Invokana - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeKanagliflozineKanagliflozine

Médicaments similairesDévoiler

Invokana®

pilules vers l'intérieur

Johnson & Johnson, LLC Russie

Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

En 1 comprimé, pelliculé 100 mg, contient:

Substance active:

102,0 mg de cannagliflozine hémihydrate, équivalent à 100,0 mg de cannagliflozine.

Excipients (noyau): cellulose microcristalline 39,26 mg, lactose anhydre 39,26 mg, croscarmellose sodique 12,00 mg, giprolose 6,00 mg, stéarate de magnésium 1,48 mg.

Substances auxiliaires (coquille): colorant Opadry II 85F92209 jaune (la composition comprend de l'alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, 40,00%, du dioxyde de titane 24,25%, du macrogol 3350 20,20%, du talc 14,80%, de l'oxyde de fer jaune (E172) 0,75%) - 8,00 mg.

Dans 1 comprimé pelliculé 300 mg, contient:

306,0 mg de cannagliflozine hémihydratée, soit 300,0 mg de cannagliflozine.

Excipients (noyau): cellulose microcristalline 117,78 mg, lactose anhydre 117,78 mg, croscarmellose sodique 36,00 mg, giprolase 18,00 mg, stéarate de magnésium 4,44 mg.

Substances auxiliaires (coquille): coloriage Opadrai II 85F1 8422 blanc (composé d'alcool polyvinylique, partiellement hydrolyse, 40,00% de dioxyde de titane 25,00%, macrogol 3350 20,20%, talc 14,80%) - 18,00 mg.

La description:

Dosage de 100 mg: Comprimés en forme de capsule *, recouverts d'une pellicule de couleur jaune, gravés d'un côté "CFZ", et de l'autre = "100".

* Sur la section transversale, le noyau de la tablette est blanc ou presque blanc.

Dosage de 300 mg: Comprimés en forme de capsule recouverts d'une pellicule blanche ou presque blanche, gravés d'un côté "CFZ", et de l'autre - "300".

Groupe pharmacothérapeutique:L'agent hypoglycémiant pour usage oral est un inhibiteur du transporteur de glucose de type 2 dépendant du sodium

ATX: & nbsp

A.10.B.X.11 Kanagliflozine

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Il a été montré que chez les patients diabétiques, il y a une augmentation de la réabsorption rénale du glucose, ce qui peut contribuer à une augmentation constante de la concentration en glucose. Cotransporteur de sodium-glucose type 2 (SGLT2), exprimé dans les tubules rénaux proximaux, est responsable de la plus grande partie de la réabsorption du glucose à partir de la lumière du tubule.

La kanagliflozine est un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2. Inhibition SGLT2, cannagliflozine réduit la réabsorption du glucose filtré et réduit le seuil rénal pour le glucose (BCP), augmentant ainsi l'excrétion du glucose par les reins, ce qui conduit à une diminution de la concentration de glucose dans le plasma sanguin à l'aide d'un mécanisme insulino-indépendant chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Augmentation de l'excrétion du glucose par les reins par inhibition SGLT2 conduit également à la diurèse osmotique, effet diurétique conduit à une diminution de la pression artérielle systolique; l'augmentation de l'excrétion du glucose par les reins entraîne une perte de calories et, par conséquent, une diminution du poids corporel.

Dans les études III Au cours de cette phase, l'utilisation de 300 mg de cannaroglofosine avant les repas a entraîné une diminution plus prononcée de l'augmentation postprandiale de la concentration de glucose que lors de l'application à la dose de 100 mg. Cet effet peut être en partie dû à l'inhibition locale du transporteur intestinal SGLT1 prendre en compte des concentrations transitoirement élevées de cannagliflozine dans la lumière de l'intestin avant l'absorption du médicamentcannagloflozin est un inhibiteur SGLT1 avec une faible activité). Dans les études, la malabsorption du glucose n'a pas été détectée avec l'utilisation de la cannagliflozine.

Effets pharmacodynamiques

Dans les essais cliniques après administration orale unique et multiple de cannagliflozine chez des patients atteints de diabète sucré de type 2, le seuil rénal du glucose était proportionnel à la dose diminuée, l'excrétion du glucose par les reins augmentait. La valeur initiale du seuil rénal pour le glucose était d'environ 13 mmol / l, la diminution maximale du seuil rénal moyen de glucose sur 24 heures a été observée avec l'utilisation de cannaroglofosine 300 mg une fois par jour et de 4 à 5 mmol / l, indiquant un faible risque d'hypoglycémie en arrière-plan du traitement. Dans une étude clinique sur l'utilisation de la cannagliflozine à des doses de 100 mg à 300 mg 1 fois par jour chez des patients diabétiques de type 2 dans les 16 jours, la diminution du seuil rénal du glucose et l'augmentation de l'excrétion rénale par le glucose constant. Dans le même temps, la concentration de glucose dans le plasma sanguin diminuait en fonction de la dose le premier jour d'administration, suivie d'une diminution régulière de la glycémie à jeun et après avoir mangé.

L'administration de cannagliflozine une fois à la dose de 300 mg avant de recevoir des aliments mélangés chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 a retardé l'absorption du glucose dans l'intestin et diminué la glycémie postprandiale par les mécanismes rénal et surrénalien.

Dans les essais cliniques, 60 volontaires sains ont reçu une dose orale unique cannagloflozin à une dose de 300 mg, cannagloflozin à une dose de 1200 mg (4 fois supérieure à la dose maximale recommandée), moxifloxacine et placebo.Hc, il y avait des changements significatifs dans l'intervalle QTc ni avec l'utilisation de cannagliflozine à la dose recommandée de 300 mg, ni avec l'utilisation de cannagliflozine à une dose de 1200 mg. Avec l'utilisation de la cannagliflozine à la dose de 1200 mg, la concentration maximale de cannagliflozine dans le plasma sanguin était environ 1,4 fois plus élevée que la concentration maximale à l'équilibre après administration de cannaminoglobine à la dose de 300 mg une fois par jour.

Glycémie à jeun

Dans les essais cliniques, l'utilisation de la cannagliflozine en monothérapie ou en complément d'un ou deux hypoglycémiants oraux a entraîné une variation moyenne de la glycémie à jeun par rapport à la valeur initiale par rapport au placebo de -1,2 mmol / L à -1,9 mmol / L lorsque la kanagliflozine était appliquée. dose de 100 mg et de -1,9 mmol / l à -2,4 mmol / l - avec l'utilisation de cannagliflozine à une dose de 300 mg, respectivement. Cet effet était proche du maximum après le premier jour de traitement et a persisté tout au long de la période de traitement.

Glycémie postprandiale

Dans les études cliniques sur l'utilisation de la cannagliflozine en monothérapie ou en thérapie complémentaire, un ou deux hypoglycémiants oraux ont été mesurés glycémie postprandiale après un test de tolérance au glucose avec un petit-déjeuner mixte standardisé. L'utilisation de la cannagliflozine a entraîné une diminution moyenne du niveau de glycémie postprandiale par rapport au niveau de référence par rapport au placebo de -1,5 mmol / L à -2,7 mmol / L - avec l'utilisation de la cannagliflozine à la dose de 100 mg et - 2,1 mmol / l à -3,5 mmol / l - avec l'utilisation de la cannagliflozine à la dose de 300 mg, respectivement, en raison d'une diminution de la concentration en glucose avant les repas et d'une diminution du taux de glycémie postprandiale.

Fonction des cellules bêta

Des études sur l'utilisation de la cannagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2 indiquent une amélioration de la fonction des cellules bêta, selon l'estimation du modèle de l'homéostasie de la fonction des cellules bêta (homéostatique modèle-2 évaluation indice %B; NOMA2-% B) et une amélioration du taux de sécrétion d'insuline dans un test de tolérance au glucose avec un petit-déjeuner mixte.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la cannagliflozine chez les sujets sains est similaire à la pharmacocinétique de la cannagliflozine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Après administration orale unique de cannagliflozine à des doses de 100 mg et de 300 mg par des volontaires sains cannagloflozin rapidement absorbé, la concentration maximale dans le plasma sanguin (moyenne T_m_Oh) est atteint en 1-2 heures. Plasma C_m_Oh et AUC cannaroglofosine a augmenté dose-proportionnelle lorsque le médicament est utilisé à des doses de 50 mg à 300 mg. Demi-vie terminale apparente (t_1/2) était de 10,6 heures et 13,1 heures avec l'utilisation de cannagliflozine à des doses de 100 mg et 300 mg, respectivement. L'état d'équilibre a été atteint 4-5 jours après l'initiation du traitement par la cannacryphlosine à la dose de 100 mg ou de 300 mg une fois par jour.

La pharmacocinétique de la cannagliflozine ne dépend pas du temps, l'accumulation du médicament dans le plasma atteint 36% après administration répétée.

Succion

La biodisponibilité absolue moyenne de la cannagliflozine est d'environ 65%. Manger des aliments riches en graisses n'a pas affecté la pharmacocinétique de la cannagliflozine; alors cannagloflozin Peut être pris avec ou sans nourriture. Cependant, étant donné la capacité de la cannagliflozine à réduire l'augmentation de la glycémie postprandiale due à un ralentissement de l'absorption du glucose dans l'intestin, cannagloflozin avant de manger.

Distribution

Le volume moyen de distribution de la cannagliflozine à l'état d'équilibre après une seule perfusion intraveineuse chez des individus sains était de 119 litres, indiquant une large distribution dans les tissus. Kanagliflozine se lie en grande partie aux protéines plasmatiques (99%), principalement à l'albumine. La connexion avec les protéines ne dépend pas de la concentration de cannagliflozine dans le plasma. L'association avec les protéines plasmatiques ne change pas significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Métabolisme

O-glucuronation est la principale voie du métabolisme de la cannagliflozine. La glucuronation se produit principalement avec la participation UGT1UNE9 et UGT2je34 jusqu'à deux métabolites inactifs de l'O-glucuronide. Le métabolisme (oxydatif) de la cannagliflozine médiée par SURZA4 dans le corps humain est minime (environ 7%).

Excrétion

Après avoir pris une seule dose ¹⁴C-cannagliflozine par des volontaires sains par voie orale 41,5%, 7,0% et 3,2% de la dose radioactive administrée a été trouvé dans les fèces sous forme de cannagliflozine, métabolite hydroxylé et métabolite O-glucuronide, respectivement. La circulation intestinale et hépatique de cannagliflozine était insignifiante.

Environ 33% de la dose radioactive administrée a été détectée dans l'urine, principalement sous forme de métabolites O-glucuronides (30,5%). Moins de 1% de la dose est excrété sous forme de kanagliflozine inchangée par les reins. La clairance rénale avec l'utilisation de cannagliflozine à des doses de 100 mg et 300 mg variait de 1,30 à 1,55 ml / min.

Kanagliflozine se réfère à des médicaments à faible clairance, la clairance systémique moyenne est d'environ 192 ml / min chez les personnes en bonne santé après l'administration intraveineuse.

Groupes de patients spéciaux

Patients atteints d'insuffisance rénale

L'insuffisance rénale n'a pas affecté C_m_Oh cannagloflosine.Comparé aux volontaires sains, l'indice sérique AUC la cannaroglofosine a augmenté d'environ 15%, 29% et 53% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, mais était la même chez les volontaires sains et les patients atteints d'insuffisance rénale chronique terminale (HG1N). Cette augmentation AUC La cannagliflozine n'a pas été considérée comme cliniquement significative.

L'utilisation de la cannagliflozine n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, en phase terminale d'insuffisance rénale chronique, chez les patients dialysés, car on ne s'attend pas à ce que cannagloflozin sera efficace chez ces patients.

L'élimination de la cannagliflozine par dialyse était minime.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Après l'application de cannagliflozine à la dose de 300 mg une fois en comparaison avec les patients avec une fonction hépatique normale chez les patients avec une altération de la fonction hépatique de classe A mais sur l'échelle de Child-Pugh (un dysfonctionnement du foie de_m_Oh et AUC_∞augmenté de 7% et 10%, respectivement, et diminué de 4% et augmenté de 11%, respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de classe B sur l'échelle de Child-Pugh (altération de la fonction hépatique de sévérité modérée). Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Les ajustements posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée ne ça prend. L'utilisation clinique du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle Child-Pugh) est absente, de sorte que l'utilisation de la cannagliflozine dans ce groupe de patients est contre-indiquée.

Patients âgés (≥65 ans)

Selon les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la cannagliflozine.

Enfants (<18 ans)

Des études sur la pharmacocinétique de la cannagliflozine chez les enfants n'ont pas été menées.

Autres groupes de patients

Les ajustements de dose pour le sexe, la race / l'origine ethnique ou l'indice de masse corporelle ne sont pas requis. Ces caractéristiques n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la cannagliflozine, selon les résultats de l'analyse de la population pharmacocinétique.

Les indications:

Diabète sucré de type 2 chez l'adulte associé à un régime alimentaire et à de l'exercice pour améliorer le contrôle de la glycémie:

- Monothérapie

- En association avec d'autres médicaments hypoglycémiants, y compris l'insuline.

Contre-indications

Hypersensibilité à la kanagliflozine ou à toute substance auxiliaire du médicament; diabète sucré de type 1; acidocétose diabétique; insuffisance rénale sévère; insuffisance hépatique sévère; la grossesse et la période d'allaitement maternel; l'âge des enfants jusqu'à 18 ans.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Des études sur l'utilisation de cannagliflozine chez les femmes enceintes n'ont pas été menées. Les études animales n'indiquent pas d'effet toxique négatif direct ou indirect sur la reproduction système.

L'utilisation de cannagliflozine est contre-indiquée pendant la grossesse.

Période d'allaitement

Contre-indiqué dans l'utilisation de cannagliflozine chez les femmes pendant l'allaitement, parce que, selon les données pharmacodynamiques / toxicologiques obtenues lors des études précliniques, cannagloflozin pénètre dans le lait maternel.

Dosage et administration:

Kanagliflozin devrait être pris par voie orale une fois par jour, de préférence avant le petit déjeuner.

Adultes (> 18 ans)

La dose recommandée de cannagliflozine est de 100 mg ou 300 mg une fois par jour; De préférence avant le petit déjeuner.

Avec l'utilisation de la cannagliflozine comme adjuvant à l'insulinothérapie ou d'agents augmentant sa sécrétion (par exemple, les dérivés de sulfonylurées), la possibilité d'utiliser des doses plus faibles des médicaments ci-dessus peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.

La Kanagliflozine a un effet diurétique. Chez les patients ayant reçu des diurétiques, chez les patients présentant une insuffisance rénale de gravité modérée [avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) de 30 à <60 ml / min / 1,73 m²] ou chez les patients de plus de 75 ans, on a observé un développement plus fréquent de réactions indésirables associées à une diminution du volume intravasculaire (p. ex. vertiges posturaux, hypotension orthostatique ou hypotension artérielle). Ainsi, ces patients recommandent l'utilisation de cannaroglofosin dans une dose initiale de 100 mgs une fois par jour. Les patients présentant des signes d'hypovolémie sont recommandés pour corriger cette condition avant le début du traitement par cannagliflozine. Chez les patients recevant cannagloflozin dans une dose de 100 mg avec une bonne tolérance, qui nécessite un contrôle supplémentaire de la glycémie, il est conseillé d'augmenter la dose à 300 mg.

Dose saut

Si une dose est manquée, elle devrait être prise dès que possible; cependant, ne prenez pas une double dose pour un jour.

Catégories spéciales de patients

Enfants de moins de 18 ans

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de la cannagliflozine chez les enfants n'ont pas été étudiées.

Patients âgés

Les patients âgés de 75 ans ou plus en tant que dose initiale doivent recevoir 100 mg une fois par jour. Avec une bonne dose de tolérance de 100 mg, les patients qui ont besoin d'un contrôle supplémentaire de la glycémie, il est conseillé d'augmenter la dose à 300 mg.

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale de faible degré (débit de filtration glomérulaire calculé (DFG) de 60 à <90 ml / min / 1,73 m²), l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, l'utilisation du médicament à la dose initiale de 100 mg une fois par jour est recommandée. Avec une bonne dose de tolérance de 100 mg, les patients qui ont besoin d'un contrôle supplémentaire de la glycémie, il est conseillé d'augmenter la dose à 300 mg. Kanagliflozine Il n'est pas recommandé pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml / min / 1,73 m)²), stade terminal de l'insuffisance rénale chronique (IRC), ou chez les patients sous dialyse, car il est attendu que dans ces populations de patients cannagloflozin sera inefficace.

Effets secondaires:

Données sur les effets indésirables observés au cours des essais cliniques¹ (≥1 / 10), fréquent (≥1 / 100, <1/10), peu fréquent (≥1 / 10), fréquent (≥1 / 100, <1/10), peu fréquent 1000, <1/100), rare (≥1 / 10000, <1/1000).

Troubles du tractus gastro-intestinal:

Fréquent: constipation, soif², bouche sèche.

Troubles des reins et des voies urinaires:

Fréquent: polyurie et pollakiurie³, envie compulsive d'uriner, infection des voies urinaires⁴, urosepsis.

Violations des organes génitaux et du sein:

Fréquent: balanite et balanoposthite⁵, candidose vulvo-vaginale⁶, infections vaginales.

¹Y compris la monothérapie et l'ajout à la metformine, la metformine et les sulfonylurées, ainsi que la metformine et la pioglitazone.

²La catégorie "soif" comprend le terme "soif", le terme "polydipsie" fait également référence à cette catégorie.

³ La catégorie «polyurie ou pollakiurie» comprend les termes «polyurie», cette catégorie comprend également les termes «volume accru d'urine excrétée», «nycturie».

⁴La catégorie «infection des voies urinaires» comprend le terme «infection des voies urinaires» et comprend également les termes «cystite» et «infections rénales».

⁵ La catégorie «balanite ou balanoposthite» comprend les termes «balanite» et «balanoposthite», ainsi que les termes «balanite à candida» et «infections fongiques génitales».

⁶ La catégorie "candidose vulvo-vaginale" comprend les termes "candidose vulvo-vaginale", "infections fongiques vulvo-vaginales", "vulvovaginite" et les termes "vulvite" et "infections fongiques génitales".

D'autres réactions indésirables apparues dans des études contrôlées par placebo de moins de 2% de Kanagliflozine étaient des réactions indésirables associées à une diminution du volume intravasculaire (vertiges posturaux, hypotension orthostatique, hypotension artérielle, déshydratation et évanouissement), des éruptions cutanées et de l'urticaire.

Les effets indésirables associés à une diminution du volume intravasculaire

L'incidence de tous les effets indésirables associés à une diminution du volume intravasculaire (vertiges posturaux, hypotension orthostatique, hypotension artérielle, déshydratation et évanouissement) était <2% avec l'administration de cannagliflozine à des doses de 100 mg et de 300 mg.

Mais les résultats de l'analyse généralisée, chez les patients ayant reçu des diurétiques "en boucle", les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG de 30 à <60 ml / min / 1,73 m²) et les patients âgés de ≥ 75 ans, l'incidence de ces réactions indésirables était plus élevée. En effectuant études sur les risques cardiovasculaires, la fréquence des effets indésirables graves associés à une diminution du volume intravasculaire, avec l'utilisation de cannagliflozine n'a pas augmenté, l'arrêt du traitement en raison du développement de réactions indésirables de ce type étaient rares.

L'hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée comme adjuvant à l'insulinothérapie ou des agents qui améliorent sa sécrétion

Avec l'utilisation de la cannagliflozine en complément de la thérapie avec des dérivés de l'insuline ou de la sulfonylurée, le développement de l'hypoglycémie a été rapporté plus souvent. Ceci est cohérent avec l'augmentation attendue de l'incidence de l'hypoglycémie dans les cas où un médicament dont l'utilisation n'est pas accompagnée par le développement de cette condition est ajouté à l'insuline ou à des médicaments qui augmentent sa sécrétion (par exemple, dérivés de sulfonylurée).

Changements dans les indicateurs de laboratoire

Augmentation de la concentration sérique de potassium

Les cas d'augmentation de la concentration en potassium dans le sérum (> 5,4 mEq / L et 15% de plus que la concentration initiale) ont été observés chez 4,4% des patients cannagloflozin à la dose de 100 mg, chez 7,0% des patients cannagloflozin à la dose de 300 mg, et chez 4,8% des patients recevant un placebo. De manière occasionnelle, il y avait une augmentation plus prononcée de la concentration de potassium dans le sérum chez les patients présentant une insuffisance rénale de sévérité modérée. / ou qui ont reçu plusieurs médicaments qui réduisent l'excrétion de potassium (diurétiques épargneurs de potassium et inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)). En général, l'augmentation de la concentration en potassium était transitoire et ne nécessitait pas de traitement particulier.

Augmentation des concentrations sériques de créatinine et d'urée

Au cours des six semaines qui ont suivi le début du traitement, il y a eu une légère augmentation moyenne de la concentration de créatinine (<5%) accompagnée d'une diminution proportionnelle du DFG, après quoi les indicateurs ont tendance à revenir à leurs valeurs initiales. Dans les six semaines suivant l'instauration du traitement par la cannagliflozine, il y a eu une augmentation modérée de la concentration d'urée (15-20%), qui est ensuite restée stable. Chez les patients présentant une insuffisance rénale de degré moyen la sévérité de l'augmentation de la concentration de créatinine et d'urée a été notée dans 10-11% et environ 12% des cas, respectivement.

La proportion de patients présentant une diminution significative du DFG (> 30%) par rapport à la valeur initiale observée lors de tout traitement étan était de 2,0% - avec l'utilisation de cannagliflozine à une dose de 100 mg, 4,1% - avec le médicament à une dose de 300 mg et 2,1% pour le placebo. Ces réductions du DFG étaient souvent transitoires, avec une réduction similaire du DFG à la fin de l'étude chez moins de patients. Selon l'analyse combinée des patients présentant une insuffisance rénale modérée, la proportion de patients présentant une réduction plus importante du DFG (> 30%) par rapport à la valeur initiale observée à tout stade du traitement était de 9,3% - avec l'utilisation de cannagliflozine à 100 mg, 12, 2% - lorsqu'il est administré à une dose de 300 mg, et 4,9% - avec un placebo. Après l'arrêt de la réception de la cannagliflozine, ces changements dans les paramètres de laboratoire ont subi une dynamique positive ou sont revenus au niveau initial.

Augmentation de la concentration de lipoprotéines de basse densité (LDL)

Une augmentation dose-dépendante de la concentration de LDL-C a été observée avec l'utilisation de cannagliflozine. Les variations moyennes du LDL en pourcentage de la concentration initiale par rapport au placebo étaient de 0,11 mmol / L (4,5%) et de 0,21 mmol / L (8,0%) avec l'utilisation de cannagliflozine à des doses de 100 mg et 300 mg, respectivement. les concentrations moyennes de LDL initiales étaient de 2,76 mmol / L, de 2,70 mmol / L et de 2,83 mmol / L lorsqu'elles étaient administrées avec 100 mg et 300 mg de cannaminoglobine et un placebo, respectivement.

Augmentation de la concentration d'hémoglobine

Avec l'utilisation de cannagliflozine à des doses de 100 mg et de 300 mg, il y avait une légère augmentation du pourcentage moyen de variation de la concentration d'hémoglobine par rapport aux valeurs initiales (3,5% et 3,8% respectivement) comparativement à une légère diminution dans le groupe placebo. 1,1%). Une légère augmentation comparable de la variation moyenne en pourcentage du nombre d'érythrocytes et de l'hématocrite par rapport au niveau de base a été observée. La plus grande partie des patients présentait une augmentation de la concentration d'hémoglobine (> 20 g / l), survenue chez 6,0% des patients cannagloflozin à la dose de 100 mg, chez 5,5% des patients cannagloflozin à la dose de 300 mg et chez 1,0% des patients recevant un placebo. La plupart des valeurs sont restées dans les limites normales.

Réduction de la concentration sérique d'acide urique

Avec l'utilisation de cannagliflozine à des doses de 100 mg et de 300 mg, il y a eu une diminution modérée de la concentration moyenne d'acide urique par rapport aux valeurs initiales (-10,1% et -10,6%, respectivement) comparativement au placebo, la concentration moyenne de la concentration initiale d'acide urique dans les groupes de cannagliflozine était maximale ou proche du maximum à 6 semaines et persistait tout au long du traitement. Il y avait une augmentation transitoire de la concentration d'acide urique dans l'urine. Sur la base des résultats d'une analyse combinée de l'utilisation de la cannagliflozine à des doses de 100 mg et 300 mg, il a été montré que l'incidence de lithiase rénale n'était pas augmentée.

Sécurité par rapport au système cardio-vasculaire

Il n'y avait pas d'augmentation du risque cardiovasculaire dans l'utilisation de cannagliflozine par rapport au groupe placebo.

Surdosage:

Symptômes

Il n'y a aucun cas connu de surdosage de cannagliflozin. Des doses uniques de cannagliflozine qui ont atteint 1 600 mg chez des sujets en bonne santé et 300 mg deux fois par jour pendant 12 semaines chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 ont généralement été bien tolérées.

Traitement

En cas de surdosage, il est nécessaire d'effectuer les mesures de soutien habituelles, par exemple, pour retirer la substance absorbée du tractus gastro-intestinal, effectuer une observation clinique et effectuer un traitement d'entretien en tenant compte de l'état clinique du patient . Kanagliflozine était à peine excrété lors d'une dialyse de 4 heures. On ne s'attend pas à ce que cannagloflozin sera excrété par dialyse péritonéale.

Interaction:

Interactions médicamenteuses (données dans in vitro)

La kanagliflozine n'a pas induit l'expression des isoenzymes du système CYP450 (ЗА4, 2С9, 2C19, 2B6 et 1A2) dans la culture d'hépatocytes humains. Il n'a pas non plus inhibé les isoenzymes du cytochrome P450 (IA2, 2A6, 2C19, 2B6 ou 2E1) et légèrement inhibé CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3UNE4, d'après des études en laboratoire utilisant des microsomes hépatiques humains. Dans les études dans in vitro il a été montré que cannagloflozin est un substrat d'enzymes UGTIA9 et UGT2B4, médicaments métabolisants, et les transporteurs de médicaments de la glycoprotéine P (P-gp) et MRP2. La Kanagliflozine est un inhibiteur faible P-gp.

La kanagliflozine est peu exposée au métabolisme oxydatif. Ainsi, l'effet cliniquement significatif d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la cannagliflozine via le système du cytochrome P450 est peu probable.

L'effet d'autres médicaments sur la cannagliflozine

Les preuves cliniques indiquent que le risque d'interactions significatives avec les médicaments concomitants sont faibles.

Médicaments inducteurs d'enzymes de la famille UDF-glucuronyl transférase (UGT) et les transporteurs médicinaux

L'utilisation simultanée avec la rifampicine, un inducteur non sélectif d'un certain nombre d'enzymes de la famille UGT et les vecteurs médicinaux, y compris UGTIA9, UGT2B4, P-gp, et MRP2, réduit l'exposition de la cannagliflozine. La réduction de l'exposition à la cannagliflozine peut entraîner une diminution de son efficacité. Si un inducteur d'enzymes de la famille est désiré UGT et les vecteurs médicinaux (par exemple, la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital, le ritonavir) en même temps que la kanagliflozine, il est nécessaire de contrôler la concentration d'hémoglobine gbUNE_1c chez les patients recevant cannagloflozin à une dose de 100 mg une fois par jour, et prévoir la possibilité d'augmenter la dose de cannagliflozine à 300 mg une fois par jour, si un contrôle supplémentaire de la glycémie est nécessaire.

Médicaments qui inhibent les enzymes de la famille UDF-glucuronyl transférase (UGT) et les transporteurs médicinaux

Probénécide L'utilisation combinée de cannagliflozine avec probénécide, inhibiteur non sélectif de plusieurs enzymes de la famille UGT et les vecteurs médicinaux, y compris UGT1UNE9 et MRP2, n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la kanagliflozine. cannagloflozin est soumis à la glucuronidation avec deux enzymes différentes de la famille UGT, et la glucuronidation est caractérisée par une activité élevée / faible affinité, le développement d'effets cliniquement significatifs d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la cannagliflozine par glucuronation est peu probable.

Ciclosporine: Interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec application simultanée de cannagliflozine et de cyclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp), CYP3UNE et plusieurs vecteurs de drogue, y compris MRP2, n'a pas été observé. Le développement de «marées» non exprimées et transitoires avec application simultanée de cannagliflozine et de cyclosporine a été noté. Ne pas ajuster la dose de cannagliflozine. Aucune interaction médicamenteuse importante attendue avec d'autres inhibiteurs P-gp.

Tableau 1: Impact de l'articulation applications préparations pour l'exposition cannagloflosine

Associé		Dose	Dose	Attitude	moyennes
drogues		accompagnement	Kanaglyflozin¹	géométrique
		drogues¹		(rapport	indicateurs
				à	rendez-vous
				concomitant
				traitement / sans elle)
				Manque d'effet = 1.0
				AUC²	DEmah (90%
				(90% CI)	DI)
Dans les cas suivants, un ajustement de la dose de cannagliflozine est nécessaire:
Cyclosporine		400 mg	300 mg une fois	1,23	1,01
			par jour pour	(1.19-1.27)	(0,91-
			8 jours		1,11
Ethinylestra		0,03 mg	200 mg une fois	0,91	0,92
ol et		éthynylestradio	par jour pour	(0,88-0,94)	(0,84-
levonorgestra		la et 0,15 mg	6 jours		0,99)
l		levonorgs
Hydrochlorothia		25 mg une fois par jour	300 mg une fois	1,12	1,15
zid		jour pendant	par jour pour	(1,08-1,17)	(1,06-
		35 jours	7 jours		1,25)
Metformine	2000 mg		300 mg une fois par jour pendant 8 jours	1,10 (1,05-1,15)	1,05 (0,96- 1,16)
Probénécide	500 mg deux fois		300 mg une fois	1,21	1,13
	par jour pour		par jour pour	(1,16-1,25)	(1,00-
	3 jours		17 jours		1,28)
Rifampicine	600 mg une fois		300 mg	0,49	0,72
	par jour pour			(0,44-0,54)	(0,61-
	8 jours				0.84)

¹ Vignes individuelles, sauf indication contraire

² AUC_inf pour les médicaments administrés en doses uniques, et AUC₂₄ - pour les médicaments administrés sous forme de doses multiples

Effets de la cannaroglofosine sur d'autres médicaments

Dans les essais cliniques cannagloflozin ns effet significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol (EE) et lévonorgestrel), du glibenclamide, de la simvastatine, du paracétamol ou de la warfarine, sur la base des données obtenues. dans vivo et indiquant une faible capacité à induire des interactions médicamenteuses avec des substrats d'isoenzymes CYP3UNE4, CYP2C9, CYP2C8 et un transporteur cationique organique (OCT).

Digoxine: cannagloflozin avait un effet négligeable sur les concentrations plasmatiques de digoxine. Pour les patients recevant digoxineUne surveillance appropriée devrait être effectuée.

Tableau 2: Influence de cannagliflozine sur l'exposition de l'accompagnement drogues

Associer	Dose	Dose	Attitude		moyennes
la	accompagnement	cankerfly	géométrique (ratio
des médicaments	drogues¹	dans un¹	indicateurs	lors de la nomination
toi			traitement concomitant / sans elle)
			Manque d'effet = 1.0
				AUC²	DE max
				(90%	(90%
				DI)	DI)

Dans les cas suivants, il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses de médicaments concomitants

Digoxin		0,5 mg une fois le premier jour, puis 0,25 mg une fois par jour pendant 6 jours		300 mg une fois par jour pendant 7 jours		digoxine		1,20 (1,12- 1,28)		1,36 (1,21- 1,53)
Ethynyle		0,03 mg		200 mg un		Ethinylest		1,07		1,22
estradiol		éthynylestradio		une fois par jour		radio		(0,99-		(1,10-
		la et 0,15 mg		courant 6				1,15)		1,35)
et		lévonorgestrel		journées		levonorgue		1,06		1,22
Levonor-						flèches		(1,00-		(1, I-
fantôme								1,13)		1,35)
Glybincle		1,25 mg		200 mg un		glibenclamide		1,02		0,93
amide				une fois par jour				(0,98-		(0,85-
				courant 6				1,07)		1,01)
				journées		3-cis-		1,01		0,99
						hydroxy		(0,96-		(0,91-
						libenclum		1,07)		1,08)
						identifiant
						3-trans-		1,03		0,96
						hydroxy		(0,97-		(0,88-
						libenclum		1,09)		1,04)
						identifiant
Hydrochloro		25 mg une fois		300 mg un		chlorhydrate		0,99		0,94
le rotiazide		par jour à		une fois par jour		othiazide		(0,95-		(0,87-
		dans les 35		courant 7				1,04)		1,01)
		journées		journées
Metform		2000 mg		300 mg un		metformine		1,20		1,06
dans				une fois par jour				(1,08-		(0,93-
				courant 8				1,34)		1,20)
				journées
Paracete		1000 mg		300 mg deux		paracéta		l, 06³		1,00
jetée			une fois par jour pendant 25 jours		jetée		(0,98- 1,14)		(0,92- 1,09)
Simvasta	40 mg		300 mg un		symbole		1,12		1,09
étain			une fois par jour		statine		(0,94-		(0,91-
			courant 7				1,33)		1,31)
			journées		symbole		1,18		1,26
					statine		(1,03-		(1,10-
					acide nitrique		1.35)		1,45)
Warfarine	30 mg		300 mg un		(R) -		1,01		1,03
			une fois par jour		warfarine		(0,96-		(0,94-
			courant 12				1,06)		1,13)
			journées		(S) -		1,06		1,01
					warfarine		(1,00-		(0,90-
							1,12)		1,13)
					Ml 10		1,00		1,05
							(0,98-		(0,99-
							1,03)		1,12)

¹Doses unitaires, sauf indication contraire

²AUC_inf pour les médicaments administrés en doses uniques, et AUC₂₄_h - pour les médicaments administrés sous forme de doses multiples

³AUC_0-12_h

Instructions spéciales:

Sont communs

L'utilisation de la cannagliflozine chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 n'a pas été étudiée et, par conséquent, son utilisation dans cette catégorie de patients est contre-indiquée.

Utilisation de Kanagliflozina contre-indiqué dans l'acidocétose diabétique, les patients avec l'échec rénal chronique terminal (CRF) ou les patients sur la dialyse, comme un tel traitement ne serait pas efficace dans ces situations cliniques.

Cancérogénicité et mutagénicité

Les données précliniques ne présentent pas de risque particulier pour l'homme, d'après les résultats d'études pharmacologiques de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction et le développement.

La fertilité

L'effet de la kanagliflozine sur la fertilité chez l'homme n'a pas été étudié. Il n'y avait pas d'effets sur la fertilité dans les études animales.

Hypoglycémie avec utilisation simultanée d'autres médicaments hypoglycémiants

Il a été montré que l'utilisation de la cannagliflozine en monothérapie ou en complément d'agents hypoglycémiants (dont l'utilisation n'est pas accompagnée d'un développement d'hypoglycémie) conduisait rarement au développement de l'hypoglycémie. Il est connu que l'insuline et les agents hypoglycémiants qui améliorent sa sécrétion (par exemple, des dérivés de sulfonylurées) provoquent une hypoglycémie. Avec l'utilisation de la cannagliflozine comme adjuvant à l'insulinothérapie ou d'agents augmentant sa sécrétion (par exemple, les dérivés des sulfonylurées), l'incidence de l'hypoglycémie était plus élevée qu'avec le placebo.

Ainsi, afin de réduire le risque d'hypoglycémie, il est recommandé de réduire la dose d'insuline ou les agents qui améliorent sa sécrétion.

Diminution du volume intravasculaire

La kanagliflozine a un effet diurétique en augmentant l'excrétion du glucose par les reins, provoquant une diurèse osmotique, ce qui peut entraîner une diminution du volume intravasculaire. cannagliflozine augmentation de la fréquence des réactions indésirables associées à une diminution du volume intravasculaire (par exemple, postural vertiges, hypotension orthostatique ou hypotension artérielle), a été plus souvent observée au cours des trois premiers mois avec l'utilisation de la cannaroglofosine à la dose de 300 mg. Les patients qui peuvent être plus sensibles aux effets indésirables associés à un volume intravasculaire réduit comprennent les patients recevant des diurétiques de l'anse, les patients atteints d'insuffisance rénale de gravité modérée et les patients âgés de 75 ans ou plus.

Les patients doivent signaler les symptômes cliniques d'une diminution du volume intravasculaire. Ces effets indésirables ont souvent conduit à la cessation de l'utilisation de cannagliflozine et souvent avec l'utilisation continue de la cannagliflozine ont été corrigés en changeant le régime de prendre des médicaments antihypertenseurs (y compris les diurétiques). Chez les patients présentant une diminution du volume intravasculaire, cette condition doit être ajustée avant le traitement par cannagliflozine.

Au cours des six premières semaines de traitement par la cannagliflozine, il y a eu des cas de légère diminution moyenne de la filtration glomérulaire estimée (DFG) due à une diminution du volume intravasculaire. Les patients ayant une prédisposition à une plus grande diminution du volume intravasculaire, comme indiqué ci-dessus, ont parfois connu une réduction plus importante du DFG (> 30%), qui a ensuite été résolue et a parfois nécessité des interruptions du traitement par la cannagliflozine.

Infections fongiques des organes génitaux

Dans les études cliniques, l'incidence de la candidose vulvovaginale (y compris la vulvo-vaginite et les infections fongiques vulvo-vaginales) était plus élevée chez les femmes cannagloflozin, par rapport au groupe placebo. Les patients ayant des antécédents de candidose vulvo-vaginale ayant reçu un traitement par cannagliflozine étaient plus susceptibles de développer cette infection. Parmi les patients traités par la cannagliflozine, 2,3% ont eu plus d'un épisode d'infection. La plupart des rapports de candidose vulvo-vaginale se rapportent aux quatre premiers mois après le début du traitement par la cannagliflozine. 0,7% de tous les patients ont arrêté l'utilisation de la cannagliflozine en rapport avec la vulvovaginite candidose. Le diagnostic de la vulvovaginite candidique, en règle générale, a été établi uniquement sur la base des symptômes.Dans les essais cliniques, l'efficacité du traitement antifongique topique ou orale, prescrit par un médecin ou pris seul, dans le contexte de la thérapie en cours avec cannagliflozine a été noté .

Dans les essais cliniques, la candidose balanite ou balanoposthite a été plus souvent observée chez les patients traités par cannaraflozine à des doses de 100 mg et 300 mg, par rapport au groupe placebo. La balanite ou balanoposthite s'est développée, tout d'abord, chez les hommes qui n'avaient pas la circoncision, et plus souvent chez les hommes atteints de balanite ou de balanoposthite dans l'anamnèse. Chez 0,9% des patients traités par cannagliflozine, plus d'un épisode d'infection a été noté. 0,5% de tous les patients ont arrêté de prendre la gangliflozine en association avec la candidose balanite ou la balanoposthite. Dans les études cliniques, dans la plupart des cas, l'infection a été traitée avec des médicaments antifongiques locaux prescrits par un médecin ou pris seul sur le fond de la thérapie en cours avec la cannagliflozine. Il y avait des rapports de rares cas de phimosis, parfois la circoncision a été effectuée.

Fractures d'os

Dans une étude des résultats cardiovasculaires chez 4327 patients atteints de maladie cardiovasculaire diagnostiquée ou de risque cardiovasculaire élevé, la prévalence de fracture osseuse était de 16,3, 16,4 et 10,8 pour 1 000 années-patients d'utilisation du médicament Invocana® à des doses de 100 mg et 300 mg et placebo , respectivement. Un déséquilibre dans la prévalence des fractures s'est produit au cours des 26 premières semaines de traitement.

Dans une analyse combinée d'autres études Inovokan®, dans lesquelles environ 5800 patients atteints de diabète sucré ont été inclus dans la population générale, la prévalence de fracture osseuse était de 10,8, 12,0 et 14,1 pour 1000 patient-années de doses Invokan® de 100 mg et 300 mi^- et placebo, respectivement.

Pendant 104 semaines de traitement cannagloflozin n'a pas nui à la densité minérale osseuse.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Il n'a pas été établi que cannagloflozin peut affecter la capacité à conduire des véhicules et à travailler avec des machines. Néanmoins, les patients doivent être conscients du risque d'hypoglycémie dans le cas de la cannagliflozine en complément d'une insulinothérapie ou de médicaments augmentant sa sécrétion, d'un risque accru de développer des effets indésirables, associé à une diminution du volume intravasculaire (vertiges posturaux) et détérioration de la capacité à contrôler les véhicules et les mécanismes lorsque des réactions indésirables se développent.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés 100 mg et 300 mg.

Emballage:

10 comprimés par polychlorure de vinyle / plaquettes d'aluminium.

1, 3, 9 ou 10 blisters avec instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:2 ans. Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002977

Date d'enregistrement:28.04.2015

Le propriétaire du certificat d'inscription:Johnson & Johnson, LLC Johnson & Johnson, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

JANSSEN ORTHO, LLC Porto Rico

Date de mise à jour de l'information: & nbsp16.02.2016

Instructions illustrées

Instructions

Invokana® (Invokana®)