Kiprolis - instructions d'utilisation, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activeCarfilsomibCarfilsomib

Médicaments similairesDévoiler

Kiprolis

lyophiliser dans / dans

Amgen Europe BV Pays-Bas

Forme de dosage: & nbspLyophilisat pour solution pour perfusion.

Composition:

Chaque flacon contient:

Substance active: 60 mg de carfilzomib.

Excipients: sulfobutyl éther bêta-sodium (sulfobutyl éther bêta-cyclodextrine) - 3090 mg, acide citrique - 59,4 mg, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

La description:

Lyophilisat ou poudre de couleur blanche à jaunâtre, exempte d'inclusions visibles.

Solution reconstituée: solution transparente de couleur incolore à jaune clair, exempte d'inclusions visibles.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral.

ATX: & nbsp

Carfilsomib

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le carfilzomib est un inhibiteur du protéasome tétrapeptidique-époxycétone qui se lie de manière sélective et irréversible à la thréonine N-terminale des sites actifs de la sous-unité protéolytique principale de 20S qui fait partie du protéasome 26S et n'exerce aucune influence sur les protéasomes des autres classes. Carfilsomib a montré des effets antiprolifératifs et pro-apoptotiques dans des modèles précliniques de tumeurs solides et d'hémoblastose. Dans les modèles expérimentaux carfilzomib inhibe l'activité du protéasome dans le sang et les tissus et ralentit la croissance tumorale dans des modèles de myélome multiple, d'hémoblastoses et de tumeurs solides. Expériences in vitro, il a été montré que carfilzomib caractérisé par une neurotoxicité minimale et une réactivité minimale pour les protéases non-protéasomales.

Effets pharmacodynamiques

L'administration intraveineuse de carfilzomib a entraîné la suppression de l'activité de type chymotrypsine (CT-L) du protéasome c, mesurée dans le sang 1 heure après l'administration du premier dose de la drogue. Administration du médicament en doses ≥ 15 mg / m² constamment inhibé Proteasomes CT-L (≥ 80%). En outre, l'administration de carbilzomib à la dose de 20 mg / m² conduit à l'inhibition de la protéine latente de type 2 (LMP2) et des sous-unités qui rappellent le complexe immunoprotéasique endopeptidase de type 1 (MECL1) de 26% à 32% et 41% à 49%, respectivement. L'inhibition du protéasome a persisté plus de 48 heures après l'administration de la première dose de carbilzomib une fois par semaine. L'utilisation combinée du médicament avec le lénalidomide et la dexaméthasone n'a pas affecté l'ampleur de l'inhibition du protéasome.

Pharmacocinétique

Succion

Après une injection intraveineuse unique de carbilzomib à la dose de 27 mg / m², la concentration maximale (C_max) et l'aire de pic sous la courbe "concentration-temps" (AUC) étaient 4232 mg / ml et 379 ng * h / ml, respectivement. Avec l'administration répétée de carfilzomib à des doses de 15 et 20 mg /m², les valeurs de l'exposition systémique et la demi-vie à 1 et 15 ou 16 jours du premier cycle de traitement étaient similaires, ce qui indique l'absence de cumul systémique de carfilzomib. Lors de l'utilisation du médicament à des doses de 20 à 36 mg / m² une augmentation dose-dépendante de l'exposition a été notée.

Distribution

Le volume moyen de distribution du carfilzomib à l'état d'équilibre à la dose de 20 mg / m² était de 28 litres. Dans les expériences in vitro la liaison du carfilzomib aux protéines du plasma sanguin humain était en moyenne de 97% dans la plage de concentration de 0,4 à 4 μmol.

Métabolisme

Le carfilzomib est rapidement et intensément métabolisé. Les principaux métabolites évalués dans le plasma sanguin et l'urine de la personne ont également été formés in vitro hépatocytes humains et correspond à des fragments de peptides et un carbilzomib diol, indiquant son clivage par hydrolyse peptidase et époxyde, qui sont les principales voies de métabolisme.Les mécanismes médiés par le cytochrome P450 jouent un rôle insignifiant dans le métabolisme global du carfilzomib. Les métabolites du médicament n'ont pas d'activité biologique connue.

Excrétion

Après l'administration intraveineuse à doses ≥15 mg /m² carfilzomib est rapidement éliminé de la circulation systémique avec des valeurs de demi-vie ≤1 heure en 1 jour de 1 cycle de thérapie. La clairance systémique du médicament variait de 151 à 263 l / h et dépassait le débit sanguin hépatique, ce qui indiquait que carfilzomib principalement éliminé par des voies non hépatiques. Carfilsomib est soumis à un métabolisme intensif avec excrétion ultérieure par les reins.

Âge

Selon l'analyse de la population pharmacocinétique, l'âge n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du carfilzomib.

Sol

Selon l'analyse de la population pharmacocinétique, le sexe n'affecte pas la pharmacocinétique du carfilzomib.

Insuffisance hépatique

Les études spéciales de pharmacokinetics dans les patients avec l'insuffisance hépatique n'ont pas été exécutées (voir la section "les instructions spéciales").

Insuffisance rénale

La fonction rénale n'a pas influencé la clairance et l'exposition au carbilzomib lors de l'administration unique et répétée à des doses allant jusqu'à 20 mg / m² (voir la section «Groupes de patients individuels»).

Cytochrome P450

Basé sur les données de recherche in vitro et dans vivo, On ne s'attend pas à ce que carfilzomib inhibe CYP 3A4 / 5 et / ou a un effet sur l'exposition des substrats CYP 3A4 / 5. Dans un essai clinique, utilisation simultanée avec du midazolam-substrat oral CYP 3A - il a été montré que l'administration simultanée de carfilzomib n'avait aucun effet sur la pharmacocinétique du midazolam.

P-glycoprotéine

Le carfilsomib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Cependant, étant donné que carfilzomib est injecté par voie intraveineuse et est largement métabolisé, il est peu probable que les inhibiteurs ou les inducteurs P-gp affecter le profil pharmacocinétique du carfilzomib.

Les indications:

Dans la thérapie de combinaison de myélome multiple récurrent chez les patients qui ont reçu au moins une ligne de thérapie précédente, en combinaison avec le lénalidomide et la dexaméthasone.

Monothérapie pour le myélome multiple récidivant et réfractaire chez les patients ayant reçu au moins deux traitements antérieurs, y compris bortézomib et un agent immunomodulateur.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à toute substance auxiliaire du médicament.

La grossesse et la période d'allaitement.

Âge jusqu'à 18 ans

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les données sur la possibilité d'utiliser le médicament Kiprolis pendant la grossesse sont absentes.

Il est recommandé aux femmes et aux hommes ayant un potentiel reproductif d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pour prévenir la grossesse ou la conception pendant le traitement par Kiprolis. Carfilsomib a un effet clastogène, comme le montre le test des aberrations chromosomiques sur les lymphocytes du sang périphérique humain dans in vitro. Les patients ayant un potentiel de reproduction et / ou leurs partenaires sexuels doivent utiliser des mesures contraceptives fiables lorsqu'ils utilisent Kiprolis et dans les 30 jours suivant son achèvement. Les patients masculins prenant Kiprolis et / ou leurs partenaires sexuels ayant un potentiel reproducteur doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant le traitement par Kiprolis et 90 jours après la fin du traitement. Si Kiprolis est utilisé pendant la grossesse ou si la grossesse survient, le patient devrait être informé du risque potentiel pour le fœtus. Des informations sur l'utilisation simultanée des contraceptifs oraux sont données dans la section "Instructions spéciales".

Basé sur le mécanisme d'action et les résultats des expériences sur les animaux, carfilzomib peut causer des dommages potentiels au foetus lorsqu'il est administré par des femmes enceintes. Carfilsomib ont entraîné le développement d'embryophototoxicité chez les lapines femelles gravides à des doses inférieures à celles recommandées pour l'homme. Carfilsomib, utilisé chez les rates et les lapines gravides pendant la période d'organogenèse, n'était pas tératogène avec des doses allant jusqu'à 2 mg / kg par jour chez le rat ou jusqu'à 0,8 mg / kg par jour chez le lapin.

Allaitement maternel

On ne sait pas si carfilzomib dans le lait maternel. Kiprolis ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Comme il est connu que Kiprolis peut provoquer des réactions indésirables chez les nourrissons, il faut décider d'arrêter l'allaitement maternel ou d'utiliser le médicament en fonction d'une évaluation du bénéfice potentiel du traitement pour la mère.

La fertilité

Les études sur l'impact sur la fertilité n'ont pas été menées.

Dosage et administration:

Kiprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

Dans le régime combiné, la préparation de Kiprolis est administrée sous forme de perfusion intraveineuse (IV) pendant 10 minutes pendant deux jours consécutifs, chaque semaine pendant 3 semaines, suivie d'une pause de 12 jours, comme indiqué dans le tableau 1. Chaque période de durée 28 jours est considéré comme un cycle de thérapie. La dose initiale recommandée de Kiprolis est de 20 mg /m² aux jours 1 et 2 du cycle 1. Si cette dose est tolérée, la dose doit être augmentée jusqu'à la dose cible de 27 mg / m² le jour 8 du cycle 1. A partir du cycle 13, les doses de Kiprolis aux jours 8 et 9 sont sautées. L'utilisation de Kiprolis se termine après le cycle 18. Lenalidomide est pris par voie orale à une dose de 25 mg les jours 1 à 21, et dexaméthasone est pris par voie orale ou administré iv à la dose de 40 mg les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Le traitement peut continuer jusqu'à ce que la maladie progresse ou le développement d'une toxicité inacceptable.

La réduction de la dose initiale de lénalidomide doit être considérée conformément aux recommandations spécifiées dans les instructions d'utilisation médicale, par exemple,insuffisance. Dexaméthasone devrait être administré dans les 30 minutes - 4 heures avant l'administration de Kiprolis.

Tableau 1: Kiprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

	Cycle 1
	Semaine 1			Semaine 2			Semaine 3			Semaine 4
	journée 1	journée 2	Journées 3-7	journée 8	journée 9	Journées 10-14	journée 15	journée 16	Journées 17-21	journée 22	Journées 23-28
Kiprolis (mg / m²):	20	20	-	27	27	-	27	27	-	-	-
Dexaméthasone	40 mg	-	-	40 mg	-	-	40 mg	-	-	40 mg	-
Lenalidomide	25 mg par jour									-	-
	Cycles de 2 à 12
	Semaine 1			Semaine 2			Semaine 3			Semaine 4
	journée 1	journée 2	Journées 3-7	journée 8	journée 9	Journées 10-14	journée 15	journée 16	Journées 17-21	journée 22	Journées 23-28
Kiprolis (mg / m²):	27	27	-	27	27	-	27	27	-	-
Dexaméthasone	40 mg	-	-	40 mg	-	-	40 mg	-	-	40 mg	-
Lenalidomide	25 mg par jour									-	-
	À partir du cycle 13^une
	Semaine 1			Semaine 2			Semaine 3			Semaine 4
	journée 1	journée 2	Journées 3-7	journée 8	journée 9	Journées 10-14	journée 15	journée 16	Journées 17-21	journée 22	Journées 23-28
Kiprolis (mg / m²):	27	27	-	-	-	-	27	27	-	-	-
Dexaméthasone	40 mg	-	-	40 mg	-	-	40 mg	-	-	40 mg	-
Lenalidomide	25 mg par jour

^une L'utilisation de la lénalidomide et de la dexaméthasone continue, et Kiprolis est administré par le cycle 18, inclusivement.

Monothérapie avec Kiprolis

En monothérapie, le médicament Kiprolis est administré par voie intraveineuse (iv), par perfusion de dix minutes, pendant deux jours consécutifs, chaque semaine pendant 3 semaines, suivie d'une pause de 12 jours, comme indiqué dans le tableau 2. Chaque période de 28 jours est évalué comme un cycle de thérapie.

La dose initiale recommandée de Kiprolis est de 20 mg /m²aux jours 1 et 2 du cycle 1. Si cette dose est tolérée, la dose doit être augmentée jusqu'à la dose cible de 27 mg / m² le jour 8 du cycle 1. A partir du cycle 13, les doses de Kiprolis aux jours 8 et 9 sont sautées. Le traitement peut continuer jusqu'à ce que la maladie progresse ou le développement d'une toxicité inacceptable.

Tableau 2: Monothérapie avec Kiprolis

Kiprolis

(mg / m²):

Cикл 1

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3

Semaine 4

Jour 1

journée

Journées

3-7

journée

Journées

10-14

journée

Journées

17-21

Journées

22-28

Kiprolis

(mg / m²):

Cycles 2 à 12

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3

Semaine 4

Jour 1

journée

Journées

3-7

journée

Journées

10-14

journée

Journées

17-21

Journées

22-28

Kiprolis

(mg / m²):

À partir du cycle 13

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3

Semaine 4

Jour 1

journée

Journées

3-7

journée

Journées

10-14

journée

Journées

17-21

Journées

22-28

Correction de la dose dans le développement de la toxicité

Avec le développement de la toxicité, la correction du schéma posologique est requise. Les recommandations pour les actions correctives et la modification de la dose de Kiprolis sont données dans le Tableau 3. Reportez-vous aux instructions pour l'utilisation de la lénalidomide et de la dexaméthasone pour les recommandations appropriées pour corriger les schémas posologiques.

Tableau 3: Correction de dose pour le développement de toxicité^une

Toxicité hématologique	Actions recommandées
- Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 0,5 x 10⁹/ l (voir la section "Instructions spéciales")	- Abolition de la dose Lors de la récupération à ≥ 0,5 x10⁹/ l, continuer le traitement à la même dose. Avec une diminution ultérieure à <0.5x10⁹/ l, suivre la recommandation ci-dessus et envisager de réduire la dose de Kiprolis au niveau 1 avec la reprise du traitement^une.
- Plaquettes moins de 10x10⁹/ l ou des signes de saignement contre la thrombocytopénie (voir rubrique "Instructions spéciales")	- Abolition de la dose Lors de la restauration à ≥10 x10⁹/ l et / ou la maîtrise du saignement, poursuivre le traitement à la même dose. Avec une diminution subséquente de <10x10⁹/ l, suivre la recommandation ci-dessus et envisager de réduire la dose de Kiprolis au niveau 1 avec la reprise du traitement^une.
Néphrotoxicité	Actions recommandées
- La créatinine sérique est 2 fois plus élevée que la ligne de base, ou - La clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml / min. ou la clairance de la créatinine est réduite à ≤ 50% par rapport à la ligne de base, ou le besoin de dialyse (voir la section «Instructions spéciales»)	- Abolition de la dose et suivi continu de la fonction rénale (clairance de la créatinine sérique ou de la créatinine). Avec la communication établie avec l'utilisation du médicament, reprendre la thérapie après avoir rétabli la fonction rénale à 25% par rapport à la ligne de base, en réduisant la dose d'1 pas^une. En l'absence de communication avec l'utilisation du médicament, il est possible de reprendre la thérapie selon la décision du médecin. - Pour les patients sous dialyse recevant Kiprolis, la dose est administrée après dialyse.
Autre toxicité non hématologique	Actions recommandées
- Tous les autres types de graves ou de la vie en danger^b toxicité non hématologique (voir rubrique "Instructions spéciales")	Abolition de la toxicité ou retour à la ligne de base avant la résolution. Considérez la question de la prochaine thérapie prévue dans une dose réduite d'une étape^une.

^une Réduction de la dose à partir de 27 mg / m² jusqu'à 20 mg / m² ou avec 20 mg / m² jusqu'à 15 mg / m² est considéré comme une réduction de la dose par étape.

^b 3 et 4 degrés de gravité.

Instructions pour le dosage du médicament

Traitement concomitant

Il faudrait envisager de mener un traitement antiviral préventif chez les patients recevant Kiprolis afin de réduire le risque de réactivation du zona.

La prophylaxie de la thrombose est recommandée sur la base d'une évaluation de la prédisposition et de l'état clinique des patients utilisant Kiprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone.

Voir les instructions pour l'utilisation médicale de la lénalidomide et de la dexaméthasone pour d'autres traitements concomitants pouvant être requis avec ces médicaments (p. Ex. Anticoagulant et antiacide).

Hydratation et surveillance de l'équilibre hydrique et des électrolytes

Avant l'utilisation, le cycle 1 nécessite une hydratation adéquate, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de développer une lyse tumorale ou un syndrome de néphrotoxicité. Le régime d'hydratation recommandé comprend à la fois par voie orale (30 mL / kg par jour pendant 48 heures avant le premier jour du cycle 1) et par voie intraveineuse (250 à 500 mL de solution intraveineuse avant chaque dose administrée pendant le cycle 1). Une injection intraveineuse de 250 à 500 ml supplémentaires de liquide, si nécessaire, est effectuée après l'administration de la préparation Kiprolis. Si nécessaire, l'hydratation orale et / ou intraveineuse est poursuivie pour les cycles suivants.

Il est nécessaire de surveiller régulièrement la concentration de potassium dans le sérum lorsque le médicament est utilisé.

Tous les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe d'hypervolémie. La nécessité d'un traitement par perfusion doit être adaptée en fonction des besoins individuels des patients. Une correction du volume total de perfusion pour des indications cliniques est possible chez les patients insuffisants cardiaques. sont à haut risque d'insuffisance cardiaque (voir rubrique "Instructions spéciales").

Prémédication avec dexaméthasone en monothérapie avec Kiproli

Lors de l'utilisation de Kiprolis en monothérapie, une prémédication par de la dexaméthasone - 4 mg par voie orale ou intraveineuse, au moins 30 minutes, mais pas plus de 4 heures avant l'administration de toute dose du médicament pendant le cycle 1, afin de réduire la fréquence et la gravité des réactions à la perfusion voir la section "Instructions spéciales"). Avec le développement de ces symptômes ou leur réapparition lors des cycles ultérieurs, un renouvellement de la prémédication par dexaméthasone est effectué.

Méthode d'administration

Introduit par voie intraveineuse, par perfusion pendant 10 minutes. Kiprolis ne doit pas être administré en bolus. Le système de perfusion pour administration intraveineuse doit être lavé avec une solution isotonique ou une solution de dextrose à 5%, immédiatement avant et après l'administration de la préparation Kiprolis. Ne pas mélanger Kiprolis ou pas injecté avec d'autres médecines. Les fioles avec Kiprolis ne contiennent pas des préservatifs antimicrobiens et sont destinées à l'usage unique seulement. Une technique aseptique appropriée doit être observée.

Calcul de la dose

Calculer la dose de la préparation Kiprolis, en utilisant comme référence la surface corporelle du patient. Les patients ayant une surface corporelle supérieure à 2,2 m², devrait recevoir une dose pour la surface du corps égale à 2,2 m².

Récupération et préparation pour l'administration intraveineuse

La solution reconstituée contient carfilzomib à une concentration de 2 mg / ml. Lisez les instructions complètes pour préparer le mortier avant la reconstitution.

1. Retirez le flacon du réfrigérateur immédiatement avant utilisation.

2. Calculer la dose (en mg / m²) et le nombre de flacons de la préparation de Kiprolis nécessaires au patient, en fonction de la surface corporelle initiale (PPT). Les patients avec PPT plus de 2,2 m devraient recevoir une dose sur la base de PPT de 2,2 m. La correction de la dose n'est pas requise en cas de modification du poids ≤ 20%.

3. Reconstituer aseptiquement chaque flacon en injectant lentement 29 ml d'eau stérile pour injection à travers un bouchon, et en dirigeant un jet d'eau pour injection dans la paroi interne du flacon afin de minimiser la formation de mousse.

4. Le contenu du flacon est doucement agité lentement par rotation et / ou retournement pendant environ 1 minute ou jusqu'à dissolution complète. NE PAS BRÛLER. En cas de moussage, laisser reposer la solution jusqu'à ce que la mousse disparaisse (environ 5 minutes) et que la solution devienne transparente.

5. Inspecter visuellement la solution pour déceler tout corps étranger et décolorer avant l'injection. La solution reconstituée doit être limpide, incolore et ne doit pas être introduite dans les changements de couleur ou la présence de particules étrangères.

6. Tous les résidus inutilisés dans le flacon doivent être éliminés.

7. En option, Kiprolis peut être entré dans le / dans le paquet.

8. Lorsqu'elle est injectée dans l'emballage intraveineux, la dose calculée du médicament est prélevée du flacon et dissoute dans un / dans un emballage de 50 ml contenant une solution injectable à 5% de dextrose (D5W).

Instructions spéciales pour le stockage du médicament reconstitué

Du point de vue microbiologique, le médicament reconstitué doit être administré immédiatement.

Incompatibilité

La solution reconstituée pour les perfusions de carfilzomib ne doit pas être diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour l'administration intraveineuse avant utilisation.

Effets secondaires:

Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par Kiprolis sont la cardiotoxicité, la dyspnée, l'insuffisance rénale aiguë, la lyse tumorale, les réactions à la perfusion, la thrombocytopénie, l'hépatotoxicité, le syndrome d'encéphalopathie réversible réversible et le syndrome purpura thrombocytopénique thrombocytopénique. TTP / HUS). Les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez plus de 20% des patients de la population combinée des essais cliniques [n = 1581]) ont été: l'anémie,

fatigue, thrombocytopénie, diarrhée, nausée, pyrexie, dyspnée, toux, neutropénie, infections des voies respiratoires supérieures, œdème périphérique et céphalée.

Les réactions indésirables énumérées par les classes de systèmes d'organes et la fréquence d'apparition sont énumérées ci-dessous. La fréquence a été déterminée sur la base de la fréquence approximative de chaque réaction indésirable dans les essais cliniques (n = 1 581), pour les populations en monothérapie regroupées et les polythérapies. Dans chaque classe de systèmes d'organes et la fréquence d'apparition, les réactions non désirées sont énumérées par ordre de gravité.

Classe de système MedDRA	Souvent (≥ 1/10)	Souvent (≥ 1/100 à <1/10)	Rarement (≥ 1/1000 à <1/100)	Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000)
Infections et invasions	Pneumonie Infection des voies respiratoires Nasopharyngite	État septique Grippe Infection urinaire Bronchite Infection virale
Troubles du système immunitaire			Hypersensibilité
Violations du système sanguin et lymphatique	Thrombocytopénie¹ Neutropénie Anémie Lymphopénie	Fébrile neutropénie Leucopénie	Hémolytiquesyndrome urémique	Purpura thrombocytopénique thrombotique Microangiopathies thrombotiques
Troubles de la nutrition et du métabolisme	Hypokaliémie Hyperglycémie Diminution de l'appétit	Déshydratation Hyperkaliémie Hypomagnésémie Hyponatrémie Hypercalcémie Hypocalcémie Hypophosphatémie Hyperuricémie Hypoalbuminémie	Syndrome de lyse tumorale
Violations de côtés de la psyché	Insomnie	Anxiété
Violations de les côtés du système nerveux	Vertiges Périphérique neuropathie Mal de tête	Paresthésie Hypesisia	Aigu accident vasculaire cérébral	Syndrome encéphalopathie postérieure réversible
Violations de côté de l'organe de vision		Cataracte Diminution de la netteté vue
Violations de côté du système cardiaque		Cardiaque échec¹ Fibrillation oreillettes Tachycardie Sentiment palpitation	Arrêtez cœurs Attaque cardiaque myocarde¹ Ischémie myocarde¹ Diminution Fraction d'éjection ventriculaire gauche Péricardite Exudatif péricardite
Violations de les côtés du système vasculaire	Augmenté la pression artérielle	Thrombose profonde veines Faible la pression artérielle Hyperémie	Crise d'hypertension	Compliqué crise d'hypertension
Perturbations du système respiratoire, du thorax et du médiastin	Dyspnée¹ La toux	Thromboembolie artère pulmonaire Œdème pulmonaire Nasale saignement Douleur dans l'oropharynx Dysphonie Ptérocerose souffle Pulmonaire hypertension	Aigu syndrome de détresse respiratoire Maladie pulmonaire interstitielle Pneumonie
Troubles du système digestif	Vomissement La diarrhée Constipation Maux d'estomac La nausée	Dyspepsie Mal aux dents	Perforation tube digestif
Infractions de système hépatobiliaire		Augmenter activité de l'alanine aminotransférase Augmentation de l'activité des aspartates et de la nootransférase Augmenter activité de la gamma-glutamintransférase Hyperbilirubinémie	Hépatique échec¹ Cholestase
Perturbations de la peau et du tissu sous-cutané		Téméraire Démangeaisons Érythème Hyperhidrose
Violations de le côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif	Mal au dos Arthralgie Douleur dans les membres Musclé spasmes	Le squelettedouleur musculaire Le squelettedouleur musculaire dans la poitrine Douleur dans les os Myalgie Musclé la faiblesse
Violations de rein de la main et des voies urinaires	Augmenter la concentration de créatinine dans le sang	Rénale aiguë échec Rénal échec Altération de la fonction rénale Diminution de la clairance rénale de la créatinine
Sont communs troubles et troubles sur le site d'administration	Infusion réactions Pyrexie Périphérique œdème Asthénie Fatigabilité	Douleur de poitrine Douleur Réactions en place introduction de Des frissons	Polyorganique échec
Recherche		Augmentation de la concentration en protéine C-réactive Augmentation de la concentration en acide urique dans le sang

¹ Voir la section «Description des réactions indésirables sélectionnées» ci-dessous.

Description des réactions indésirables identifiées

Arrêt cardiaque, Infarctus du myocarde et ischémie myocardique

Dans les études cliniques sur le médicament Kiprolis, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde et l'ischémie myocardique surviennent habituellement aux premiers stades du traitement (<5 cycles). Les principes de prise en charge clinique des troubles cardiaques survenant lors du traitement par Kiprolis sont décrits dans la section "Instructions spéciales".

Dyspnée

La dyspnée a été notée chez environ 30% des patients dans les essais cliniques de Kiprolis. Dans la plupart des cas, la dyspnée n'était pas grave, a été résolue par elle-même, a rarement nécessité l'arrêt du traitement et a été notée à un stade précoce (<3 cycles). Les principes de prise en charge clinique de la dyspnée, apparaissant à l'arrière-plan du traitement par Kiprolis, sont listés dans la section «Instructions spéciales».

Hypertension artérielle, y compris les crises hypertensives

Il a été rapporté sur le développement de crises hypertensives (y compris compliquées) après l'administration de la drogue Kiprolis. Certains de ces événements se sont terminés par un résultat fatal. Des réactions indésirables d'augmentation de la pression artérielle ont été rapportées chez 20% des patients, dont 30% de sévérité 3 ou plus, bien qu'une crise hypertensive soit apparue chez <0,5% des patients. La fréquence des événements indésirables était comparable à celle de l'hypertension chez les patients avec une histoire d'hypertension ou sans elle. Les recommandations pour la prise en charge clinique des patients hypertendus recevant Kiprolis sont listées dans la section "Instructions spéciales".

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 40% des patients dans les essais cliniques du médicament. Kiprolis provoque une thrombocytopénie en inhibant la libération de plaquettes par les mégacaryocytes, ce qui conduit au développement de la thrombocytopénie cyclique classique à partir du nadir, qui est marquée par 8 ou 15 jours de chaque cycle durant 28 jours, et se caractérise généralement par la restauration des valeurs initiales. Au début du cycle suivant de la thérapie. Principes de la gestion clinique de la thrombocytopénie survenant sur un fond de traitement médicamenteux, voir "Mises en garde".

Insuffisance hépatique

Des cas d'insuffisance hépatique, y compris des décès, ont été rapportés chez <1% des patients dans les études cliniques sur le médicament. Principes de la gestion clinique hépatotoxicité, survenant dans le contexte du traitement par Kiprolis, sont répertoriés dans la section "Instructions spéciales".

Réactions indésirables signalées avec une incidence accrue chez les patients traités par Kiprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

Dans les essais cliniques, les patients traités par Kiprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ont présenté une augmentation de la fréquence des événements indésirables suivants: neutropénie, cataracte, constipation, infections virales et infections des voies respiratoires, y compris pneumonie, éruption cutanée, démangeaisons. , l'érythème, l'hyperhidrose, la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, l'infarctus du myocarde, les troubles électrolytiques, y compris l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie, l'hypophosphatémie et l'hypocalcémie. Aucun cas d'augmentation de l'incidence de ces réactions n'a été signalé chez les patients ayant reçu Kiprolis en monothérapie.

D'autres populations spéciales

Patients âgés (≥ 75 ans)

En général, l'incidence de certains événements indésirables (y compris l'insuffisance cardiaque, voir la section «Conseils spécifiques») dans les essais cliniques était plus élevée chez les patients âgés de ≥75 ans par rapport aux patients de moins de 75 ans.

Patients avec insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été évalués systématiquement.

Patients avec insuffisance cardiaque

Les patients avec une insuffisance cardiaque III et IV de la classe fonctionnelle selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) n'ont pas été inclus dans les études cliniques. La sécurité et l'efficacité du médicament dans cette population n'ont pas été évaluées.

Enfants

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de Kiprolis chez les enfants n'ont pas été évaluées.

Surdosage:

Avec l'administration erronée de la drogue Kiprolis à une dose de 200 mg, a signalé un développement aigu de frissons, baisse de la pression artérielle, insuffisance rénale, thrombocytopénie et lymphopénie.

L'antidote spécifique au carbilzomib en cas de surdosage est inconnu. En cas de surdosage, des mesures et des contrôles standards sont nécessaires, en particulier pour le développement de réactions indésirables listées dans la section "Effets secondaires".

Interaction:

Le carfilzomib est principalement métabolisé par la peptidase et l'époxyde hydrolase et, par conséquent, aucun effet n'est attendu avec l'administration simultanée d'inhibiteurs et d'inducteurs du cytochrome P450 sur le profil pharmacocinétique du carfilzomib. On ne s'attend pas à ce que carfilzomib influence l'exposition d'autres médicaments.

Instructions spéciales:

Cardiotoxicité

Lorsque le médicament était administré, il y avait des cas de développement primaire ou d'aggravation de l'insuffisance cardiaque (en particulier insuffisance cardiaque chronique, œdème pulmonaire, réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche), cardiomyopathie oblitérante, ischémie myocardique et infarctus du myocarde, y compris des cas mortels. Des issues fatales dues à un arrêt cardiaque sont survenues dans les 24 heures suivant l'administration du médicament, et des cas mortels d'insuffisance cardiaque et d'infarctus du myocarde ont été rapportés.

Bien qu'une hydratation adéquate soit nécessaire avant de commencer l'administration au cours du cycle 1, il est également nécessaire de surveiller tous les patients pour une hypervolémie, en particulier les patients à risque de développer une insuffisance cardiaque. Si nécessaire, chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou à risque élevé de cette pathologie, il peut être nécessaire d'ajuster le volume total du traitement par perfusion (voir la section «Dosage et administration»).

Avec le développement d'événements cardiaques défavorables de grade 3 ou 4, il est nécessaire d'annuler le médicament avant la résolution des phénomènes et envisager de reprendre l'utilisation de Kiprolis dans une dose réduite de 1 niveau sur la base de l'évaluation rapport bénéfice / risque (voir la section "Dosage et administration").

Le risque d'insuffisance cardiaque augmente chez les patients âgés (≥ 75 ans). Patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique Classe fonctionnelle III et IV par classification NYHA, l'arythmie, l'angor instable, l'infarctus du myocarde récent et les troubles incontrôlés de la conduction induite par les médicaments n'ont pas été inclus dans les études cliniques. Ces patients peuvent être plus à risque de développer des complications cardiaques et doivent subir un examen médical complet (en particulier, contrôle de la tension artérielle, contrôle des signes d'hypervolémie) avant de commencer le traitement par Kiprolis et être surveillés pendant le traitement.

Insuffisance rénale aiguë

Chez les patients recevant Kiprolis, rapporté sur le développement de l'insuffisance rénale aiguë. L'insuffisance rénale aiguë était plus fréquente chez les patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire avancé ayant reçu Kiprolis en monothérapie. Ce risque augmentait chez les patients dont la clairance de la créatinine calculée était inférieure à la formule de Cockcroft-Gault avant de commencer le traitement par Kiprolis. Il est nécessaire de surveiller la fonction rénale avec une évaluation régulière de la créatinine sérique et / ou de la clairance de la créatinine calculée. Si nécessaire, réduire ou annuler la dose (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Syndrome de lyse tumorale

Syndrome de lyse tumorale (LO), y compris fatale, a été noté chez les patients recevant Kiprolis. Les patients ayant une masse tumorale élevée doivent être considérés comme présentant un risque plus élevé d'arthrose. Il est nécessaire d'assurer une bonne hydratation des patients avant l'administration de la préparation Kiprolis dans le cycle 1 de la thérapie, et aussi, si nécessaire, dans les cycles suivants. Chez les patients présentant un risque élevé d'arthrose, il convient d'envisager l'utilisation de fonds permettant de réduire la concentration d'acide urique dans le sang (voir rubrique «Mode d'administration et dose»). Dans le processus de traitement, il est nécessaire de surveiller les signes de l'arthrose, y compris l'évaluation régulière de la concentration d'électrolytes dans le sérum sanguin et une correction adéquate des changements révélés. Il est nécessaire d'arrêter temporairement le traitement avec Kiprolis avant l'autorisation de le SLO (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Toxicité pulmonaire

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'insuffisance respiratoire aiguë et les maladies pulmonaires infiltrantes aiguës diffuses, telles que la pneumonie et la maladie pulmonaire interstitielle, sont survenues chez moins de 1% des patients recevant Kiprolis. Certaines de ces conditions étaient mortelles. En cas de développement d'une toxicité pulmonaire associée à l'utilisation du médicament, Kiprolis doit être arrêté (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Hypertension pulmonaire

Le développement de l'hypertension pulmonaire a été rapporté chez 1% des patients recevant Kiprolis, et dans moins de 1%, les événements observés étaient de gravité 3 ou plus. Il est nécessaire d'effectuer une évaluation avec la visualisation du cœur ou d'autres tests, si nécessaire. Le dosage de Kiprolis devrait être suspendu en cas d'hypertension pulmonaire avant la résolution ou le retour à la ligne de base et un rapport bénéfice / risque individuel devrait être évalué pour reprendre l'utilisation de la préparation de Kiprolis (voir «Dosage et administration»).

Dispnoe

Au sujet du développement de dyspnée a été annoncé dans 28% des patients recevant Kiprolis, moins de 4% des patients ont développé la dyspnée était la sévérité 3 ou plus haut. Avec le développement de la dyspnée, les complications cardio-pulmonaires, y compris l'insuffisance cardiaque ou les syndromes pulmonaires, doivent être exclues. S'il y a une dyspnée de gravité 3 ou 4, vous devez cesser d'utiliser le médicament avant de résoudre les symptômes ou de revenir à l'état initial. La décision de poursuivre le traitement par Kiprolis doit être prise sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque.

Hypertension artérielle

Lors de l'utilisation du médicament, il a été rapporté sur le développement de l'hypertension, y compris une crise hypertensive ou une crise hypertensive compliquée. Certains de ces événements étaient mortels. Tous les patients ont besoin d'une surveillance régulière de la tension artérielle. S'il n'y a pas de contrôle adéquat de la pression artérielle, le médicament doit être arrêté. La décision de poursuivre le traitement par Kiprolis devrait être prise sur la base d'une évaluation individuelle de la relation bénéfice / risque (voir la section «Dosage et administration»).

La thrombose veineuse

Une thromboembolie veineuse a été rapportée (y compris thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) avec l'utilisation du médicament. Dans une étude combinée, l'incidence de thromboembolie veineuse dans les 12 premiers cycles était de 13% pour le groupe Kiprolis en association et de 6% pour le groupe témoin. En monothérapie avec Kiprolis, la fréquence de thromboembolie veineuse était de 2%. Une prévention appropriée de la thrombose est recommandée, avec une évaluation appropriée des risques prédisposants, du régime de traitement et de l'état clinique du patient.

On ne sait pas si carfilzomib réduire l'efficacité des contraceptifs oraux. En raison du risque accru de développer une thrombose veineuse avec Kiprolis, les patients prenant des contraceptifs oraux ou des méthodes contraceptives hormonales qui peuvent également augmenter le risque de thrombose veineuse sont invités à envisager d'autres mesures contraceptives.

Réactions d'infusion

Des réactions à la perfusion, y compris des réactions menaçant le pronostic vital, ont été observées chez des patients traités par Kiprolis. Les symptômes peuvent inclure de la fièvre, des frissons, arthralgies, myalgies, vomissements, faiblesse, difficulté à respirer, abaisser la tension artérielle, évanouissement, oppression thoracique, ou angine de poitrine.Ces réactions peuvent survenir immédiatement après ou dans les 24 heures suivant l'administration du médicament. Afin de réduire la fréquence et la sévérité de ces réactions, avant l'administration du médicament Kiprolis, la dexaméthasone est administrée en prémédication ou dans le cadre d'un traitement combiné (voir rubrique «Posologie et administration»).

Thrombocytopénie

Le médicament Kiprolis provoque le développement d'une thrombocytopénie avec nadir observée le jour 8 et le jour 15 de chaque cycle pendant 28 jours, suivi d'un rétablissement des valeurs de référence au début du cycle suivant (voir la section «Effet secondaire»). Un suivi fréquent du nombre de plaquettes lors du traitement par Kiprolis est nécessaire. Si nécessaire, réduire ou annuler la dose (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Hépatotoxicité

Des cas d'hépatotoxicité, y compris des décès, ont été signalés. Kiprolis peut provoquer une augmentation de l'activité des transaminases hépatiques dans le sérum (voir la section «Effet secondaire»). Il est nécessaire de surveiller régulièrement l'activité des enzymes hépatiques, indépendamment des valeurs initiales. Si nécessaire, réduisez ou annulez la dose (voir la section «Dosage et administration»).

Purpura thrombocytopénique thrombotique / syndrome hémolytique-urémique

Chez les patients recevant Kiprolis, des cas de purpura thrombocytopénique thrombotique / syndrome hémolytique et urémique (PTT / SHU) ont été enregistrés, y compris des cas mortels. Il est nécessaire de surveiller les signes et les symptômes du PTT / SHU. Si vous soupçonnez un développement de ces conditions, vous devez annuler le médicament et effectuer un traitement standard, y compris la plasmaphérèse, selon les indications cliniques. Après l'exclusion de TTR / HUS, il est possible de reprendre le traitement avec Kiprolis. La sécurité de la reprise du traitement par Kiprolis chez les patients ayant déjà eu un TTP / HUS est inconnue.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SOSE)

Le syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible (SOSE), autrefois connu sous le nom de leucoencéphalopathie réversible réversible, est un trouble neurologique rare pouvant se manifester par des crises convulsives, maux de tête, inhibition, confusion, cécité, altération de la conscience et autres troubles visuels et neurologiques. avec une augmentation de la pression artérielle et le diagnostic est confirmé par des données d'études radiographiques du système nerveux. Avec un diagnostic précoce et un traitement adéquat, il est possible de résoudre les manifestations de SOPE. Les patients recevant Kiprolis ont été signalés avoir des cas de SOSE. En cas de suspicion de présence de SOP, il est nécessaire d'annuler Kiprolis. L'innocuité de la reprise du traitement par Kiprolis chez les patients ayant déjà présenté une SOPE n'est pas connue.

Groupes de patients individuels

Enfants

La sécurité et l'efficacité de la préparation chez les enfants ne sont pas établies.

Patients âgés

En général, l'incidence de certains événements indésirables (y compris l'insuffisance cardiaque) dans les essais cliniques était plus élevée chez les patients âgés de ≥ 75 ans par rapport aux patients de moins de 75 ans (voir rubrique "Instructions spéciales").

Patients avec insuffisance hépatique

Les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été systématiquement évalués (voir rubrique «Propriétés pharmacologiques - Pharmacocinétique»).

Patients atteints d'insuffisance rénale

La correction de la dose initiale n'est pas requise chez les patients ayant une fonction rénale légère, modérée et sévère, ainsi que chez les patients sous dialyse. Comme l'excrétion du carfilzomib en dialyse n'a pas été étudiée, le médicament doit être administré après dialyse (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques - Pharmacocinétique").

Arrêt cardiaque

Patients atteints d'insuffisance cardiaque Classe fonctionnelle III et IV par classification NYHA. n'ont pas été inclus dans les études cliniques. La sécurité et l'efficacité du médicament dans cette population n'ont pas été évaluées.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des études sur les effets du carfilzomib sur la capacité à conduire des véhicules et des mécanismes n'ont pas été réalisées. Dans les études cliniques, la fatigue, le vertige, l'évanouissement et / ou l'abaissement de la tension artérielle ont été observés. Par conséquent, les patients recevant Kiprolis devraient être avisés de ne pas conduire de véhicules et de travailler avec des mécanismes s'ils éprouvent l'un de ces symptômes.

Forme de libération / dosage:

Lyophilizate pour solution pour perfusion, 60 mg.

Emballage:

Une bouteille de 50 ml en verre transparent I de classe hydrolytique avec un bouchon en élastomère de 20 mm (en caoutchouc chlorobutyle), un stratifié en fluoropolymère, un bouchon en aluminium et un bouchon en polypropylène sécable. Les bouteilles étiquetées sont placées dans un paquet de carton avec les instructions d'utilisation.

Pour chaque emballage, des étiquettes de protection transparentes collées - contrôler la première ouverture, ayant une bande de couleur longitudinale.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 8 ° C. Ne pas congeler.

Conserver dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Garder hors de la portée des enfants!

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003538

Date d'enregistrement:29.03.2016

Date d'expiration:29.03.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:Amgen Europe BVAmgen Europe BV Pays-Bas

Fabricant: & nbsp

Amgen Technology Irlande Irlande

Représentation: & nbspAMDZHEN LLC AMDZHEN LLC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp24.07.16

Instructions illustrées

Instructions

Kiprolis (Kyprolis)