wie P-Glycoprotein (P-gp) und OATP (ein Proteintransporter von organischen Anionen).

Die Wirkung anderer Medikamente auf Alirocoumb

Es ist bekannt, dass Statine und andere lipidmodifizierende Therapien die Synthese erhöhen PCSK9, Protein, das das Ziel von Alirocoumab ist. Erhöhung der Konzentration PCSK9 kann zu einer Verringerung der systemischen Exposition von Alirocoumab führen. Dies wirkt sich jedoch nicht auf die Dauer des Medikaments aus, wenn Alirocoumab einmal alle zwei Wochen angewendet wird.

Spezielle Anweisungen:

Allergische Reaktionen

Klinische Studien berichteten über die Entwicklung generalisierter allergischer Reaktionen, einschließlich Juckreiz; Es gibt auch Berichte über seltene und manchmal schwere Fälle von allergischen Reaktionen, wie Überempfindlichkeitsreaktionen, münzartige Ekzeme, Urtikaria und allergische Vaskulitis. Wenn Symptome und Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion auftreten, sollte die Behandlung mit Praluent abgebrochen und eine geeignete symptomatische Therapie begonnen werden.

Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit

Daten zu den negativen Auswirkungen von Alirocoumus auf die Fertilität liegen nicht vor.

Ältere Patienten

Daten zur Verwendung von Alirocoumab bei Patienten älter als 75 Jahre sind begrenzt. In kontrollierten Studien waren 1158 Patienten (34,7%), die Pruluent erhielten, ≥65 Jahre alt, und 241 Patienten (7,2%), die Pruluent erhielten, waren ≥ 75 Jahre alt . Von Bedeutung Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von Praluent mit Es wurde keine Zunahme des Alters beobachtet.

Niereninsuffizienz

In klinischen Studien wurde die Anzahl der Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml / min / 1,73 m²) war limitiert. Prolulent sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Mit Vorsicht").

Leberversagen

Studien von Alirocoumab bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klasse C auf der Child-Pugh-Skala) wurden nicht durchgeführt. Prolulent sollte bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Mit Vorsicht").

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Die Vorbereitung von Praluent beeinflusst nicht oder fast nicht die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten.

Formfreigabe / Dosierung:

Eine Lösung für die subkutane Verabreichung ist 75 mg / ml und 150 mg / ml.

Verpackung:

1 ml pro Einwegspritze aus transparentem Glas (Typ I), ausgestattet mit einer nicht entfernbaren Edelstahlnadel, die durch eine weiche Polymerkappe geschützt ist.

1 Spritze pro Plastikblister beschichtet.

1 Blister oder 2 verbundene Blister oder 3 Paar verbundene Blister mit Anweisungen für die Verwendung in einer Pappschachtel.

1 Spritze in den Spritzenstift. Für 1, 2 oder 6 Spritzenstifte mit Anweisungen für die Verwendung in einer Pappschachtel, ausgestattet mit einer Verriegelung.

Lagerbedingungen:

Bei Temperaturen zwischen 2 ° C und 8 ° C lagern. Nicht einfrieren.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004078

Datum der Registrierung:13.01.2017

Haltbarkeitsdatum:13.01.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Sanofi-Aventis GruppeSanofi-Aventis Gruppe Frankreich

Hersteller: & nbsp;