Ninlaro® (Ninlaro®)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeIxazomibIxazomib
Médicaments similairesDévoiler
  • Ninlaro®
    capsules vers l'intérieur 
    Millennium Pharmaceuticals Incorporated     Etats-Unis
    • Forme de dosage: & nbspcapsules
    Composition:

    Une capsule avec une dose de 2,3 mg contient:

    substance active: Le citrate d'Ixazomibe 3,29 mg correspond à 2,3 mg d'Ixazomibe; Excipients: cellulose microcristalline 65,66 mg, talc 0,70 mg, stéarate de magnésium 0,35 mg;

    capsules de coquille: gélatine 36,83 mg, dioxyde de titane 1,14 mg, oxyde de fer et de colorant rouge 0,03 mg, encre noire 10A21 traces de quantités.

    Une capsule avec une dose de 3 mg contient:

    Ingrédient actif: Ixazomibe citrate 4.3 mg correspond à Ixazomibe 3 mg; Excipients: cellulose microcristalline 64,65 mg, talc 0,70 mg, stéarate de magnésium 0,35 mg;

    capsules de coquille: gélatine 37,07 mg, dioxyde de titane 0,89 mg, oxyde de fer et de colorant noir 0,05 mg, encre noire 10A21 traces de quantités.

    Une capsule avec une dose de 4 mg contient:

    substance active: Ixazomibe citrate 5,7 mg correspond à Ixazomibe 4 mg; Excipients: cellulose microcristalline 107,5 mg, talc 1,20 mg, stéarate de magnésium 0,60 mg;

    capsules de coquille: gélatine 46,53 mg, dioxyde de titane 1,13 mg, oxyde de fer rouge 0,03 mg, oxyde de fer jaune 0,32 mg, encre noire 10A21 traces de quantités.

    1 Le noir d'encre 10A2 contient: gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, colorant noir d'oxyde de fer.

    La description:

    Dosage de 2,3 mg: Gélules de gélatine dure n ° 4, capsule rose pâle, capsule de capsule rose clair, avec inscriptions "Takeda" sur le bouchon de la capsule et "2.3 mg" sur le corps de la capsule, imprimé à l'encre noire:

    Dosage 3 mg: capsules de gélatine dure n ° 4. corps de la capsule gris clair, capsule de capsule gris clair, avec inscriptions "Takeda" sur le bouchon de la capsule et "3 mg" sur le corps de la capsule, imprimé à l'encre noire:

    Dosage 4 mg: gélules de gélatine dure nº 3, gélule orange clair, gélule capsule orange clair, avec inscriptions "Takeda" sur le bouchon de la capsule et "4 mg" Sur le corps de la capsule, appliqué à l'encre noire.

    Le contenu des capsules est blanc à la poudre blanche jaunâtre.

    Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral
    ATX: & nbsp

    L.01.X.X.50   Ixazomib

    Pharmacodynamique:

    L'ixazomib est un inhibiteur réversible du protéasome. Ixazomib lie principalement et inhibe l'activité de type chymotrypsine de la sous-unité bêta-5 20S les protéasomes.

    L'ixazomib provoque l'apoptose des cultures dans in vitro lignées cellulaires de myélome multiple. Ixazomib cytotoxicité exposée dans in vitro pour les cellules myélomateuses prélevées chez des patients présentant des rechutes après plusieurs cycles de traitement, y compris bortézomib. lénalidomide et dexaméthasone. La combinaison d'Ixazomib et de Lenalidomide a démontré un effet cytotoxique synergique sur les lignes multiples de myélome. Dans des conditions dans vivo Ixazomib a montré antitumor effet sur le modèle de tumeur xénogreffe de myélome multiple de souris.

    Cardioélectrophysiologie

    Ninlaro® n'a pas prolongé l'intervalle QTc à des expositions correspondant à clinique, selon l'analyse pharmacokinetic-pharmacodynamic de 245 patients.

    Pharmacocinétique

    Succion

    Après administration orale, le temps médian pour atteindre la concentration maximale d'ixazomib dans le plasma était d'une heure. La valeur de la biodisponibilité absolue après l'administration orale était de 58% sur la base des résultats d'une analyse de population de la pharmacocinétique. AUC L'ixazomibe augmente la dose en fonction de la dose de 0,2 à 10,6 mg. L'étude de l'effet de l'apport alimentaire, réalisée chez des patients ayant reçu une dose unique de 4 mg d'Ixazomib, a montré que les aliments riches en graisses AUC Ixazomib de 28% et CMax (concentration maximale) de 69%.

    Distribution

    L'ixazomib se lie à 99% aux protéines plasmatiques et est distribué aux érythrocytes avec un rapport sang-plasma de 10. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 543 litres.

    Excrétion

    Selon les résultats de l'analyse de population de la pharmacocinétique, la clairance du système était d'environ 1,9 l / h avec une variabilité des valeurs individuelles de 44%. La demi-vie dans la phase finale (T1/2d'ixazomibe était de 9,5 jours. Après administration orale hebdomadaire, le rapport d'accumulation a été déterminé pour être double.

    Métabolisme

    Après l'administration orale d'une dose avec une étiquette de radio-isotope Ixazomib représentait 70% de toutes les matières radioactives associées au médicament dans le plasma. Le principal mécanisme d'excrétion d'Ixazomib est considéré métabolisme sous l'action de plusieurs enzymes CYP et pas-CYP les protéines. À des niveaux cliniquement significatifs d'études de concentration d'Ixazomib dans in vitro utilisant des isoenzymes du cytochrome P450 dérivées de l'ADN complémentaire humain, qu'il n'y a pas d'isoenzyme spécifique CYP, principalement impliqué dans le métabolisme d'Ixazomib. À des concentrations supérieures à la clinique, Ixazomib a été métabolisé sous l'influence de nombreux isoformes CYP avec participation estimée: 3A4 (42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%), 2C8 (6%), 2ré6 (5%), 2С19 (5%) et 2С9 (<1%).

    Allocation

    Après l'administration orale d'une dose unique 14C-Ixazomibe chez 5 patients avec une tumeur maligne commune 62% de la radioactivité entrante ont été excrétés dans l'urine et 22% dans les fèces. Inchangé Ixazomib, excrété dans l'urine, était <3,5% de la dose administrée.

    Groupes de patients spéciaux

    Âge, sexe, origine ethnique

    Il n'y avait pas d'effet cliniquement significatif de l'âge (de l'ordre de 23 à 91 ans), du sexe, de la surface corporelle (plage de 1,2 à 2,7 m)2) ou de course pour la clairance d'Ixazomib basée sur une analyse de la population de la pharmacocinétique.

    Dysfonctionnement du foie

    La pharmacocinétique de l'ixazomib était similaire chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤ VLD [limite supérieure de la norme]). ACTE > VLN, ou bilirubine totale> 1-1,5 x VLN et toute valeur ACTE) Les données pharmacocinétiques ont été décrites chez des patients présentant une fonction hépatique normale lors de la prise d'Ixazomib à la dose de 4 mg. (N=12), avec des violations modérées du foie à la dose de 2,3 mg (bilirubine totale> 1,5-3 x VPN, N=13) ou une altération sévère de la fonction hépatique à la dose de 1,5 mg (bilirubine totale> 3 x VPN, N=18). Normalisé pour les valeurs moyennes de dose AUC étaient 20% plus élevés chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.

    Insuffisance rénale

    La pharmacocinétique de l'ixazomib était similaire chez les patients ayant une fonction rénale normale et chez les patients présentant des troubles fonctionnels légers à modérés (clairance de la créatinine ≥ 30 mL / min) sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. Les données pharmacocinétiques ont été décrites avec une dose d'ixazomib 3 mg chez des patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 90 mL / min, N=18), atteinte sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml / min, N=14) ou avec une maladie rénale terminale nécessitant une dialyse (N=6). Valeurs moyennes AUC étaient 39% plus élevés chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse par rapport aux patients fonction des reins. Les concentrations d'Ixazomib avant dialyse, pendant et après la dialyse étaient similaires, suggérant que Ixazomib n'est pas affiché pendant la dialyse.

    Les indications:

    Le médicament Ninlaro® est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure.

    Contre-indications

    Hypersensibilité aux composants du médicament, grossesse, période d'allaitement, enfants de moins de 18 ans.

    Soigneusement:Précautions d'emploi

    Thrombocytopénie, toxicité gastro-intestinale, neuropathie périphérique, œdème périphérique, réactions cutanées, hépatotoxicité, embryophototoxicité.

    Grossesse et allaitement:

    Grossesse

    Une brève description du risque

    Le mécanisme d'action de Ninlaro® et les données issues d'études sur la toxicité pour la reproduction chez les animaux indiquent que Ninlaro® peut avoir un effet nocif sur le fœtus lorsqu'il est utilisé chez la femme enceinte. Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets potentiels de Ninlaro® sur la grossesse ou sur le développement d'un embryon ou d'un foetus. Ixazomib causé une embryophototoxicité chez les rates et les lapines gravides à des doses entraînant un effet légèrement supérieur à celui observé chez les patients recevant les doses recommandées. Une femme doit être informée du risque potentiel pour le fœtus et éviter une grossesse pendant la période d'utilisation de Ninlaro®.

    Dans la population générale des États-Unis, le risque estimé de malformations congénitales graves ou de fausses couches dans les grossesses cliniquement établies est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

    Les données

    Données obtenues dans des études animales

    Dans l'étude du développement embryo-fœtal chez les lapines gravides, le fœtus a connu une augmentation de l'incidence de développement anormal / modifications du squelette (fusion des vertèbres caudales, modification du nombre de vertèbres lombaires et des côtes complètes) à des doses étaient toxiques pour la femelle (≥ 0,3 mg / kg). Les niveaux d'exposition à une dose de 0,3 mg / kg chez les lapins étaient 1,9 fois plus élevés que la dose moyenne d'exposition chez les humains avec la dose recommandée de 4 mg. Dans une étude visant à déterminer la gamme de doses affectant le développement embryofœtal des rats à des doses toxiques pour les femelles, une diminution de la masse corporelle fœtale a été observée, la tendance à diminuer la viabilité du fœtus et à augmenter la fréquence des décès post-transplantation. du fœtus à des doses de 0,6 mg / kg. Les niveaux d'exposition chez les rats à des doses de 0,6 mg / kg étaient 2,5 fois plus élevés que le niveau moyen d'exposition chez les humains lorsque les doses recommandées étaient de 4 mg.

    Lactation

    Une brève description du risque

    Il n'y a pas de données sur l'isolement de Ninlaro® ou de ses métabolites dans le lait maternel et l'effet du médicament sur les enfants qui allaitent ou sur la formation du lait maternel. Compte tenu du fait que le risque de développer des réactions indésirables graves chez l'enfant lorsque l'utilisation de Ninlaro® est inconnue, une femme devrait être recommandée pour arrêter l'allaitement pendant la période de traitement et dans les 90 jours suivant la dernière prise.

    Femmes et hommes capables de procréer

    La contraception

    Les hommes et les femmes capables d'accoucher doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant la période de traitement et dans les 90 jours qui suivent.

    Il est connu que dexaméthasone a un effet faible ou modéré d'induction de l'action sur l'isoenzyme CYP3UNE4, ainsi que d'autres enzymes et protéines porteuses. Du fait que Ninlaro® est utilisé conjointement avec la dexaméthasone, le risque de réduire l'efficacité des contraceptifs doit être pris en compte. Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser la méthode de contraception barrière.

    Dosage et administration:

    Ninlaro® en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

    Ninlaro® est destiné à l'administration orale.

    Ninlaro® doit être pris une fois par semaine, le même jour de la semaine et à peu près au même moment, pendant les trois premières semaines d'un cycle de quatre semaines. Ninlaro® doit être pris au moins une heure avant ou au moins deux heures après l'ingestion. Capsule avalée entière, arrosée d'eau. La capsule ne doit pas être écrasée, mâchée ou ouverte.

    Régime de dosage

    Les doses initiales recommandées de Ninlaro® sont de 4 mg prises en interne une fois par semaine à 1, 8 et 15 jours du cycle de traitement de 28 jours.

    Les doses initiales recommandées de lénalidomide sont de 25 mg prises en interne tous les jours de 1 à 21 jours du cycle de traitement de 28 jours.

    Les doses initiales recommandées de dexaméthasone sont de 40 mg, utilisées à 1, 8, 15 et 22 jours du cycle de traitement de 28 jours.

    Table. 1. Schéma d'application de Ninlaro en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

    Cycle de 28 jours (cycle de 4 semaines)


    1 semaine

    2 semaines

    3 semaines

    4 semaines


    Un jour

    2-7 jours

    Jour 8

    9-14 jours

    Jour 15

    16-21 jours

    22 jours

    23-28 jours

    Ninlaro

    V


    V


    V




    Lenalidomide

    V

    V tous les jours

    V

    V tous les jours

    V

    V tous les jours



    Dexaméthasone

    V


    V


    V


    V


    V - prendre le médicament

    Pour plus d'informations sur la lénalidomide et la dexaméthasone, se référer aux instructions pour leur utilisation médicale.

    Avant le début d'un nouveau cycle de thérapie:

    - Le nombre absolu de neutrophiles devrait être d'au moins 1000 / mm3

    - Le nombre de plaquettes doit être d'au moins 75 000 / mm3

    - La toxicité non hématologique doit généralement être rétablie à l'état initial du patient, soit au grade 1 ou inférieur, à la discrétion du médecin.

    Le traitement doit se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou le développement d'une toxicité inacceptable.

    Traitement concomitant

    La nécessité de l'administration prophylactique de médicaments antiviraux chez les patients recevant du Ninlaro® doit être envisagée en vue de réduire le risque de réactivation du virus de l'herpès zoster (voir la section «Effet secondaire»).

    Doses différées ou doses manquées

    Si la capsule de Ninlaro® est retardée ou manquée, le médicament devrait être pris seulement si la dose prévue restante reste ≥ 72 heures. La dose manquée ne devrait pas être prise moins de 72 heures avant la prochaine dose prévue. Ne prenez pas une double dose du médicament au lieu de la dose oubliée.

    Si des vomissements surviennent après la prise du médicament, ne prenez pas de dose supplémentaire. Le patient doit poursuivre le traitement avec le médicament à la prochaine dose prévue.

    Instructions pour changer la dose

    La séquence de réduction de dose de Ninlaro® est présentée dans le Tableau 2. Les recommandations pour l'ajustement de la dose sont données dans le Tableau 3.

    Table. 2. Abaisser la dose de Ninlaro® en raison de réactions indésirables

    Initiale recommandée

    dose*

    La première réduction de dose avant

    La deuxième réduction de dose avant

    Annuler

    préparation

    4 mg

    3 mg

    2,3 mg

    * La dose initiale recommandée de 3 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.

    Une approche alternative à la variation de la dose de Ninlaro® et de lénalidomide est recommandée. thrombocytopénie, neutropénie et éruptions cutanées, tel que décrit dans le tableau 3. instructions pour l'utilisation médicale de lénalidomide si une réduction de dose est requise lénalidomide.

    Tableau 3. Indications d'une modification de la dose de Ninlaro® en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

    Toxicité hématologique

    Actions recommandées

    Thrombocytopénie (nombre de plaquettes)

    Le nombre de plaquettes est inférieur à 30 000 / mm3

    - N'utilisez pas Ninlaro® et lénalidomide, jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit d'au moins 30 000 / mm3.

    - Après la normalisation, l'utilisation de lénalidomide est poursuivie à la dose plus faible suivante selon les instructions pour son utilisation et Ninlaro® est poursuivi dans sa dernière dose.

    - Si le nombre de plaquettes baisse à nouveau en dessous de 30 000 / mm3, n'utilisez pas Ninlaro® et lénalidomide, jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit d'au moins 30 000 / mm3

    - Après la normalisation, l'utilisation de Ninlaro® est poursuivie à la dose la plus faible suivante et le lénalidomide est poursuivi dans sa dernière dose. *

    Neutropénie (nombre absolu de neutrophiles)

    Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500 / mm3

    - N'utilisez pas Ninlaro® et lénalidomide. jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit d'au moins 500 / mm3. Envisager la possibilité d'utiliser g-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes) selon les instructions d'utilisation médicale.

    - Après la normalisation, l'utilisation de lénalidomide est poursuivie à la dose plus faible suivante selon les instructions pour son utilisation et Ninlaro® est poursuivi dans sa dernière dose.

    - Si le nombre absolu de neutrophiles tombe à nouveau en dessous de 500 / mm3, n'utilisez pas Ninlaro® et lénalidomide, jusqu'à ce que la quantité absolue de neutrophiles devienne au moins 500 / mm3

    - Après la normalisation, l'utilisation de Ninlaro® est poursuivie à la dose la plus faible suivante et le lénalidomide est poursuivi dans sa dernière dose. *
    Toxicité non hématologique

    Actions recommandées

    Téméraire

    Puissanceţ 2 ou 3

    - Ne pas appliquer lénalidomidejusqu'à ce que l'éruption ait diminué à 1 ou moins.

    - Après la normalisation, la lénalidomide est poursuivie à la dose inférieure suivante, conformément aux instructions d'utilisation.

    - Si une éruption de degré 2 ou 3 apparaît, n'utilisez pas Ninlaro® et lénalidomide. jusqu'à ce que l'éruption ait diminué à 1 ou moins.

    - Après la normalisation, l'utilisation de Ninlaro® est poursuivie à la dose la plus faible suivante et le lénalidomide est poursuivi dans sa dernière dose. *

    Degré 4

    Annuler le régime de traitement

    Neuropathie périphérique

    Degré de neuropathie périphérique 1 avec douleur ou neuropathie périphérique de degré 2

    - Ne pas appliquer Ninlaro® jusqu'à ce que la neuropathie périphérique diminue jusqu'à un grade de 1 ou moins sans douleur ou à l'état initial du patient.

    - Après normalisation, l'utilisation de Ninlaro® dans sa dernière dose continue.

    Degré de neuropathie périphérique 2 avec douleur ou neuropathie périphérique de degré 3

    - N'utilisez pas Ninlaro®. Les effets toxicologiques, à la discrétion du médecin, doivent généralement être réduits à l'état initial du patient ou de grade 1 ou moins avant de reprendre l'administration de Ninlaro®..

    - Après normalisation, l'utilisation de Ninlaro® dans la dose inférieure suivante

    Neuropathie périphérique degré 4

    Annuler le régime de traitement

    Autre toxicité non hématologique
    Autres types de toxicité non hématologique degré 3 ou 4

    - N'utilisez pas Ninlaro®. Les effets toxicologiques, à la discrétion du médecin, doivent généralement être réduits à l'état initial du patient ou de grade 1 ou moins avant de reprendre l'administration de Ninlaro®.

    - Si le phénomène est associé à Ninlaro®, après la normalisation, l'utilisation de Ninlaro® continue à la dose la plus faible suivante

    * En cas de manifestations répétées de toxicité, il est recommandé d'utiliser le schéma de réception séquentielle de la lénalidomide et de Ninlaro *.

    The La notation est basée sur les Critères Terminologiques Communs pour les Evénements Indésirables de l'Institut National d'Oncologie (STAAE, version 4.03)

    Groupes de patients spéciaux

    Patients d'âge avancé (65 ans et plus)

    Les résultats de l'analyse de la pharmacocinétique de population (PK) chez les patients de plus de 65 ans n'ont montré aucun besoin d'ajustement de la dose d'Ixazomib.

    Dans les études d'ixazomib, aucune différence cliniquement significative dans la sécurité et l'efficacité du médicament chez les patients de moins de 65 ans et les patients âgés de 65 ans et plus ont été identifiés.

    Fonction hépatique altérée

    La dose initiale de Ninlaro® est réduite à 3 mg chez les patients présentant une atteinte modérée (bilirubine totale supérieure à 1,5-3 x VLN [limite supérieure de la norme]) ou sévère (bilirubine totale supérieure à 3 x VLN). .

    Altération de la fonction rénale

    La dose initiale de Ninlaro® est réduite à 3 mg chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL / min) ou atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse. Ninlaro® ne peut pas être retiré par dialyse. En ce qui concerne les recommandations pour l'administration de lénalidomide chez les patients présentant une insuffisance rénale, se référer aux instructions pour son utilisation médicale.

    Enfants et adolescents

    L'innocuité et l'efficacité d'Ixazomib chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Pas de données disponibles.

    Effets secondaires:

    Les réactions indésirables suivantes sont décrites en détail dans la section "Instructions spéciales":

    - Thrombocytopénie

    - Toxicité gastro-intestinale

    - Neuropathie périphérique

    - Œdème périphérique

    - Réactions cutanées

    - Hépatotoxicité

    Expérience dans les essais cliniques

    Étant donné que Ninlaro® est utilisé en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, il convient d'obtenir des informations sur les réactions indésirables de ces médicaments dans les instructions d'utilisation médicale.

    La population évaluée dans l'étude de référence de phase 3 comprenait 720 patients atteints d'un myélome multiple récidivant et / ou résistant au traitement et ayant reçu Ninlaro® en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (Scheme with Ninlaro *; N=360) ou un placebo en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (régime placebo; N=360) et 115 patients d'une étude en double aveugle contrôlée contre placebo.

    Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) enregistrés chez 417 patients recevant Ninlaro et 418 patients recevant un placebo ont été la diarrhée (39% contre 32%), la thrombocytopénie (33% contre 21%), la neutropénie (33% versus 30%), la constipation (30% par rapport à 22%), neuropathie périphérique (25% contre 20%), nausées (23% contre 18%), œdème périphérique (23% contre 17%), vomissements (20% contre 10%) et infection des voies respiratoires supérieures (21% par rapport à 16%). Les effets indésirables graves rapportés chez ≥ 2% des patients inclus thrombocytopénie (2%) et diarrhée (2%).

    Les réactions indésirables au médicament sont classées en fonction de la classe système-organe et sont conformes aux conditions d'utilisation privilégiée (conformément au Dictionnaire médical des activités de réglementation - MedDRA) (voir le tableau 4). Décrire la fréquence des réactions indésirables (HP) La classification est basée sur les recommandations du Conseil des organisations scientifiques et médicales internationales - CIOMS: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥ 1/100 à <1/10); rarement (≥ 1/1000 à <1/100); rarement (≥ 1/10 000 à <1/1000); très rarement (<1/10 000); inconnu (ne peut être calculé en fonction des données disponibles).

    Table. 4. Réactions indésirables avec l'utilisation de Ninlaro en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (tous les degrés de gravité, 3 degrés et 4 degrés)

    Classe du système d'organes / Réactions indésirables

    Réactions indésirables (tous les degrés de gravité)

    Réactions indésirables du 3ème degré de sévérité

    Réactions indésirables du 4ème degré de sévérité

    Maladies infectieuses et parasitaires

    Infection des voies respiratoires supérieures

    Souvent

    Rarement


    Herpès bardeaux

    Souvent

    Souvent


    Troubles du système sanguin et lymphatique

    Thrombocytopénie *

    Souvent

    Souvent

    Souvent

    Neutropénie *

    Souvent

    Souvent

    Souvent

    Les perturbations du système nerveux

    Neuropathies périphériques *

    Souvent

    Souvent


    Troubles du tractus gastro-intestinal

    La diarrhée

    Souvent

    Souvent


    Constipation

    Souvent

    Rarement


    La nausée

    Souvent

    Souvent


    Vomissement

    Souvent

    Rarement


    Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

    Téméraire*

    Souvent

    Souvent


    Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

    Mal au dos

    Souvent

    Rarement


    Troubles généraux et troubles au site d'administration

    Œdème périphérique

    Souvent

    Souvent


    * Représente un groupe de termes préférés.

    Description des effets indésirables individuels

    Arrêt du traitement

    Le développement de chacune de ces réactions indésirables a nécessité l'élimination d'un ou de plusieurs des trois médicaments chez ≤ 1% des patients du groupe Ninlaro®.

    Thrombocytopénie

    Chez 3% des patients prenant du Ninlaro® et 1% des patients recevant un placebo pendant le traitement, la numération plaquettaire était ≤ 10000 / mm3. Chez moins de 1% des patients dans les deux groupes, le nombre de plaquettes a diminué pendant le traitement jusqu'à ≤ 5000 / mm3. Le développement d'une thrombocytopénie a conduit à l'annulation d'un ou plusieurs des trois médicaments chez moins de 1% des patients du groupe Ninlaro® et chez 1% des patients du groupe placebo. La thrombocytopénie ne s'est pas accompagnée d'une augmentation de la fréquence ou de la quantité de manifestations hémorragiques des transfusions plaquettaires.

    Effets toxiques du tractus gastro-intestinal

    La diarrhée a entraîné l'annulation d'un ou de plusieurs des trois médicaments chez 1% des patients du groupe Ninlaro® et chez moins de 1% des patients du groupe placebo.

    Téméraire

    Une éruption cutanée a été observée chez 18% des patients du groupe Ninlaro® par rapport à 10% des patients du groupe placebo. Le plus souvent, dans les deux groupes, des éruptions macroscopiques et maculaires ont été révélées. Une éruption cutanée de grade 3 a été rapportée chez 2% des patients du groupe traité par Nedlaro® contre 1% dans le groupe placebo. L'apparition d'éruptions a conduit à l'annulation d'un ou plusieurs des trois médicaments chez <1% des patients dans les deux groupes.

    Neuropathie périphérique

    Une neuropathie périphérique est survenue chez 25% des patients du groupe Ninlaro® contre 20% des patients du groupe placebo. Une neuropathie périphérique de grade 3 a été enregistrée chez 2% des patients dans les deux groupes. La neuropathie sensorielle périphérique la plus fréquemment développée (16% et 12% dans le groupe traité par NANlaro® et le placebo, respectivement). La neuropathie motrice périphérique était peu fréquente dans les deux groupes (<1%). Le développement de la neuropathie périphérique a conduit à l'annulation d'un ou plusieurs des trois médicaments chez 1% des patients du groupe Ninlaro® par rapport à moins de 1% des patients du groupe placebo.

    Perturbations visuelles

    Les troubles visuels ont été décrits par de nombreux termes différents d'utilisation privilégiée, leur incidence totale était de 24% chez les patients recevant le régime de Ninlaro® et de 15% chez les patients recevant le régime placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ont été une vision floue (5% avec Ninlaro® et 4% avec (4% dans le régime de Nælaro® et 1% dans le régime de placebo), la conjonctivite (5% dans le régime de Ninlaro® et 1% dans le régime de placebo) et les cataractes (4% avec le régime de Ninlaro) ® et 5% dans le régime placebo). Des réactions indésirables de grade 3 ont été observées chez 2% des patients dans les deux groupes.

    Autres réactions indésirables

    Cependant, les effets indésirables graves suivants ont été rapportés dans de rares cas: la dermatose fébrile ytétrophilique aiguë (syndrome de Sweet), le syndrome de Stevens-Johnson, la myélite transverse, le syndrome d'encéphalopathie inverse réversible, le syndrome de lyse tumorale et le purpura thrombocytopénique thrombotique.

    Dans l'étude de base de 3 phases (N=720) et une étude à double insu, contrôlée contre placebo (N=115) les réactions indésirables énumérées ci-dessous sont survenues avec la même fréquence dans le groupe traité par placebo et dans le groupe traité par placebo: fatigue (26% vs 24%), diminution de l'appétit (12% vs 9%), hypotension (4% dans chaque groupe) 3% dans chaque groupe), l'arythmie (12% contre 11%), ainsi que l'altération de la fonction hépatique, y compris les changements dans le niveau des enzymes hépatiques (8% vs 6%).

    L'incidence de l'hypokaliémie sévère (grade 3-4) était plus élevée dans le groupe traité par Nedlaro® (5%) que dans le groupe placebo (<1%).

    Le développement d'une pneumonie fongique et virale à issue fatale a été enregistré chez des patients ayant reçu la combinaison de Ninlaro®, lénalidomide et dexaméthasone, rarement.

    Le patient doit être informé de la nécessité informer le médecin à propos de tous les cas de réactions indésirables, y compris ceux qui ne sont pas listés dans ce manuel à usage médical.

    Surdosage:

    Il n'y a pas d'antidote spécifique à utiliser en cas de surdosage de Ninlaro®. En cas de surdosage, surveillance de l'état du patient, présence de réactions indésirables (voir rubrique "Effets indésirables"), ainsi que d'un traitement symptomatique.

    Interaction:

    Interactions pharmacocinétiques

    Inducteurs puissants CYP3UNE

    L'utilisation simultanée de Ninlaro® avec des inducteurs puissants doit être évitée CYP3UNE (comme la rifampicine, phénytoïne, carbamazépine et le millepertuis). L'utilisation combinée de Ninlaro avec la rifampicine abaisse CMax l'iksazomib de 54% et AUC sur 74%.

    Puissants inhibiteurs CYP3UNE

    Utilisation conjointe de Ninlaro avec la clarithromycine, un inhibiteur puissant CYP3UNE, n'a pas entraîné de changement cliniquement significatif de la présence d'Ixazomib dans la circulation systémique.

    Puissants inhibiteurs CYP1UNE2

    Selon l'analyse de population de pharmacokinetics, l'utilisation simultanée d'Ixazomib avec les inhibiteurs puissants de CYLe P1A2 n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de l'exposition systémique à l'ivaxomib.

    Effet de Ninlaro® sur d'autres médicaments

    Ninlaro® n'est ni un inhibiteur réversible ni dépendant du temps des isoformes CYP - 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19. 2ré6 ou 3A4 / 5. Ixazomib n'a pas induit d'activité CYP1UNE2, CYP2B6 et CYP3UNE4/5 ou les niveaux des protéines immunoréactives correspondantes. Lorsque Ninlaro® est utilisé, les interactions médicamenteuses ne devraient pas se développer par suppression ou induction CYP.

    Interactions liées aux vecteurs

    L'ixazomib est un substrat à faible affinité de la glycoprotéine-P. Ixazomib n'est pas un substrat BCRP (résistance aux protéines du cancer du sein), MRP2 (protéine 2 de résistance multiple aux médicaments) ou OATP hépatique (polypeptides de transport d'anions organiques). Ixazomib n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine-P, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT (porteur de cations organiques) type 2, OAT (porteur d'anions organiques) 1 et 3 types, MATEE (protéines d'extrusion de médicaments et de toxines) 1 ou 2-K.Lorsque Ninlaro® est utilisé, le développement de les interactions médicamenteuses associées aux vecteurs ne sont pas attendues.

    Contraceptifs oraux

    Avec l'utilisation simultanée de Ninlaro® avec dexaméthasone, qui est un inducteur faible ou modéré CYP3UNE4, ainsi que d'autres enzymes et protéines porteuses, le risque de diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux doit être pris en compte. Les femmes prenant des contraceptifs hormonaux devraient également utiliser la méthode de contraception de barrière.

    Instructions spéciales:

    Thrombocytopénie

    Des cas de thrombocytopénie avec Ninlaro® ont été signalés, la diminution du nombre de plaquettes la plus élevée étant observée entre 14 et 21 jours après chaque cycle de 28 jours, et le retour à la valeur initiale au début du cycle suivant de la thérapie. Au cours du traitement, 3% des patients du groupe traité par le Ninlaro® et 1% des patients du groupe placebo ont eu une numération plaquettaire ≤ 10 000 / mm3. Chez moins de 1% des patients, dans le contexte de l'utilisation des deux régimes, le nombre de plaquettes ≤ 5000 / mm3. L'abolition du traitement par thrombocytopénie est survenue de manière similaire dans les deux schémas thérapeutiques (moins de 1% des patients sous Ninlaro® et 2% des patients sous placebo ont supprimé un ou plusieurs des trois médicaments utilisés). La fréquence de la transfusion plaquettaire était de 6%. % pour le régime de Ninlaro® et 5% pour le régime de placebo.

    Le nombre de plaquettes est surveillé au moins une fois par mois pendant le traitement par Ninlaro®. Il est recommandé d'envisager un contrôle plus fréquent pendant les trois premiers cycles de traitement. La thrombocytopénie est corrigée par des modifications de la dose (voir la section «Mode d'administration et dose») et par la transfusion de la masse plaquettaire selon les recommandations médicales standard.

    Toxicité gastro-intestinale

    Dans le contexte de l'utilisation de Ninlaro®, diarrhée, constipation, nausées et vomissements, nécessitant parfois l'utilisation de traitements antidiarrhéiques, antiémétiques et d'entretien, ont été notés. La diarrhée est décrite chez 42% des patients traités par le traitement par NARLARO® et chez 36% des patients du groupe placebo, constipation chez respectivement 34% et 25% des patients, nausée chez 26% et 21% % des patients, respectivement, et des vomissements dans 22% et 11% des patients, respectivement. La diarrhée a entraîné l'annulation d'un ou de plusieurs des trois médicaments utilisés chez 1% des patients traités par Ninlaro® et <1% des patients sous placebo. Pour les symptômes de grade 3 ou 4, modifier la dose (voir p. Voir la section «Dosage et administration»).

    Neuropathie périphérique

    La plupart des effets indésirables sous forme de neuropathie périphérique ont été de grade 1 (18% pour le schéma posologique de Ninlaro® et 14% pour le placebo) et de grade 2 (8% pour le régime de Nælaro® et 5% pour le placebo). Des réactions indésirables sous forme de neuropathie périphérique de grade 3 ont été observées chez 2% des patients dans les deux régimes; Aucune réaction indésirable de grade 4 ou réactions indésirables graves n'a été notée.

    La réponse la plus fréquemment observée était la neuropathie sensorielle périphérique (19% et 14% avec le régime de Ninlaro® et le placebo, respectivement). La neuropathie motrice périphérique a été observée dans les deux régimes peu fréquemment (<1%). La neuropathie périphérique a conduit à l'annulation d'un ou plusieurs des trois médicaments utilisés chez 1% des patients dans les deux régimes. Les patients doivent être surveillés régulièrement pour symptômes de neuropathie. Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvellement diagnostiquée ou une aggravation de ce qui est disponible peuvent nécessiter un changement de dose (voir «Posologie et administration»).

    Œdème périphérique

    Un œdème périphérique a été décrit chez respectivement 25% et 18% des patients traités par le traitement par placebo et par placebo. La plupart des cas de réaction indésirable sous forme d'œdème périphérique étaient de grade 1 (16% dans le régime de Nælaro® et 13% dans le groupe placebo) et de grade 2 (7% pour le régime de Ninlaro® et 4% pour le groupe placebo).

    Un œdème périphérique de grade 3 a été observé chez 2% et 1% des patients du schéma avec Ninlaro® et le placebo, respectivement. Un œdème périphérique de degré 4 n'a pas été observé. Les cas de l'annulation du traitement à cause de l'oedème périphérique n'était pas. La cause sous-jacente devrait être évaluée et un traitement de soutien au besoin.Pour les symptômes de grade 3 ou 4, la dose de dexaméthasone est ajustée en fonction des instructions pour son usage médical ou de la dose de Ninlaro® (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

    Réactions cutanées

    L'éruption cutanée est décrite chez 19% des patients ayant reçu le traitement par NUARLO® et 11% dans le groupe sous placebo. La plupart des effets indésirables sous forme d'éruptions cutanées étaient de grade 1 (10% pour le schéma posologique de Ninlaro® et 7% pour le placebo) ou de grade 2 (6% pour le régime de 3% de placebo) .Une éruption cutanée de grade 3 a été noté chez 3% des patients sous le régime de Ninlaro® et 1% dans le régime de placebo. Des réactions indésirables sous la forme d'une éruption cutanée de grade 4 ou d'effets indésirables graves sous la forme d'une éruption cutanée n'ont pas été notées. Le type le plus commun d'éruption dans les deux régimes était une éruption maculopapulaire et maculaire. L'éruption a entraîné l'annulation d'un ou de plusieurs des trois médicaments utilisés chez <1% des patients dans les deux régimes. L'éruption cutanée est surveillée par un traitement d'entretien ou par des changements de dose dans le cas d'un degré 2 ou supérieur (voir rubrique «Mode d'administration et dose»).

    Hépatotoxicité

    Des lésions hépatiques médicamenteuses, des lésions hépatocellulaires, une stéatose hépatique, une hépatite cholestatique et une hépatotoxicité ont été décrites chez <1% des patients dans chacune des réactions énumérées ayant reçu Ninlaro®. Il y avait des violations de la fonction hépatique (6% dans le schéma d'application avec Ninlaro® et 5% des patients dans le schéma d'application avec un placebo).

    Le niveau d'enzymes hépatiques doit être surveillé régulièrement et la dose ajustée pour les symptômes de grade 3 ou 4 (voir «Dosage et administration»).

    Embryophototoxicité

    Basé sur la connaissance du mécanisme d'action et les résultats des études sur les animaux, Ninlaro® peut avoir un effet nocif sur le fœtus lorsqu'il est utilisé chez la femme enceinte. Des études adéquates et strictement contrôlées de l'utilisation de Ninlaro® chez les femmes enceintes ne sont pas disponibles. Ixazomib causé une embryophototoxicité chez les rates et les lapines gravides à des doses entraînant un effet légèrement supérieur à celui observé chez les patients recevant les doses recommandées.

    Les femmes qui sont fertiles devraient être avisées d'éviter la grossesse pendant la période de Ninlaro®. Si Ninlaro® est utilisé pendant la grossesse ou si une femme devient enceinte pendant l'utilisation de Ninlaro®, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. L'utilisation d'une contraception fiable pendant la période d'application de Ninlaro® et dans les 90 jours suivant la dernière dose doit être recommandée pour les femmes fertiles. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux devraient également utiliser la méthode de contraception barrière (voir la section «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement»).

    Ninlaro® est un médicament cytotoxique. Les règles de manipulation et d'élimination des médicaments cytotoxiques doivent être respectées. Ne pas ouvrir ou détruire les capsules. Éviter le contact direct avec le contenu de la capsule. En cas de défaillance de la capsule, évitez tout contact direct du contenu de la capsule avec la peau ou les yeux. En cas de contact avec la peau, rincer abondamment à l'eau et au savon. En cas de contact, rincer abondamment à l'eau.

    Toute quantité non utilisée de médicaments ou de déchets doit être éliminée conformément aux exigences locales.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    Le médicament Ninlaro® a peu d'effet sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes. Dans les études cliniques, la fatigue et les vertiges ont été observés. Il faut conseiller aux patients de s'abstenir de conduire la voiture et de gérer les mécanismes lorsque ces symptômes sont présents.

    Forme de libération / dosage:

    Capsules 2,3 mg, 3 mg et 4 mg.

    Emballage:

    1 capsule dans un blister PVC Aluminium / Aluminium collé dans une housse en carton pliable. Sur 1 couverture en carton, avec l'instruction, mais l'application est placée dans un paquet de carton (emballage intermédiaire). 3 emballages en carton (emballages intermédiaires) sont placés dans une boîte en carton commune. Sur l'autocollant de protection, une marque holographique est indiquée par un logo "Takeda". et/Volonté

    1 capsule dans un blister PVC Aluminium / Aluminium collé dans une housse en carton pliable. Sur une couverture en carton, avec les instructions d'utilisation, mettre dans un paquet de carton.

    Conditions de stockage:

    Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine immédiatement avant chaque capsule. Garder hors de la portée des enfants.

    Durée de conservation:2 ans. Ne pas utiliser après la date d'expiration.
    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-004500
    Date d'enregistrement:19.10.2017
    Date d'expiration:19.10.2022
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Millennium Pharmaceuticals IncorporatedMillennium Pharmaceuticals Incorporated Etats-Unis
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspTakeda Pharmaceuticals Ltd.Takeda Pharmaceuticals Ltd.
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp26.10.2017
    Instructions illustrées
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