Kadsila® (Kadcyla®)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeTrastuzumab emtanzineTrastuzumab emtanzine
Médicaments similairesDévoiler
  • Kadsila®
    lyophiliser d / infusion 
    Hoffmann-La Roche Ltée     Suisse
    • Forme de dosage: & nbsp
    Liofilizate pour la préparation de concentré pour la préparation de solution pour perfusion.
    Composition:

    1 bouteille (100 mg) contient:

    substance active: trastuzumab emtanzine - 100 mg;

    Excipients: saccharose - 318,0 mg, acide succinique - 6,3 mg, hydroxyde de sodium -

    2,4 mg, polysorbate 20-1,1 mg.

    1 bouteille (160 mg) contient:

    substance active: trastuzumab emtanzine - 160 mg;

    Excipients: saccharose - 514,0 mg, acide succinique - 10,1 mg, hydroxyde de sodium -

    3,9 mg, polysorbate 20 - 1,7 mg.

    1 ml La solution reconstituée contient 20 mg de trastuzumab emtanzine.

    La description:

    La masse poreuse, emballée dans un comprimé, parfois sous la forme de parties séparées du comprimé, blanc ou presque blanc.

    La solution reconstituée - Transparent ou légèrement opalescent, incolore ou avec une teinte brunâtre.

    Groupe pharmacothérapeutique:Agent antinéoplasique - anticorps monoclonaux.
    ATX: & nbsp

    L.01.X.C.14   Trastuzumab emtanzine

    Pharmacodynamique:

    Moil'action

    Trastuzumab emtansin est un conjugué d'un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) au récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 2 SA2 (trastuzumab) et inhibiteur de la polymérisation de la tubuline DM1 (un dérivé de la méitaïsine) liés entre eux via un lieur de thioéther stable MCC (4-(N- maléimidométhyl) cyclohexane-1-carboxylate). Emtansine est un complexe DM1-MCC.

    Nombre moyen de molécules DM1, conjugué à chaque molécule du trastuzum

    ba est 3,5.

    Trastuzumab emtansin interagit sélectivement avec le récepteur épique humaindermique facteurs de croissance de type 2 (SA2).

    Après la liaison à SA2 Le trastuzumab emtansin entre dans la cellule et subit dégradation protéolytique dans les lysosomes, ce qui conduit à la libération de DM1- contenant des catabolites cytotoxiques (principalement, le complexe de lysine-MCC-DM1). Ainsi, la conjugaison DM1 avec le trastuzumab entraîne une sélectivité médicament cytotoxique contre les cellules tumorales avec surexpression SA2 et facilite la livraison DM1 dans les cellules tumorales. Le mécanisme d'action du trastuzumab emtansin est une combinaison des mécanismes d'action du trastuzumab et DM1.

    Trastuzumab emtanzine, comme trastuzumab, se lie au domaine IV du domaine extracellulaire HER2, ainsi qu'avec les récepteurs Fcγ et la protéine de complément Clq. Le trastuzumab emtanzine, comme le trastuzumab, prévient le "glissement" du domaine extracellulaire SA2 à partir de la surface cellulaire, inhibe le transfert du signal intracellulaire le long de la voie de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-K), et favorise également l'activation des cellules dépendantes des anticorps.

    cytotoxicité médiée (ADCC) dans les cellules cancéreuses du sein humain avec surexpression SA2.

    DM1, Composant cytotoxique emtanzina Trastuzumab se lie à la tubuline et inhibe sa polymérisation. En raison de l'effet du composant cytotoxique du trastuzumab emtansin, ainsi que DM1, provoque le blocage du cycle cellulaire en phase g2/M, ce qui conduit finalement à l'apoptose. Résultats de l'étude de la cytotoxicité DM1 dans in vitro démontré que cette activité DM1 en 20-200 fois plus élevé que l'activité des taxa et des alcaloïdes de la vinca.

    La structure du linker MCC permet de limiter la libération systémique DM1 et favorise sa distribution dirigée à l'intérieur des cellules, ce qui est confirmé par la très faible teneur en DM1 dans le plasma sanguin.

    Données d'étude de sécurité préclinique

    Mutagénicité

    Les études précliniques indiquent la présence de traetuzumaba emtanzina aneugennoy et / ou la toxicité clastogenic.

    Teratogénicité

    Il existe des données sur l'effet embryotoxique du traetuzumab et sur les effets tératogènes et embryotoxiques potentiels DM1.

    Impact sur la fertilité

    Les résultats des études précliniques indiquent un risque d'altération de la fertilitéavec l'utilisation de traetuzumab emtanzine.

    Pharmacocinétique

    Succion

    Trastuzumab emtansin est administré par voie intraveineuse. Les autres moyens d'administration du médicament ne sont pas étudiés

    .

    Distribution

    La pharmacocinétique du tratuzumab emtanzine administrée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines à des doses de 2,4-4,8 mg / kg est linéaire. Chez les patients recevant des doses de 1,2 mg / kg ou moins, une clairance plus élevée du médicament a été notée.

    La concentration maximale moyenne de traetuzumab emtansin dans le sérum (CMax) est de 83,4 (± 16,5) μg / ml avec administration intraveineuse du médicament à la dose de 3,6 mg / kg toutes les trois semaines. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du trastuzumab emtanzine dans la chambre centrale est de 3,13 L et est approximativement égal au volume plasmatique.

    Métabolisme

    Dans des études sur les microsomes du foie humain dans in vitro montré, que DM1, Le composant de bas poids moléculaire du trastuzumab, l'emtanzine, est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3UNE4 et dans une moindre mesure isoenzyme CYP3UNE5. DM1 n'est pas un inhibiteur des principales isoenzymes de la famille des cytochromes CYP450 dans in vitro. Catabolites du trastuzumab emtanzine, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 et DM1 sont trouvés dans le plasma humain à de faibles concentrations. Selon la recherche dans in vitro DM1 est un substrat de la glycoprotéine R.

    Excrétion

    Après administration intraveineuse de trastuzumab emtanzine chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique avec surexpression SA2 la clairance du trastuzumab emtanzine était de 0,68 l / jour, demi-vie (t1/2) - environ 4 jours. Après administration intraveineuse répétée de trastuzumab, l'emtansine n'a pas été observée toutes les 3 semaines.

    Macca corps, la concentration d'albumine dans le sérum sanguin, la somme du plus grand diamètre des sites tumoraux selon le critère RECIST (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides

    Réponse Évaluation Critères dans Solide Tumeurs), la concentration initiale de la "scission"

    domaine extracellulaire (ECD) SA2, concentration initiale de trastuzumab et point de départ à.activité aspartate aminotransférase (ACTE) dans le sérum sont les paramètres, qui ont un effet statistiquement significatif sur la clairance du trastuzumab emtanzine. Cependant, l'effet cliniquement significatif de ces paramètres, à l'exception du poids corporel, sur l'exposition au trastuzumab emtansin est peu probable.

    Catabolites du trastuzumab emtansine, en particulier, DM1, Lys-MCC-DMl et MCC-DM1 principalement dérivé de la bile et dans une mesure minimale avec de l'urine.

    Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

    Race et genre

    La race n'affecte pas la pharmacocinétique du trastuzumab emtansine. Influence du sexe sur les pharmacoksle non-toxique de CadSil® n'a pas été étudié séparément.

    Personnes âgées et vieillesse

    L'âge n'affecte pas la pharmacocinétique du trastuzumab emtansine. Il n'y avait pas de différences significatives dans la pharmacocinétique du trastuzumab emtanzine chez les patients de moins de 65 ans, de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans.

    Altération de la fonction rénale

    Selon l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine n'affecte pas la pharmacocinétique du trastuzumab emtansine. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du trastuzumab emtansin chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 60-89 ml / min) et moyenne (KK 30-59 ml / min) sont similaires à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale ( QC >90 ml / min). Les données sur la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et terminale (CC <30 mL / min) sont limitées, il n'est donc pas possible de donner des instructions spéciales pour l'administration.

    Dysfonctionnement du foie

    Des études spéciales de la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été réalisées.

    Les indications:

    Cancer du sein métastatique

    Kadsila® est utilisé en monothérapie après une chimiothérapie antérieure trastuzumab et les médicaments du groupe taxane (séquentiellement ou en combinaison), ou après la progression de la maladie pendant ou pendant 6 mois après l'achèvement de la thérapie adyovant qui comprenait trastuzumab et les médicaments du groupe des taxanes (séquentiellement ou en combinaison), chez les patients atteints d'un cancer localement avancé ou métastatique inopérable SA2- cancer du sein positif.

    Contre-indications
    Hypersensibilité au trastuzumab emtansin et aux autres composants du médicament.
    Réactions d'infusion associées à l'utilisation de trastuzumab, conduisant à l'abolition de la thérapie.
    La grossesse et la période d'allaitement.
    L'âge de moins de 18 ans (l'efficacité et la sécurité de l'application chez les enfants non établis).
    Maladie pulmonaire interstitielle diffuse, pneumonite.
    Hyperplasie régénératrice nodale du foie.
    Insuffisance cardiaque congestive symptomatique.
    Insuffisance rénale sévère et terminale (clairance de la créatinine <30 ml / min), insuffisance hépatique, y compris augmentation de l'activité aminotransférase hépatique> 3 fois la limite supérieure de la norme (VGN) à une concentration de bilirubine totale> 2 VGN (efficacité et innocuité application non établie).
    La valeur de la fraction d'éjection ventriculaire gauche du cœur est <50% avant le début du traitement; l'insuffisance cardiaque chronique dans l'histoire; dyspnée au repos, causée par la progression d'une maladie maligne ou d'une pathologie concomitante; troubles graves du rythme cardiaque nécessitant une pharmacothérapie; infarctus du myocarde ou angine instable qui s'est développée dans les 6 mois avant le début du traitement; numération plaquettaire <100 000 / mm3 avant le traitement neuropathie périphérique >3 degrés de gravité avant traitement (efficacité et innocuité non établies).

    Soigneusement:
    L'activité des aminotransférases hépatiques> 2.5xVGN ou la concentration de la bilirubine totale> 1.5xVGN avant le traitement.
    Dysfonctionnement du ventricule gauche (voir rubrique "Instructions spéciales", sous-section "Dysfonction ventriculaire gauche").
    Grossesse et allaitement:
    Les femmes ayant un potentiel de reproduction, les patients de sexe masculin, et
    Les femmes en âge de procréer qui sont les partenaires sexuels des patients recevant
    Kadsila®, devrait utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement avec Cadsil® et dans les 7 mois après la dernière dose. En cas de grossesse, le patient doit immédiatement consulter un médecin. Il est nécessaire d'avertir la femme de la possibilité d'effets nocifs sur le fœtus. Si la femme enceinte décide de poursuivre la thérapie avec Kadsila®, elle doit être sous la supervision attentive des médecins.
    On ne sait pas si le trastuzumab emtanzine dans le lait maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement et au moins 7 mois après la fin du traitement par Cadsil®
    Dosage et administration:
    Avant d'utiliser le médicament, il est nécessaire de vérifier l'étiquette sur le flacon et de s'assurer que la préparation utilisée pour la préparation et l'administration est une préparation de Kadsila® (trastuzumab emtanzine), et non le médicament Herceptin® (trastuzumab).
    L'utilisation de Kadsila® ne doit être effectuée que sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
    Il est nécessaire de tester l'expression tumorale de HER2 avant de commencer le traitement par Cadsil®. Un critère obligatoire est 3+ points basés sur les résultats analyse immunohistochimique (1NS) et / ou degré d'amplification> 2.0 par résultats d'hybridation dans situ (ISH). Les méthodes d'essai utilisées doivent être validées.

    À mLa documentation du patient doit inclure le nom commercial de la prépaPennsylvanietune (Cadsil®). Le remplacement de Kadsila® par une autre préparation d'origine biologique doit être convenu avec le médecin traitant.

    Régime de dosage

    La dose recommandée de Cadsil® est de 3,6 mg / kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines (cycle de 21 jours) sous forme de perfusion intraveineuse. Le traitement par Cadsil® doit être poursuivi jusqu'à l'apparition de signes de progression

    maladie ou une toxicité inacceptable. Il est recommandé d'administrer la première dose en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Il est nécessaire de surveiller le patient pendant la première perfusion et, au moins 90 minutes après la fin, pour la fièvre, les frissons ou d'autres réactions de perfusion. Un examen approfondi du site d'injection pour la formation éventuelle d'infiltrats sous-cutanés est nécessaire. Si la perfusion précédente a été bien tolérée, la perfusion suivante peut être effectuée pendant 30 minutes, en continuant à surveiller le patient pendant au moins 30 minutes après la fin de la perfusion. Il est nécessaire de réduire le débit de perfusion ou d'interrompre temporairement l'administration de Cadsil® lorsque le patient présente des signes de réaction à la perfusion. En cas de réaction à la perfusion potentiellement mortelle, Kadsila® devrait être complètement abandonné. Des médicaments pour le traitement d'éventuelles réactions à la perfusion du type allergique / anaphylactique, ainsi que du matériel pour les soins d'urgence devraient être disponibles pour une utilisation immédiate.

    Sauter dans l'introduction prévue

    Si vous manquez une introduction prévue de KadSila®, vous devez entrer le médicament dès que possible à la dose recommandée, tandis que le débit de perfusion peut être le même, avec dont la perfusion précédente a été bien tolérée par le patient. N'attendez pas le prochain cycle programmé. Le calendrier d'administration du médicament doit être ajusté pour maintenir un intervalle de 3 semaines entre les administrations.

    Correction de dose

    Les mesures possibles pour éliminer les symptômes d'effets indésirables sont la réduction de la dose, l'interruption temporaire du traitement ou l'arrêt complet du traitement par Cadsil®. Les recommandations pertinentes sont données dans les tableaux 1 à 5 ci-dessous. Si le dosage de la préparation Kadsila® devait être réduit, il ne peut pas être augmenté avec des injections ultérieures.

    Tableau 1. Schéma de réduction de la dose Kadsila®


    Règles pour la réduction de la dose (dose initiale de 3,6 mg / kg)

    Dose recommandée

    1ère réduction de dose

    3 mg / kg

    2ème réduction de dose

    2,4 mg / kg

    Nécessité de réduire davantage la dose

    Arrêtez complètement la thérapie

    Tableau 2. Recommandations pour la correction de la dose de la préparation Kadsila® avec augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques (aspartate aminotransférase (ACT) / ala-ninaminotransférase (ALT)) dans le sérum

    Degré 2 (de> 2,5 à <5хВГН *)

    Degré 3 (de> 5 à < 20хННН)

    Degré 4 (> 20 × WGN)

    La correction de la dose de Kadsila® n'est pas requise.

    Cesser le traitement avec Cadsil® jusqu'à ce que la toxicité soit réduite à <2 degrés, puis réduire la dose (voir le tableau 1).

    Arrêtez complètement le traitement avec Cadsil®.

    * VGN = limite supérieure de la norme

    Ta 3. Recommandations pour l'ajustement posologique de KadSil® avec hyperbilirubinémie

    Degré 2 (de> 1,5 à <ЗхВГН)

    Degré 3 (de> 3 à<10хГГН)

    Degré 4 (> 10xVGN)

    Arrêtez la thérapie avec Cadsil® jusqu'à ce que le courant diminue <1 degré, puis reprendre le traitement à la même dose.

    Cesser le traitement avec Cadsil® jusqu'à ce que la toxicité soit réduite à <1 degré, puis abaisser la dose (voir le tableau 1).

    Arrêtez complètement le traitement avec Cadsil®.

    Le traitement par Cadsil® doit être complètement interrompu si l'activité des aminotransférases hépatiques dans le sérum est> 3 × VGN avec un bein> 2 × VHN commun, ainsi que dans le cas du développement d'une hyperplasie nodale régénérative.

    Tableau 4. Recommandations pour corriger la posologie de la préparation de Cadsil® avec thrombocytopénie

    Degré 3

    Degré 4

    de 25 000 à <50000 / mm3

    <25000 / mm3

    Cesser le traitement avec Cadsil® jusqu'à ce que la toxicité soit réduite à <1 degré (jusqu'à 75000 / mm)3) et reprendre le traitement à la même dose

    Cesser le traitement avec Cadsil® jusqu'à ce que la toxicité soit réduite à <1 degré (jusqu'à >75000 / mm3), puis abaisser la dose (voir le tableau 1).

    Tableau 5. Recommandations pour corriger la dose de KadSil® avec dysfonction ventriculaire gauche

    CInsuffisance cardiaque congestive implamatoire

    FEVG * <40%

    FEVG 40% -45%

    déclin >10% par rapport à la valeur d'origine

    une diminution de <10% par rapport à la valeur d'origine

    FEVG> 45%

    Arrêtez complètement le traitement avec Cadsil®.

    Interruption de la pharmacothérapie

    volume de Cadsil®.

    Réévaluation de la FEVG après 3 semaines Lors de la re-détermination de la FEVG <40%, arrêter complètement le traitement.

    Interruption de la pharmacothérapie

    volume de Cadsil®.

    Réévaluation de la FEVG après 3 semaines

    Si la FEVG n'a pas retrouvé les valeurs inférieures à 10% de la valeur de référence devrait être complètement interrompu avec Cadsil®.

    Continuez la thérapie avec Kadsila®.

    Réévaluation de la FEVG après 3 semaines

    Continuez la thérapie avec Kadsila®.





    * FEVG - fraction d'éjection ventriculaire gauche

    Le traitement par Cadsil® doit être complètement interrompu si le patient a reçu un diagnostic de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie.

    Avec le développement de la neuropathie périphérique 3 et 4 degrés de sévérité, la thérapie avec Kadsila® devrait être arrêtée jusqu'à ce que les symptômes soient résolus à un niveau <2 degrés.

    Instructions spéciales pour le dosage

    Personnes âgées et vieillesse

    Correction de la dose initiale de Cadsil® chez les patients âgés >65 ans n'est pas requis. Efficacité et innocuité de Kadsila® chez les patients âgés >75 ans n'ont pas été établis en raison de données insuffisantes.

    Enfants

    L'efficacité et la sécurité de Cadsil® chez les enfants ne sont pas établies.

    Altération de la fonction rénale

    La correction de la dose initiale chez les patients atteints d'insuffisance rénale est légère (KK 60-89 ml / min) et une gravité moyenne (KK 30-59 ml / min) n'est pas requise. La nécessité d'ajuster la dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et terminale (SC ml / min) n'est pas établie. NARdysfonction hépatique

    L'efficacité et l'innocuité de Cadsil® chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées.

    Préparation à l'introduction

    Le médicament Kadsila® est administré uniquement par perfusion intraveineuse! Entrez le médicament par voie intraveineuse struyno ou bolusno pas!

    La dissolution et la dilution de Kadsila® doivent être effectuées par un personnel médical hautement qualifié.

    La préparation du médicament pour l'administration doit être effectuée dans des conditions aseptiques conformément aux règles appropriées pour la préparation des préparations chimiothérapeutiques.

    Attention:

    Cadsil® est incompatible avec une solution de dextrose à 5% en raison de la possibilité d'agrégation des protéines.

    Kadsila® ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres médicaments.

    La solution de la préparation Kadsila® est compatible avec les poches de perfusion en polychlorure de vinyle (IIBX) ou polyoléfine (sans PVC ou sans latex).

    Lorsque la perfusion est effectuée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%, il est obligatoire d'utiliser un système de perfusion avec un filtre à perfusion de polyéthersulfone intégré. (PES) avec un diamètre de pores de 0,2-0,22 μm.

    Dans le cas de l'utilisation d'une solution de chlorure de sodium à 0,45%, l'utilisation d'un filtre à perfusion intégré en polyéthersulfone avec un diamètre de pores de 0,2-0,22 μm n'est pas nécessaire. PennsylvanieLa préparation Kadsila® ne contient aucun agent de conservation et est destinée à un usage unique.

    Yingstructure pour la préparation d'un concentré (solution reconstituée) pour la préparation d'une solution pour perfusions

    1.À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 5 ml d'eau stérile pour injection dans un flacon contenant 100 mg de trastuzumab emtanzine, ou 8 ml d'eau stérile pour injection dans un flacon contenant 160 mg de trastuzumab emtanzine. La concentration de la solution résultante doit être 20 mg / ml.

    2. Agiter doucement la bouteille avec des mouvements de rotation jusqu'à ce que le lyophilisat soit complètement dissous. Ne pas secouer!

    Avant utilisation, le concentré obtenu après la dissolution du lyophilisat doit être inspecté visuellement pour s'assurer de l'absence d'inclusions étrangères, de décoloration et de turbidité. Le concentré doit être transparent ou légèrement opalescent, sans particules visibles, incolore ou avec des traces brunâtres. N'utilisez pas de concentré s'il contient des particules visibles, s'il est couvert ou décoloré.

    Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions devrait être utilisé immédiatement après la dissolution du lyophilisat. Il est permis de stocker le concentré pendant 24 heures à une température de 2 à 8 ° C, à condition que la dissolution ait lieu dans des conditions optiques contrôlées et validées.

    Ne gèle pas!

    Si après cette période, le concentré n'est pas utilisé, il doit être éliminé Instructions pour la préparation d'une solution pour perfusion

    1. Déterminer la dose requise (mg / kg) de préparation Kadsila®.

    2. Déterminer la quantité de concentré pour la préparation de la solution pour perfusion requise pour administrer le dosage désiré de la préparation de Kadsil® en utilisant la formule suivante:

    poids corporel (kg) x dose (mg / kg)

    Volume (ml) = ............................................. .................................................. ..................

    20 (mg / ml) (concentration de la solution reconstituée)

    3. Sélectionnez le volume requis dans le flacon de concentré et introduisez-le dans le sac de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) ou en polyoléfine (sans PVC ni latex) avec 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,45% ou 0,9%.

    4. Retourner délicatement le sac de perfusion pour mélanger la solution. Ne pas secouer!

    Solution pour perfusion devrait être utilisé immédiatement après la préparation. Dans des cas exceptionnels solution d'infusion peut être conservé au réfrigérateur à une température de 2-8 ° C pas plus de 24 heures avant l'utilisation, si la préparation de la solution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Pendant le stockage solution pour perfusion, préparé avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%, la formation de particules visibles est autorisée. He gel!

    Effets secondaires:

    Les effets indésirables graves les plus fréquents sont: fièvre, thrombocytopénie, vomissements, douleurs abdominales, nausées, constipation, diarrhée, dyspnée et pneumonie.

    Le plus fréquent (>25%), les effets indésirables sont des saignements (y compris des saignements nasaux), une activité accrue des aminotransférases hépatiques, une fatigue accrue, des douleurs musculo-squelettiques, des maux de tête. La plupart des observateurs

    Les réactions indésirables étaient de 1 ou 2 degrés de sévérité.

    Les effets indésirables les plus fréquents (> 2%) sont de 3 et 4 degrés de sévérité, selon l'Institut national du cancer (NCI CTC AE), version 3.0, sont une thrombocytopénie, une fatigue accrue, une augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques, une anémie, une hypokaliémie, des douleurs musculo-squelettiques et une neutropénie.

    Dans cette section, les réactions indésirables sont regroupées selon les classes de systèmes des autorités du dictionnaire médical pour les activités de réglementation MedDRA. Pour décrire la fréquence des réactions indésirables, la classification suivante est utilisée: très fréquente (>1/10), fréquent (>1/100 et <1/10), peu fréquent (>1/1000 et <1/100) sont rares (>1/10000 et <1/1000) et très rare (<1/10000), y compris les cas isolés. RéticenceLes réactions de chaque groupe sont classées par ordre décroissant de sévérité, déterminées selon les critères de toxicité selon l'Institut National du Cancer. (NCI CTC AE), version 3.0.

    Perturbations du système sanguin et du système lymphatique: très souvent thrombocytopénie, anémie; souvent - neutropénie, leucopénie.

    Troubles du système immunitaire: souvent - hypersensibilité médicamenteuse.

    Troubles métaboliques et nutritionnels: très souvent - hypokaliémie. Troubles de la psyché: très souvent l'insomnie.

    Système nerveux altéré: très souvent - la neuropathie périphérique, le mal de tête, le vertige; souvent - une violation des sensations gustatives (dysgueusie), troubles de la mémoire.

    Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - yeux secs, conjonctivite, vision floue, larmoiement accru.

    Maladie cardiaque souvent - la dysfonction ventriculaire gauche.

    Troubles vasculaires très souvent saignant; souvent, l'hypertension artérielle.

    Perturbations des organes respiratoires, thoraciques et médiastinaux: très souvent - saignements de nez, toux, essoufflement; rarement - pneumonite.

    Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - la stomatite, la diarrhée, le vomissement, la nausée, la constipation, la sécheresse de la bouche, la douleur abdominale; souvent - dyspepsie, saignement des gencives.

    Troubles du foie et des voies biliaires: rarement - le phénomène de l'hépatotoxicité, l'insuffisance hépatique, l'hyperplasie régénérative nodale, l'hypertension portale.

    Htroubles de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - une éruption cutanée; souvent - démangeaisons, alopécie, une violation de la structure des ongles, érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire.

    Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: très souvent - douleurs musculo-squelettiques, arthralgies, myalgies.

    Troubles des reins et des voies urinaires: très souvent - les infections des voies urinaires.

    Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent - fatigue accrue, fièvre, asthénie, frissons; souvent - œdème périphérique; rarement - l'extravasation sur le site de la perfusion.

    Données de laboratoire et instrumentales: très souvent - l'augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques; souvent - une augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang.

    Traumatisme, intoxication et complications de la manipulation: souvent - des réactions d'infusion.

    Au dessous de des informations sont fournies sur les réactions indésirables individuelles

    Augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques (AST / ALT) Observé avec l'utilisation de la préparation Kadsila® une augmentation de l'activité des aminotransférases 1-4 du niveau de sévérité et l'accumulation d'aminotransférases dans le sérum sanguin étaient dans la plupart des cas réversibles.

    L'activité aminotransférase a augmenté autant que possible le jour 8 après la perfusion, et a été généralement restaurée à 1 degré ou jusqu'à la norme au moment de la prochaine perfusion. Dans la plupart des cas, cet indicateur a été rétabli à 1 degré ou à la normale dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement.

    Une augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques a été observée chez 28% des patients traités par Cadsil®.

    Activité accrue ACTE et ALT de 3 et 4 gravité ont été observés chez 4,1% et 2,8% des patients, respectivement, et, en règle générale, se sont produits au début du traitement (sur le cycle 1-6). À

    En règle générale, un dysfonctionnement hépatique >3 degrés de gravité n'étaient pas associés à un résultat défavorable, et les indicateurs de la fonction hépatique au suivi indiquaient une amélioration progressive de l'état du patient à un niveau permettant

    continuer le traitement avec Kadsila® à la dose recommandée ou réduite.

    La dépendance régulière de l'augmentation de l'activité aminotransférase dans le sérum sanguin de l'exposition (AUC, zone sous la courbe "concentration-temps"), l'exposition totale

    la concentration maximale (CMax) trastuzumab emtansin dans le sérum ou à partir de CMax DM1 n'a pas été observé.

    Violation de la fonction du ventricule gauche du coeur

    L'incidence de la dysfonction ventriculaire gauche chez les patients atteints de Kadsila®mettre 2%. Dans la plupart des cas, il y avait une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche de 1 ou 2 degrés. Des cas de dysfonction ventriculaire gauche de 3 ou 4 degrés ont été observés avec une fréquence de 0,3%, habituellement au début du traitement (sur le cycle 1-2).

    Une surveillance supplémentaire de la fraction d'éjection ventriculaire gauche est recommandée chez les patients présentant une FEVG <45%.

    Réactions d'infusion

    Les réactions à la perfusion (libération de cytokines) sont caractérisées par un suintementet plusieurs des symptômes suivants: "bouffées de chaleur", frissons, fièvre, essoufflement, hypotension artérielle, respiration sifflante, bronchospasme et tachycardie.L'incidence des réactions à la perfusion avec l'utilisation de la préparation Kadsila® était de 4,5%. Des réactions d'infusion du 3ème degré de sévérité ont été observées très rarement, aucun cas du 4ème degré de sévérité n'a été noté.

    Le temps nécessaire pour résoudre les symptômes des réactions à la perfusion était généralement de quelques heures à un jour après la fin de la perfusion.

    Il n'y avait aucune dépendance de la fréquence du développement des réactions de perfusion sur la dose.

    Réactions d'hypersensibilité / d'anaphylaxie

    La fréquence des réactions d'hypersensibilité était de 2,6%, sans réactions d'hypersensibilité de 3 et 4 niveaux de sévérité enregistrés. Dans la plupart des cas, les réactions d'hypersensibilité étaient légères et modérées, et résolues après un traitement approprié.

    Thrombocytopénie

    L'incidence de la thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes) au cours du traitement par Kadsila® était de 31,4%.

    La plupart des cas de thrombocytopénie étaient de 1 ou 2 degrés de gravité (nombre plaquettes >50000 / mm), avec la plus faible teneur en plaquettes a été observé le 8ème jour après l'administration de la drogue. Dans les jours qui suivent, cet indicateur augmente et atteint 0 ou 1 degré de gravité (>75000 / mm3) pour le moment la prochaine introduction de la préparation Kadsila®. L'incidence et la gravité de la thrombocytopénie étaient plus élevées chez les patients originaires de pays asiatiques. Indépendamment la fréquence des cas de thrombocytopénie de grade 3 et 4 (<50000 / mm3) sur le fond de la thérapie avec Kadsila® était de 11,3%.

    Fréquence de saignement grave (>3 degrés de gravité) était de 1,7%. Chez les patients d'Asie, cet indicateur était de 1%.

    Immunogénicité

    Peut-être le développement d'une réponse immunitaire à trastuzumab emtanzine. Avec l'utilisation de la préparation Kadsila ® chez 5,3% des patients ont montré des anticorps contre le trastuzumab emtansin en un ou plusieurs points temporaires après l'administration du médicament. La signification clinique de la formation d'anticorps dirigés contre le trastuzumab emtansin n'est pas établie.

    Extravasion

    Lors de l'utilisation du médicament Kadsila®, des réactions associées à l'ingestion du médicament sous la peau ont été observées et se sont manifestées par un érythème, une douleur, une irritation de la peau, une douleur ou un gonflement au site d'administration.

    Ces phénomènes surviennent le plus souvent dans les 24 heures qui suivent la perfusion et sont généralement de gravité légère.

    Lorsque la perfusion de Kadsila® médicament doit être surveillée, la formation possible d'infiltrats sous-cutanés sur le site d'administration. Le traitement spécifique des symptômes de l'extravasation de la préparation Kadsila® est absent.

    Changements dans les performances du laboratoire

    Tableau 6. Certaines violations des indicateurs de laboratoire observés avec l'utilisation de la préparation Kadsila®

    Tous les diplômes

    gravité%

    Puissance

    gravité 3%

    Puissance

    gravité 4%

    Indicateurs de la fonction hépatique

    Augmentation de la concentration de bilirubine

    20

    <1

    0

    Activité accrue ACTE

    98

    7

    <1

    Augmentation de l'activité ALT

    82

    5

    <1

    Indices hématologiques

    Diminution du nombre de plaquettes

    84

    14

    3

    Réduction de la concentration d'hémoglobine

    62

    4

    1

    Diminution du nombre de neutrophiles

    39

    4

    <1

    Électrolytes

    Diminution de la concentration de potassium

    34

    3

    <1

    Surdosage:
    L'antidote pour le traitement d'un surdosage avec Cadsil® est inconnu. Si la dose recommandée de Cadsil® est dépassée, une surveillance attentive du patient pour les signes ou symptômes de réactions indésirables associées à l'action pharmacologique du médicament et le traitement symptomatique approprié est nécessaire.
    Des cas d'excès de la dose de Cadsil® ont été rapportés, la plupart accompagnés d'une thrombocytopénie.
    Interaction:
    Il n'y a pas eu d'études distinctes sur les interactions avec d'autres médicaments.
    Il devrait éviter l'utilisation simultanée de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) et Cadsil® en raison d'une augmentation possible de l'exposition et de la toxicité. manifestation de DM1 (un composant de trastuzumab emtanzine).
    Envisager un médicament alternatif dont l'effet inhibiteur sur l'isoenzyme CYP3A4 est minime ou absent.
    Si l'utilisation d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 est nécessaire, envisager de reporter le traitement avec la préparation de Cadsil® avant de retirer la préparation d'inhibiteur d'isozyme CYP3A4 de la circulation sanguine (environ 3 demi-vie d'inhibiteur d'isoenzyme CYP3A4).
    Si le traitement par Cadsil® ne peut être retardé, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter tout effet indésirable pendant son utilisation avec un inhibiteur puissant des isoenzymes du CYP3A4.

    Instructions spéciales:

    La préparation Kadsila® ne doit être administrée qu'en présence d'une surexpression tumorale de la protéine SA2, déterminé par la méthode de réaction immunohistochimique (IHC), ou l'amplification du gène SA2, déterminé par la méthode d'hybridation dans situ (POISSON ou SISH).

    Troubles du côté des poumons

    Avec l'utilisation de la préparation Kadsila®, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (IBL), en particulier de pneumonie, ont été rapportés. Certains d'entre eux ont conduit au développement d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë ou à un résultat létal. Les symptômes de l'IBL comprennent l'essoufflement, la toux, une fatigue accrue et des infiltrats pulmonaires. Thérapie Cadsil® devrait être complètement arrêté si la maladie pulmonaire interstitielle diffuse ou la pneumonitis est diagnostiquée.

    Chez les patients présentant une dyspnée au repos, causée par la progression d'une maladie maligne ou d'une pathologie concomitante, le risque de développer des troubles pulmonaires est augmenté.

    Hépatotoxicité

    Hépatotoxicité de la préparation Kadsila® s'est principalement manifestée dans l'augmentation asymptomatique de l'activité des aminotransférases de 1-4 degrés, pour laquelle l'effet d'accumulation est caractéristique.

    Il y a également eu des cas de troubles hépatobiliaires graves, en particulier une hyperplasie hépatique régénérative nodale, ainsi que des lésions hépatiques mortelles induites par des médicaments. Les maladies concomitantes, ainsi que l'utilisation simultanée de médicaments ayant un risque avéré d'effets toxiques sur le foie sont des facteurs de risque supplémentaires possibles. La fonction hépatique doit être évaluée avant le début du traitement et également avant chaque administration subséquente de la préparation Cadsil®. Chez les patients ayant une activité accrue UNELT avant le début du traitement (par exemple, en présence de métastases hépatiques), le risque de développer une hépatotoxicité de 3-5 degrés de sévérité ou une augmentation des paramètres de la fonction hépatique est augmenté. Des recommandations pour réduire la dose ou l'arrêt temporaire du traitement en raison de l'augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques et de la teneur en bilirubine totale sont données dans la section «Mode d'administration et dose».

    L'efficacité et l'innocuité de Kadsila® n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une activité aminotransférase> 2,5xVGN ou une concentration totale de bilirubine> 1,5xVGN avant le traitement.

    Le traitement avec le médicament Kadsila® doit être complètement arrêté en cas d'augmentation de l'activité des aminotransférases dans le sérum> 3xVGN avec une bilirubine totale> 2 × VGN. L'hyperplasie rénale nodulaire régénérative (URH) est une maladie hépatique rare dans laquelle, à la suite de la transformation bénigne du parenchyme dans le foie, de multiples petits noeuds régénératifs se forment. L'ORG peut être la cause de l'hypertension portale d'origine non cirrhotique. Le diagnostic d'URG devrait être confirmé par les résultats de l'analyse histologique.

    L'UGG diagnostique doit être réalisée chez tous les patients présentant des symptômes cliniques d'hypertension portale et / ou de tomographie informatisée du foie, indiquant le développement d'une cirrhose, avec une activité normale des aminotransférases et l'absence d'autres manifestations de la cirrhose. Le traitement par Cadsil® doit être complètement arrêté si le patient reçoit un diagnostic d'URH.

    Dysfonction ventriculaire gauche

    Sur le fond de la thérapie avec Kadsila®, le risque de développer un dysfonctionnement ventriculaire gauche augmente. Les cas de FEVG <40% ont été enregistrés, ce qui indique un risque potentiel

    le développement de l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique. Facteurs de risque pour le développement d'événements indésirables cardiologiques identifiés en clinique Les études sur le trastuzumab en traitement adjuvant ont été: âge> 50 ans, FEVG faible avant traitement (<55%), faible valeur de la FEVG avant ou après traitement adjuvant par paclitaxel, utilisation antérieure ou simultanée d'antihypertenseurs, traitement antérieur par anthracycline et indice de masse corporelle élevé. (> 25 kg / m2).

    Avant la nomination du médicament Kadsila®, ainsi que pendant le traitement avec le

    ma fréquence de 1 tous les 3 mois devrait être un examen cardiaque standard, y compris l'échocardiographie ou la ventriculographie radioisotope.

    L'efficacité et l'innocuité du traitement par Cadsil® chez les patients présentant une FEVG <50% avant de prescrire un traitement, avec insuffisance cardiaque chronique au cours de l'anamnèse n'ont pas été étudiées; dyspnée au repos, causée par la progression d'une maladie maligne etjlet la pathologie concomitante; avec des troubles graves du rythme cardiaque nécessitant un traitement médicamenteux; avec un infarctus du myocarde ou une angine instable qui s'est développée dans les 6 mois avant le début du traitement.

    En cas de développement d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche, l'administration du médicament KadSil® doit être différée ou le traitement doit être complètement annulé. Recommandations pour la réduction de dose

    ou l'arrêt temporaire du traitement par Cadsil® est indiqué dans la section «Mode d'administration et dose».

    Réactions d'infusion

    Chez les patients dont le traitement antérieur par le trastuzumab a dû être complètement interrompu en raison du développement de réactions à la perfusion, l'innocuité et l'efficacité de la préparation de Kadsila® n'ont pas été établies.

    Pendant le traitement par Cadsil®, en particulier lors de la première perfusion, le patient doit être surveillé de près pour détecter la survenue de réactions à la perfusion. Les réactions à la perfusion se sont manifestées par un ou plusieurs symptômes: «bouffées de chaleur», frissons, fièvre, essoufflement, hypotension artérielle, respiration sifflante,

    bronchospasme et tachycardie. En moyenne, les réactions à la perfusion observées n'étaient pas graves et, dans la plupart des cas, les symptômes ont été résolus en quelques heures.

    ou 1 jour après la fin de la perfusion. Avec le développement d'une réaction cliniquement significative à la perfusion, le traitement par Cadsil® doit être interrompu jusqu'à disparition complète des symptômes.

    Quand La réouverture du médicament doit être surveillée attentivement par le patient. La décision de reprendre le traitement chez les patients présentant des réactions sévères à la perfusion doit être prise en tenant compte de l'évaluation clinique du degré de sévérité de la réaction observée. Si une réaction à la perfusion potentiellement mortelle survient, le traitement par Cadsil® doit être interrompu.

    Réactions hypersensibilité

    Chez les patients chez lesquels un traitement antérieur par le trastuzumab a dû être complètement arrêté en raison du développement de réactions hypersensibles, l'innocuité et l'efficacité de Cadsil® ne sont pas établies.

    Pendant le traitement par Cadsil®, les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement de réactions d'hypersensibilité / réactions allergiques, dont les manifestations cliniques peuvent être similaires aux manifestations cliniques des réactions à la perfusion.

    Des réactions anaphylactiques graves ont été rapportées. Les médicaments pour traiter les symptômes de ces réactions, ainsi que l'équipement pour les soins d'urgence doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. La décision de poursuivre le traitement doit être prise en tenant compte de l'évaluation clinique de la réaction observée: dans le cas d'une vraie réaction d'hypersensibilité (caractérisée par une augmentation de la sévérité avec des perfusions ultérieures), le traitement par Kadsila® doit être complètement aboli.

    Thrombocytopénine

    Des cas fréquents de diminution du nombre de plaquettes lors de l'utilisation dele produit Cadsil®. La thrombocytopénie était la cause la plus fréquente d'arrêt du traitement.

    Des cas de saignement avec un résultat létal sur le fond de thérapie avec Kadsila®, aussi bien que des cas graves de saignement, en particulier, l'hémorragie intracrânienne, ont été annoncés; la fréquence des cas ne dépend pas de l'ethnicité. Une partie des patients qui ont eu des cas graves de saignement ont reçu un traitement concomitant avec des anticoagulants.

    Pendant le traitement, les patients dont le nombre de plaquettes est <100 000 / mm doivent être surveillés attentivement3, ainsi que pour les patients recevant un traitement anticoagulant (par exemple, warfarine, héparine, y compris les héparines de bas poids moléculaire

    nous). Il est recommandé d'évaluer le nombre de plaquettes avant chaque administration de Cadsil®. Efficacité et innocuité du traitement par Cadsil® chez les patients dont le nombre de plaquettes est <100 000 / mm3 avant que la nomination du traitement ne soit établie. En cas de développement de thrombocytopénie 3 et plus grave (<50000 / mm3) thérapie Kadsila® devrait être arrêté jusqu'à ce que les symptômes soient résolus et que la condition soit atteinte, correspondant au 1 er degré de gravité (>75000 / mm3).

    Neurotoxicité

    Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés, dont la plupart présentaient un degré de gravité 1.

    Dans la plupart des cas, une neuropathie sensorielle périphérique a été observée. L'efficacité et la tolérance de Cadsil® n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de neuropathie périphérique >3 degrés de gravité au moment de la prescription. Traitement avec de la drogue

    Cadsil® doit être arrêté si une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 est mise au point

    la sévérité pour compléter la résolution des symptômes et l'accomplissement d'une condition correspondant à la gravité. Il est nécessaire de procéder à un examen médical régulier pour le développement de signes ou de symptômes de neurotoxicité.

    L'indice général de l'état (PS) à l'échelle de l'oncologie coopérative orientale groupes (ECOG) >2

    L'efficacité et la sécurité de l'utilisation de Cadsil® chez les patients ECOG PS > 2 En raison de données insuffisantes.

    Instructions pour l'élimination d'un produit non utilisé ou expiré.

    L'introduction du médicament de KadSil® dans l'environnement doit être

    est réduit au minimum. Ne jetez pas le produit avec les eaux usées ou avec les ordures ménagères. La destruction d'une préparation inutilisée ou d'un produit ayant une durée de conservation expirée doit être effectuée conformément aux exigences de l'établissement médical.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:L'effet du trastuzumab emtanzine sur la capacité de conduire et de travailler avec des machines n'a pas été étudié. Avec le développement de certaines réactions indésirables, en particulier des étourdissements, de l'insomnie, une fatigue accrue et une vision floue, ainsi que des réactions à la perfusion, gérer les véhicules et les mécanismes.
    Forme de libération / dosage:Liofilizate pour la préparation de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions de 100 mg et 160 mg.
    Emballage:Pour 100 mg ou 160 mg de trastuzumab emtanzine dans une bouteille de verre incolore (hydrolytique classe 1 EF), scellée avec un bouchon de caoutchouc butyle laminé avec du fluoropolymère, sertie d'un capuchon en aluminium et fermée avec un couvercle en plastique. 1 bouteille avec le médicament, avec les instructions d'utilisation, est placé dans une boîte en carton.
    Conditions de stockage:Conserver entre 2 et 8 ° C. Conserver hors de la portée des enfants.
    Durée de conservation:
    3 années. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-002692
    Date d'enregistrement:31.10.2014
    Date d'annulation:2019-10-31
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Hoffmann-La Roche LtéeHoffmann-La Roche Ltée Suisse
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspF.Hoffmann-La Roche Ltée F.Hoffmann-La Roche Ltée Suisse
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp01.10.2015
    Instructions illustrées
      Instructions
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