Epirubicin - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

L'épirubicine est un antibiotique cytotoxique anthracycline. On sait que les anthracyclines perturbent divers processus biochimiques et fonctions biologiques des cellules eucaryotes, mais les mécanismes exacts des effets cytotoxiques et / ou antiprolifératifs de l'épirubicine ne sont pas complètement établis.

L'épirubicine forme un complexe avec l'ADN par l'intercalation d'anneaux entre des paires de bases nucléotidiques et inhibe la synthèse des acides nucléiques (ADN et ARN) et des protéines. L'intercalation initie le clivage de l'ADN sous l'action de la topoisomérase II, qui détermine l'effet cytotoxique. Épirubicine inhibe également l'activité de l'ADN-hélicase et empêche ainsi la séparation enzymatique de l'ADN double-brin et perturbe la réplication et la transcription. Épirubicine participe également à des réactions d'oxydation / réduction, provoquant la formation de radicaux libres cytotoxiques. On pense que les effets antiprolifératifs et cytotoxiques de l'épirubicine sont le résultat de ces mécanismes et d'autres possibles.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'épirubicine sont linéaires dans la gamme de dose de 60 à 150 mg / m. L'élimination du médicament du plasma ne dépend pas de la durée de la perfusion ou du régime.

Après l'administration intraveineuse épirubicine rapidement et activement distribué dans les tissus.

Le taux de liaison de l'épirubicine aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, est d'environ 77% et ne dépend pas de la concentration du médicament. Épirubicine s'accumule dans les érythrocytes; sa concentration dans le sang total est environ deux fois plus élevée que dans le plasma.

L'épirubicine est rapidement et activement métabolisée dans le foie, ainsi que dans d'autres organes et cellules, y compris les érythrocytes. Il y a quatre voies principales du métabolisme:

1) la réduction du céto-gravier C-13 avec la formation de 13 (S) -dihydrodérivé - épirubicinol;

2) la conjugaison du médicament inchangé et de l'épirubicinol avec l'acide glucuronique;

3) l'élimination du composant aminosucre résultant de l'hydrolyse et de la formation d'aglucones de doxorubicine et de doxorubicinol;

4) l'élimination de la composante aminosucre à la suite de oxydation-processus de récupération et la formation d'aglycones de 7-désoxydoxorubicine et de 7-désoxydoxorubicinol.

Activité cytotoxique de l'épirubicinol in vitro est 1/10 de celle de l'épirubicine. Étant donné que la concentration d'épirubicinol dans le plasma est inférieure à celle du médicament inchangé, il est peu probable qu'ils soient suffisants pour le développement d'un effet cytotoxique. in vivo. Des signes d'activité sévère ou de toxicité d'autres métabolites n'ont pas été identifiés.

L'épirubicine et ses principaux métabolites sont principalement excrétés dans la bile et, dans une moindre mesure, dans l'urine. À l'examen de 1 patient - environ 60% du total des doses radioactives ont été trouvées dans les fèces (34%) et l'urine (27%). Les données obtenues sont en corrélation avec les résultats de l'examen de 3 patients présentant une obstruction des voies biliaires extra-hépatiques et un drainage sous-cutané, dont environ 35% et 20% ont été détectés sous forme d'épirubicine et de ses principaux métabolites dans la bile et l'urine. pour 4 jours.

Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux

Fonction hépatique altérée

La clairance de l'épirubicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique est réduite.

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une créatininémie <5 mg / dL, aucun changement significatif de la pharmacocinétique de l'épirubicine ou de son principal métabolite, l'épirubicinol, n'a été détecté. À un niveau de créatinine sérique> 5 mg / dl, une diminution de la clairance plasmatique de 50% a été notée. Chez les patients sous dialyse, la pharmacocinétique n'a pas été étudiée.

Les indications:

L'épirubicine est efficace dans le traitement des maladies suivantes:

- le cancer mammaire;

- le cancer de l'estomac et de l'œsophage;

- cancer du pancréas;

- cancer rectal;

- cancer du poumon non à petites cellules et à petites cellules;

- cancer des ovaires;

- carcinome à cellules transitionnelles de la vessie;

- sarcome des tissus mous et des os;

- le cancer de la tête et du cou;

- carcinome hépatocellulaire primaire;

- lymphome non hodgkinien;

- La maladie de Hodgkin;

- cancer de la prostate hormono-résistant;

- le myélome multiple;

- Leucémie aiguë.

Contre-indications

- hypersensibilité à l'épirubicine ou à d'autres composants du médicament, ainsi qu'à d'autres anthracyclines et anthracédions;

- la grossesse et la période d'allaitement.

L'administration intraveineuse est contre-indiquée myélosuppression persistante, insuffisance hépatique grave, insuffisance cardiaque sévère et arythmies sévères, infarctus du myocarde récent, traitement préalable par l'épirubicine et / ou d'autres anthracyclines, et anthracènedones dans la limitation des doses totales. .

L'introduction à la vessie est contre-indiquée infections des voies urinaires, inflammation-vessie, hématurie, tumeurs invasives avec pénétration dans le mur, vessie.

Soigneusement:

Les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité; les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie intensive; les patients présentant une infiltration tumorale de la moelle osseuse, ainsi que les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale (il peut être nécessaire de réduire les doses initiales ou d'augmenter les intervalles entre les doses); utiliser en combinaison thérapie antitumorale, ainsi qu'en combinaison avec une radiothérapie ou une autre thérapie antitumorale.

Dosage et administration:

Intraveineuse, intravésicale ou intra-artérielle.

L'épirubicine peut être utilisée à la fois en monothérapie et en association avec d'autres médicaments antitumoraux; par conséquent, lors du choix des doses et du mode d'administration du médicament, il convient de se reporter aux données de la littérature.

Administration intraveineuse

En monothérapie, la dose standard recommandée par cycle est de 60-90 mg / m toutes les trois à quatre semaines. La dose totale du médicament par cycle peut être administrée simultanément ou divisée en plusieurs administrations, pendant 2 à 3 jours consécutifs.

Si EPIRUBECINE est utilisé en combinaison avec d'autres agents antitumoraux avec les médicaments recommandés - la dose par cycle devrait être réduite de manière appropriée. Dans certains cas, des doses élevées d'EPIRUBICINE 90-120 mg / m peuvent être utilisées une fois avec un intervalle de 3-4 semaines.

L'administration répétée du médicament est possible seulement avec la disparition de tous les signes de toxicité (en particulier gastro-intestinal et hématologique).

Altération de la fonction rénale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine sérique> 5 mg / dL), des doses plus faibles d'EPIRUBICINE doivent être utilisées.

Fonction hépatique altérée:

- Si le taux sérique de bilirubine est de 1,2-3 mg / dl ou la valeur ACTE dans 2-4 fois la limite supérieure de la norme, la dose administrée d'EPIRUBICINE devrait être réduite de 50% de la dose recommandée.

- Si le taux sérique de bilirubine dépasse 3 mg / dl ou la valeur ACTE plus de 4 fois la limite supérieure de la norme, la dose administrée doit être réduite de 75% de la dose recommandée

D'autres groupes de population spéciaux. Il est recommandé d'administrer des doses plus faibles ou des intervalles plus longs entre les cycles chez les patients ayant déjà reçu une thérapie antitumorale massive, ainsi que chez les patients présentant une infiltration tumorale de la moelle osseuse. Chez les patients âgés avec un traitement initialIl est possible d'appliquer des doses et des schémas thérapeutiques standard.

Pour réduire le risque de thrombose et d'extravasation EPIRUBECINE Il est recommandé d'entrer par le système de tube pour perfusion intraveineuse, au cours de la perfusion de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de dextrose à 5%. La durée de la perfusion devrait être de 3 à 20 minutes, selon la dose du médicament et le volume de la solution pour perfusion.

Introduction à la vessie

Pour prévenir la récidive après résection transurétrale des tumeurs superficielles de la vessie, une seule instillation de 80-100 mg est recommandée immédiatement après la résection transurétrale ou huit instillations hebdomadaires de 50 mg d'épirubicine (dans 25-50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%). -7 jours après la résection transurétrale. Si la toxicité locale (cystite chimique) se développe, la dose doit être réduite à 30 mg. Il est possible d'effectuer 4 instillations hebdomadaires de 50 mg puis 11 instillations mensuelles à la même dose.

L'épirubicine est instillée avec un cathéter, et le médicament doit rester dans la vessie pendant 1 heure. Pour assurer un effet uniforme du médicament sur la muqueuse vésicale, le patient doit être tourné d'un côté à l'autre pendant l'instillation. Pour éviter une dilution excessive du médicament avec l'urine, les patients doivent être prévenus de ne pas prendre de liquide pendant 12 heures. instillation. À la fin de l'instillation, le patient doit vider la vessie.

Administration intra-artérielle

Pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire, le médicament peut être administré par perfusion dans l'artère hépatique principale à une dose de 60-90 mg / m à des intervalles de 3 semaines à 3 mois ou à une dose de 40-60 mg / m à intervalles de 4 semaines.

Règles d'administration de la solution

EPIRUBICIN est injecté par voie intraveineuse, après l'introduction d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%, assurez-vous que l'aiguille est correctement insérée dans la veine. Cette méthode minimise le risque d'amener le médicament des vaisseaux dans les tissus et offre la possibilité de laver la veine avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Effets secondaires:

Du système hématopoïétique: leucopénie, neutropénie. anémie, thrombocytopénie.

A partir du système cardiovasculaire: les manifestations de cardiotoxicité précoce (aiguë) de l'épirubicine sont principalement des tachycardies sinusales et / ou des anomalies de l'ECG (modifications non spécifiques des ondes ST-T). Il peut également y avoir tachyarythmie (y compris extrasystole ventriculaire et tachycardie ventriculaire), bradycardie , le blocus auriculo-ventriculaire et le blocage des jambes du paquet. Ces effets ne sont pas toujours un facteur pronostique dans le développement d'une cardiotoxicité tardive, sont rarement cliniquement significatifs et n'exigent généralement pas l'arrêt du traitement médicamenteux. En retard (différé) la cardiotoxicité se manifeste par une diminution fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et / ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC), tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème orthostatique, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, pleurésie exsudative, rythme galopune. Il peut également y avoir des phénomènes subaiguës, tels que péricardite / myocardite. La forme la plus sévère de la cardiomyopathie induite par les anthracyclines est l'ICC, qui met la vie en danger, une toxicité qui limite la dose cumulative du médicament.

En outre, il peut y avoir des complications thromboemboliques, y compris l'embolie pulmonaire (dans certains cas fatale), des bouffées de chaleur au visage.

Du côté du système digestif: anorexie, nausée, vomissement, stomatite, hyperpigmentation de la muqueuse buccale, oesophagite, douleur ou sensation de brûlurebcavité abdominale, érosion de l'estomac, saignement du tractus gastro-intestinal, diarrhée, colite; augmentation des taux de bilirubine totale et de transaminases dans le sérum.

Du système urinaire: coloration de l'urine en rouge pendant 1-2 jours après l'administration d'EPIRUBICINE. Possible l'apparition de l'hyperuricémie due à la lyse rapide des cellules tumorales.

De la part des organes de vision: conjonctivite, kératite.

De la peau et des annexes cutanées: alopécie, éruption cutanée, démangeaisons, rougissement soudain de la peau, hyperpigmentation de la peau et des ongles, photosensibilité, hypersensibilité cutanée irritée (réaction anamnestique à l'irradiation), urticaire.

De la part du système endocrinien: aménorrhée (à la fin du traitement, l'ovulation se rétablit, mais une ménopause prématurée peut se produire); oligospermie, azoospermie (dans un certain nombre de cas, le nombre de spermatozoïdes est rétabli à un niveau normal, cela peut arriver plusieurs années après la fin du traitement).

Réactions locales.Souvent, érythémateuses, striées le long de la veine dans laquelle la perfusion a été produite, alors une phlébite locale ou une thrombophlébite peut survenir. En outre, la phlébosclérose peut se développer, surtout si EPIRUBECINE est réintégré dans une petite veine. En cas de chute d'un médicament dans les tissus environnants, une douleur locale, une inflammation sévère du tissu sous-cutané et une nécrose des tissus peuvent survenir.

Avec l'administration intra-artérielle en plus de la toxicité systémique, des ulcères de l'estomac et du duodénum (probablement dus au reflux du médicament dans l'artère gastrique) et un rétrécissement des voies biliaires dû à la cholangite sclérosante induite par le médicament peuvent être observés. nécrose généralisée du tissu perfusé.

L'application intravésicale d'épirubicine peut entraîner l'apparition de symptômes de cystite chimique (dysurie, polyurie, nycturie, miction douloureuse, hématurie, malaise de la vessie, nécrose de la paroi vésicale) et constriction de la vessie.

Autres: malaise, asthénie, fièvre, frissons, attachement d'infections secondaires, anaphylaxie, déshydratation, développement d'une leucémie lymphoïde aiguë ou d'une leucémie myéloïde.

Surdosage:

Un surdosage aigu d'épirubicine peut conduire à une myélosuppression sévère (principalement à une leucopénie et à une thrombocytopénie), à des effets toxiques du tractus gastro-intestinal (principalement des mucites), pouvant entraîner des complications aiguës du cœur. L'antidote à l'épirubicine n'est pas connu. En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

Interaction:

L'épirubicine est généralement utilisée en association avec d'autres agents cytotoxiques. À cet égard, la manifestation de la toxicité additive, en particulier en ce qui concerne le système de l'hématopoïèse et du tractus gastro-intestinal. Lorsque l'épirubicine est utilisée en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques potentiellement cardiotoxiques, ainsi qu'avec des médicaments cardiovasculaires (par exemple, les inhibiteurs calciques), la fonction cardiaque doit être surveillée.

L'épirubicine est activement métabolisée dans le foie. Les changements de la fonction hépatique provoqués par un traitement concomitant peuvent affecter le métabolisme; pharmacocinétique, efficacité thérapeutique et / ou toxicité de l'épirubicine;

La cimétidine provoque une augmentation de la surface sous la courbe concentration-temps (ASC), l'épirubicine de 50%, donc elle doit être annulée avant le début du traitement par l'épirubicine.

L'introduction du paclitaxel dans l'épirubicine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'épirubicine inchangée et de ses métabolites. Lors de l'application de taxanes (paclitaxel ou docétaxel) après l'épirubicine, aucun changement n'a été observé dans la pharmacocinétique de l'épirubicine.

L'épirubicine ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments. Ne pas laisser le contact avec des solutions alcalines, car cela peut conduire à l'hydrolyse de l'épirubicine. En raison de l'incompatibilité chimique épirubicine Ne pas mélanger avec de l'héparine (un précipité se forme lorsqu'il est mélangé).

Instructions spéciales:

EPIRUBICIN doit être utilisé uniquement sous la supervision de médecins expérimentés, l'utilisation de médicaments cytotoxiques.

Avant de commencer le traitement, le patient doit se remettre des effets toxiques aigus d'un traitement cytotoxique antérieur (tels que la stomatite, la neutropénie, la thrombocytopénie et les infections systémiques).

Lors de l'administration de doses élevées d'EPIRUBICINE (> 90 mg / m toutes les 3-4 semaines), les effets indésirables étaient généralement similaires à ceux observés avec les doses standard de G <90 mg / m toutes les 3-4 semaines, mais le degré de neutropénie et myélosuppression, patients recevant épirubicine à fortes doses, doit être surveillé attentivement.

Dans le traitement des anthracyclines, il existe un risque de développer une cardiotoxicité - précoce (aiguë) ou tardive (retardée). Cardiotoxicité retardée se développe généralement dans les derniers stades d'un cours de thérapie ou dans les 2-3 mois après sa fin, Cependant, il est possible de développer des effets secondaires plus tardifs (plusieurs mois ou même des années après la fin du traitement).

Avant et pendant la thérapie avec le médicament, il est nécessaire de surveiller la fonction du cœur afin de minimiser le risque de dommages graves. Pour ce faire, la fraction d'éjection ventriculaire gauche doit être régulièrement déterminée et arrêtée immédiatement si les premiers signes d'altération apparaissent. cœur.

Les méthodes adéquates d'analyse quantitative de la fonction cardiaque (mesure de la fraction d'éjection) comprennent l'angiographie par radio-isotopes (MUGA) et l'échocardiographie. Avant de commencer le traitement, il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque avec ECG, radioisotope ou échocardiographie, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque élevés, cardiotoxicité (maladie évidente ou latente du système cardiovasculaire, radiothérapie antérieure ou concomitante dans le médiastin / péricarde, traitement antérieur avec d'autres anthracyclines ou anthracendones et traitement concomitant avec des médicaments qui réduisent la contractilité du cœur). La fraction d'éjection ventriculaire gauche doit être mesurée en dynamique, en particulier avec une augmentation des doses cumulées d'anthracycline. Il est conseillé d'utiliser constamment la même méthode.

Le risque de développer une insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement avec une augmentation de la dose cumulée d'épirubicine de plus de 900 mg / m2; Dans de telles doses, le médicament devrait être utilisé avec une extrême prudence. Cependant, il devrait être pris en compte; cette cardiotoxicité peut également se développer avec l'utilisation de doses cumulatives plus faibles d'épirubicine, indépendamment de la présence de facteurs de risque.

Pendant le traitement par EPIRUBRICINE, en particulier lorsque des doses élevées sont utilisées, il est nécessaire d'évaluer les paramètres hématologiques avant et pendant chaque cycle de traitement, y compris la numération des globules blancs, les plaquettes, l'hémoglobine, les éléments sanguins, les tests fonctionnels hépatiques ( en particulier bilirubin et ACT) et le niveau sérique de la créatinine (patients avec un niveau de créatininemore de 5 mg / dL il est nécessaire de réduire la dose d'EPIRUBICINE).

Chez les patients recevant des anthracyclines, y compris épirubicine, des cas de leucémie secondaire avec ou sans phase préleucémique sont décrits. La leucémie secondaire survient plus fréquemment lorsque ces médicaments sont utilisés en association avec d'autres agents antitumoraux responsables de lésions de l'ADN, la radiothérapie, ainsi que chez les patients ayant déjà reçu une thérapie cytotoxique intensive ou des anthracyclines à fortes doses. La leucémie secondaire peut avoir une période latente de 1-3 ans.

Lorsque les premiers signes d'extravasation d'EPIRUBICINE apparaissent (brûlure ou douleur au site d'injection), la perfusion doit être arrêtée immédiatement et ensuite reprise de la perfusion dans une autre veine avant l'administration de la dose complète. Activités locales pour éliminer les conséquences de l'extravasation. Il est conseillé d'utiliser des packs de glace.

Avec l'utilisation d'EPIRUBICINE en raison de la lyse rapide des cellules tumorales, une hyperuricémie peut survenir, et il est donc recommandé que les patients pendant le traitement soient évalués pour l'acide urique, le potassium, le calcium et la créatinine.Ces activités comme hydratation, alcalinisation et prévention avec allopurinol à prévenir l'hyperuricémie minimiser le risque de complications associées au syndrome de lyse tumorale.

Lorsque l'EPIRUBICINE est introduite dans la vessie, une attention particulière doit être accordée aux conditions qui créent des obstacles au cathétérisme (par exemple, obstruction de l'urètre due à des tumeurs massives de la vessie).

Les hommes et les femmes recevant un traitement par EPIRUBICIN doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables.

Lorsque vous travaillez avec EPIRUBICIN, il est nécessaire d'observer les règles de manipulation des substances cytotoxiques. Il est recommandé de traiter la surface contaminée avec une solution diluée d'hypochlorite de sodium (contenant 1% de chlore). Si le produit pénètre sur la peau, rincer immédiatement la peau avec de l'eau et du savon ou une solution de bicarbonate de sodium; Si vous êtes pris dans les yeux, retirez les paupières et rincez les yeux avec beaucoup d'eau pendant au moins 15 minutes.

Forme de libération / dosage:

Concentré pour la préparation d'une solution pour l'administration intravasculaire et intravésicale de 10 mg / 5 ml, 50 mg / 25 ml, 100 mg / 50 ml, 200 mg / 100 ml (2 mg / ml).

Emballage:

Producteur de PJSC "PHARMSTANDART-BIOLEC".

Pour 5 ml dans des bouteilles d'un tube de verre ou 5 ml, 25 ml chacun, 50 ml dans des bouteilles de verre, scellé avec des bouchons en caoutchouc avec des bouchons en aluminium ou avec des bouchons combinés d'aluminium et de plastique.

Pour 10 bouteilles de 5 ml ou 1 bouteille de 5 ml, 25 ml, 50 ml, ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton

Il est permis d'emballer dans un film de 10 paquets de 1 bouteille de 5 ml ou 1 paquet de 1 bouteille de 25 ml, 50 ml. Fabricant d'ONKO JENERICS.

5 ml, 25 ml chacun, 100 ml dans des bouteilles de verre, scellés avec des bouchons en caoutchouc avec des bouchons en aluminium ou avec des bouchons combinés d'aluminium et de plastique.

Pour 1 bouteille de 5 ml, 25 ml chacun, 100 ml, ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton.

Pour 10 paquets de 1 bouteille de 5 ml ou 1 paquet de 1 bouteille de 25 ml, 100 ml emballés dans un film.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température de 2 ° C à 8 ° C.

Ne gèle pas!

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-000774

Date d'enregistrement:29.09.2011

Le propriétaire du certificat d'inscription:FARM STANDART, OJSC FARM STANDART, OJSC Russie

Fabricant: & nbsp

PHARMSTANDART-BIOOLEK, PAO Ukraine

Date de mise à jour de l'information: & nbsp18.11.2015

Instructions illustrées

Instructions

Épirubicine (Épirubicine)