Mécanisme d'action
Le denosumab est un anticorps monoclonal entièrement humain (IgG2), ayant une haute affinité et spécificité pour le récepteur du facteur nucléaire Kappa B (RANKL) et empêche l'activation d'un seul récepteur RANKL activateur du facteur nucléaire kv (RANG), situés à la surface des ostéoclastes et de leurs précurseurs. Ligand RANG est une protéine présente dans le corps sous la forme d'une forme soluble et liée à la membrane. RANKL est le principal médiateur de la voie métabolique nécessaire à la formation, fonctionnement et la survie des ostéoclastes - le seul type de cellules responsables de la résorption osseuse. Augmentation de l'activité des ostéoclastes induite RANKL, est la principale cause de destruction du tissu osseux dans les métastases de tumeurs solides dans le tissu osseux et de myélome multiple. Prévention de l'interopérabilité RANKL/RANG inhibe la formation, l'activation et la survie des ostéoclastes. Par conséquent, denosumab réduit la résorption osseuse et la destruction du tissu osseux causée par des néoplasmes malins.
Les tumeurs à cellules géantes des os sont caractérisées par l'expression RANG ligand par des cellules stromales et des cellules géantes ressemblant aux ostéoclastes exprimant RANG. Chez les patients présentant une tumeur à cellules géantes, l'os denosumab se lie à un ligand RANG, réduisant significativement la quantité ou détruisant les cellules géantes ostéoclastoïdes. En conséquence, l'ostéolyse diminue et le stroma prolifératif de la tumeur est remplacé par un tissu dense différencié non prolifératif de l'os nouveau.
Effets pharmacodynamiques
L'utilisation d'Exgiva® à la dose de 120 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines a entraîné une diminution rapide du contenu des marqueurs de résorption osseuse (Nurines urinaires traitées avec de la créatinine (UTX/Cr) et sérum 1C-télopeptide) avec une diminution moyenne de 82% UTX/Cr dans une semaine. La réduction du contenu des marqueurs du métabolisme osseux est restée stable et variait de 74% à 82% UTX/Cr de la deuxième à la 25e semaine d'administration de doses répétées de 120 mg toutes les 4 semaines. Chez 2075 patients atteints d'un cancer métastatique (sein, prostate, autres tumeurs solides, myélome multiple) ayant reçu le médicament Exjiva®, la UTX/Cr était d'environ 80% de la ligne de base dans les 3 mois suivant le traitement.
L'administration sous-cutanée répétée de 120 mg de médicament toutes les 4 semaines ou toutes les 12 semaines a entraîné une diminution moyenne UTX/Cr des valeurs initiales après 3 à 6 mois de traitement des patients atteints de cancer métastatique et de métastases osseuses (y compris les patients atteints de myélome multiple et de métastases osseuses) ayant déjà reçu des bisphosphonates par voie intraveineuse et la valeur initiale UTX/Cr moins de 50 nmol / mmol à la 25e semaine de traitement.
Dans une étude de phase 2 chez des patients atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes recevant 120 mg d'injections sous-cutanées d'Exjiva® avec des doses de charge de 120 mg aux jours 8 et 15 après l'administration de la dose initiale au premier mois de traitement. 120 mg une fois toutes les 4 semaines (Q4W), à partir du deuxième mois de traitement, à la neuvième semaine, il y avait une diminution moyenne des indicateurs UNTx/Cr et sCTx environ 80%. Des marqueurs réduits du métabolisme osseux avec des diminutions modérées des valeurs ont été maintenus UNTx/Cr de 56% à 77% et valeurs sCTx de 79% à 83% de 5 à 25 semaines d'administration continue à une dose de 120 mg.
Immunogénicité
Dans les études cliniques, la formation d'anticorps neutralisants n'a pas été démontrée. Moins de 1% des patients ayant reçu denosumabLes anticorps liants mais non neutralisants ont été déterminés par une méthode d'investigation immunologique sensible. Il n'y a eu aucun changement dans le profil pharmacocinétique, le profil toxique ou la réponse clinique en raison de la formation d'anticorps.
Efficacité clinique
Prévenir le développement de complications osseuses (OCST) chez les patients atteints de cancer métastatique et de métastases osseuses
L'efficacité et la tolérance d'Exidgiva dans la prévention des complications squelettiques chez les patients atteints de cancer métastatique et de métastases osseuses ont été démontrées dans 3 études randomisées en double aveugle avec contrôle actif.
Exjiva® réduit ou prévient le risque de développer une BPCO ou une CPCT multiple (première et ultérieure), par rapport au contrôle actif, chez les patients atteints de tumeurs malignes métastasant dans l'os.
Effet sur la douleur
L'analyse de la douleur comprenait des changements par rapport aux valeurs de base sur le questionnaire modifié d'évaluation de la douleur courte. (BPI-SF), l'évaluation du délai avant la douleur, la douleur modérée ou sévère, l'amélioration de la condition et la proportion de patients qui répondent aux critères énumérés. Le délai moyen de détérioration (amélioration de la douleur, plus de 4 points sur une échelle ou supérieur ou égal à 2 points d'augmentation par rapport aux valeurs initiales) était plus long avec Exgiva® qu'avec le contrôle actif. Temps d'amélioration (c'est-à-dire, supérieur ou égal à 2 points de réduction de la douleur par rapport aux valeurs de référence sur une échelle BPI-SF) était similaire pour le dénosumab et le contrôle actif sur la base des résultats des études individuelles et de l'analyse intégrée.
Survie globale et progression de la maladie
La survie globale est restée similaire dans les groupes de dénosumab et de contrôle actif pour les trois études et dans l'analyse combinée des données de l'étude.
Dans chacune des trois études, la survie globale était équilibrée dans les groupes de densomab et de contrôle actif chez les patients atteints de tumeurs malignes, métastases osseuses: cancer du sein, cancer de la prostate, autres tumeurs solides ou myélome multiple.
informations générales la survie était plus élevée dans le groupe Exgiva® chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules et plus élevé dans le groupe contrôle actif chez les patients atteints de myélome multiple. La survie globale était similaire dans les groupes chez les patients avec d'autres tumeurs solides. Sur la base des résultats d'une analyse intégrée des données des trois études, la survie globale est similaire entre les groupes de dénosumab et de contrôle actif.
Traitement d'une tumeur osseuse à cellules géantes chez des patients adultes ou adolescents avec un squelette formé
L'innocuité et l'efficacité du médicament Eksdzhiva® ont été étudiées dans deux études ouvertes non comparatives de phase 2 portant sur 305 patients atteints d'une tumeur osseuse non résécable à cellules géantes, ou dans lesquelles la chirurgie peut être associée à des complications sévères. Les patients ont reçu 120 mg d'Exidgiva® par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec des doses de charge de 120 mg aux jours 8 et 15.
En général, 71,6% des patients ont répondu à Exidgiva®. Le taux de réponse a été déterminé par au moins 90% d'élimination des cellules géantes par rapport à la ligne de base (ou élimination complète des cellules géantes dans les cas où les cellules géantes constituaient moins de 5% des cellules tumorales) ou l'absence de progression du site tumoral cible dans les études radiographiques dans les cas où les données pathohistologiques n'étaient pas disponibles. La médiane avant le développement de la réponse était de 3,1 mois. La durée médiane de la réponse n'a pas été évaluée, car chez plusieurs patients la progression de la maladie médian suivi, qui est de 13,4 mois. Les résultats de l'efficacité chez les adolescents ayant un squelette formé étaient similaires à ceux observés chez les patients adultes.