Lenalidomide - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

La lénalidomide est le principal composé d'une nouvelle classe d'immunomodulateurs (IMiDsSM), qui possède à la fois des propriétés immunomodulatrices et anti-angiogéniques.

Le lénalidomide inhibe la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, y compris le facteur de nécrose tumorale, l'interleukine-1β, l'IL-6 et l'IL-12, à partir de cellules mononucléées du sang périphérique stimulées par des liposaccharides. Lenalidomide augmente la production de cytokines anti-inflammatoires IL-10 et de cellules mononucléées du sang périphérique stimulées par des liposaccharides, inhibant ainsi l'expression, mais pas l'activité enzymatique de la cyclo-oxygénase-2. Lenalidomide induit la prolifération des lymphocytes T et augmente la synthèse de l'IL-2 et de l'interféron-1, ainsi que augmente l'activité cytotoxique des propres cellules tueuses. Lenalidomide inhibe la prolifération des cellules de diverses lignées de tumeurs hématopoïétiques, principalement celles qui ont des défauts cytogénétiques du chromosome 5. Lenalidomide inhibe l'angiogenèse, en bloquant la formation de microvaisseaux et de canaux endothéliaux, ainsi que la migration des cellules endothéliales sur le modèle de l'angiogenèse dans in vitro. Outre, lénalidomide inhibe la synthèse du facteur de croissance endothélial vasculaire proangiogénique au moyen des cellules tumorales prostatiques PC-3.

Pharmacocinétique

Le lénalidomide est un mélange racémique de deux formes optiquement actives: S(-) et R(+) avec une rotation optique totale égale à zéro.

Après administration orale lénalidomide rapidement absorbé; la concentration maximale est atteinte après 0,6-1,5 heures après une dose unique. Manger n'affecte pas le degré d'absorption. La distribution pharmacocinétique est linéaire. La concentration maximale (C_max) et l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC) augmentent proportionnellement à l'augmentation de la dose. L'administration répétée de médicaments ne conduit pas à son cumul. Chez les patients atteints de myélome multiple lénalidomide absorbé rapidement, avec la concentration maximale atteinte après 0,5-4,0 heures après l'admission, à la fois le premier jour et le jour 28. DE_maxet AUC augmenter proportionnellement à l'administration unique et répétée du médicament. Selon C_maxet AUC L'exposition au lénalidomide chez les patients atteints de myélome multiple est plus élevée que chez les volontaires sains, ce qui s'explique par le plus faible rapport entre clairance et filtration chez les patients atteints de myélome multiple par rapport aux volontaires sains (respectivement 300 et 200 ml / min). Dans in vitro contraignant (¹⁴C) -lnalidomide avec des protéines plasmatiques de patients atteints de myélome multiple et de volontaires sains était de 22,7% et 29,2%, respectivement. Environ 60% du lénalidomide est excrété par les reins sans modification. Cela dépasse le taux de filtration glomérulaire et, par conséquent, le processus est à la fois passif et actif. La demi-vie du médicament augmente avec l'augmentation de la dose, d'environ 3 heures à une dose de 5 mg à environ 9 heures à des doses de 400 mg. L'état d'équilibre est atteint le 4ème jour. La pharmacocinétique du lénalidomide chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été étudiée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'absorption de la lénalidomide ne change pas.

Les indications:

Traitement (en association avec la dexaméthasone) chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins une ligne de traitement.

CIM-10

II.C81-C96.C90.0 Le myélome multiple

Contre-indications

Grossesse; période de lactation (allaitement maternel); l'âge de procréer; manque de capacité à se conformer aux mesures contraceptives nécessaires; enfance; sensibilité accrue à la lénalidomide.

Soigneusement:

Les patients âgés avec l'insuffisance rénale; patients atteints de myélome multiple, prenant lénalidomide avec la dexaméthasone, car les médicaments ayant une activité érythropoïétique, ainsi qu'un traitement hormonal substitutif, peuvent augmenter le risque de thrombose.

Grossesse et allaitement:

Contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (allaitement maternel).

La lénalidomide est un analogue structurel de la thalidomide, qui a un effet tératogène prononcé. Il est connu que la réception de la thalidomide par les femmes enceintes provoque des violations graves et potentiellement mortelles des organes internes du fœtus (avec une fréquence allant jusqu'à 30%). Des études expérimentales sur des singes ont montré des résultats similaires à ceux décrits précédemment pour la thalidomide. Le risque de développer des malformations congénitales est très élevé si lénalidomide utilisé pendant la grossesse.

L'adhésion stricte à la contraception s'applique aux femmes et aux hommes.

Recommandation de la FDA catégorie X.

Dosage et administration:

Est pris en interne.

La dose initiale recommandée est de 25 mg une fois par jour le 1er et le 2e jour des cycles répétés de 28 jours. Dexaméthasone dans une dose de 40 mg prescrite une fois par jour dans les 1-4ème, 9ème et 12ème et 17-20ème jours de chaque cycle de 28 jours pendant les 4 premiers cycles de thérapie, et puis - 40 mg 1 fois par jour dans le 1 -4 jours de chaque cycle subséquent de 28 jours.

Avec le développement d'effets toxiques, le régime posologique est corrigé selon un schéma spécial.

Les patients présentant une insuffisance rénale nécessitent une correction du schéma posologique.

Effets secondaires:

Les effets indésirables les plus graves sont: thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), neutropénie de grade 4.

De la part du système hématopoïèse: très souvent - neutropénie, thrombocytopénie, anémie; souvent - leucopénie, lymphopénie.

Du système cardiovasculaire: thrombose veineuse souvent profonde, abaissant la pression artérielle.

Infections et infestations souvent - pneumonie.

Du système musculo-squelettique: très souvent - crampes musculaires.

Du système nerveux: souvent - un tremblement, une hypesthésie.

Du système respiratoire: souvent - essoufflement (y compris l'effort physique).

De la peau et de la graisse sous-cutanée: très souvent - éruption cutanée; peau qui démange souvent.

Réactions communes: très souvent - faiblesse, asthénie.

Le plus souvent lors de l'application de la combinaison lénalidomide + dexaméthasone: neutropénie (39,4%), faiblesse musculaire (27,2%), asthénie (17,6%), constipation (23,5%), crampes musculaires (20,1%), thrombocytopénie (18,4%%), anémie (17%), diarrhée ( 14,2%), éruption cutanée (10,2%).

Surdosage:

Un plan d'action spécial pour un surdosage de lénalidomide chez les patients atteints de myélome multiple n'a pas été développé, malgré le fait que dans certaines études pour déterminer la gamme de doses, certains patients ont reçu des doses allant jusqu'à 150 mg et des études d'exposition 400 mg de la drogue. Les manifestations toxiques, qui limitaient la dose dans ces études, étaient exclusivement hématologiques.

Traitement: en cas de surdosage, une thérapie d'entretien symptomatique est recommandée.

Interaction:

Agents érythropoïétiques, ainsi que d'autres agents qui peuvent augmenter le risque de thrombose, tels que le traitement hormonal substitutif, doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de myélome multiple lénalidomide en combinaison avec la dexaméthasone.

L'influence mutuelle sur le métabolisme de la lénalidomide et d'autres drogues est peu probable en raison du fait que lénalidomide Il n'est pas métabolisé par le système du cytochrome P450.

Digoxin

L'administration simultanée de lénalidomide et de digoxine s'accompagne d'une augmentation de la concentration plasmatique de digoxine. Dans le contexte du traitement par le lénalidomide, il est recommandé de surveiller la concentration de digoxine.

Contraceptifs oraux

La dexaméthasone, qui est une composante obligatoire du traitement par le lénalidomide, peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux. Pour prévenir efficacement la grossesse, utilisez les médicaments indiqués dans le programme de protection contre la grossesse.

Warfarine

Il n'y avait pas d'influence mutuelle sur les paramètres pharmacocinétiques du lénalidomide et de la warfarine. Compte tenu de l'utilisation de la dexaméthasone en association avec le lénalidomide, on ne peut exclure l'influence de ce dernier sur les effets de la warfarine. Ainsi, dans un contexte de thérapie associant lénalidomide et dexaméthasone, un suivi attentif de la concentration de warfarine est recommandé.

Instructions spéciales:

Pour la prévention de la thromboembolie veineuse, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires, il est recommandé d'utiliser des héparines de bas poids moléculaire ou warfarine. La décision de prescrire un traitement antithrombotique doit être prise après une évaluation approfondie des facteurs de risque individuels.

Le risque de développer une neutropénie de grade 4 chez les patients atteints de myélome multiple avec utilisation simultanée de lénalidomide et de dexaméthasone est très élevé.

Il est recommandé que le médecin et le patient surveillent attentivement les symptômes d'augmentation des saignements, y compris les pétéchies et l'hémoptysie.

Au cours des 2 premiers mois de traitement par lénalidomide, il est recommandé d'effectuer un test sanguin détaillé chaque semaine, y compris la détermination du nombre de leucocytes, numération sanguine, plaquettes, hémoglobine, hématocrite. Par la suite, des tests sanguins doivent être effectués chaque mois.

Les manifestations de la toxicité de la lénalidomide, qui limitent le plus souvent son utilisation, comprennent la neutropénie et la thrombocytopénie. À cet égard, la décision d'utiliser conjointement le lénalidomide et d'autres médicaments immunosuppresseurs devrait être cliniquement justifiée.

Compte tenu de la répartition primaire du lénalidomide par les reins, les patients atteints d'insuffisance rénale doivent surveiller attentivement l'état de la fonction rénale et la dose de lénalidomide.

Un suivi régulier de la fonction thyroïdienne est nécessaire en relation avec la possibilité de développer une hypothyroïdie sous l'influence de la lénalidomide.

Nous ne pouvons pas exclure la possibilité d'effets neurotoxiques de la lénalidomide en cas d'admission prolongée, compte tenu de la similitude structurelle des molécules de lénalidomide et de thalidomide, connues pour leurs effets secondaires neurotoxiques sévères.

En relation avec l'activité antinéoplasique prononcée du lénalidomide, le développement du syndrome de lyse tumorale est possible, en particulier chez les patients ayant une masse tumorale importante. Il est nécessaire de surveiller l'état de ces patients et d'effectuer une prophylaxie appropriée.

Les patients ne sont pas autorisés à donner du sang ou du sperme en tant que donneur tout au long du traitement par le lénalidomide et dans la semaine qui suit la fin du traitement.

Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de gérer des mécanismes

Certains des effets secondaires de la lénalidomide, comme les étourdissements, la faiblesse, la somnolence et la vision floue, peuvent nuire à la capacité de conduire et d'effectuer des activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices. À cet égard, il faut faire attention en conduisant des véhicules et en travaillant avec des machines.

Instructions

Lenalidomide (Lenalidomidum)