Lomustine - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Agents antinéoplasiques

Inclus dans la formulation

Lomustine medak

capsules vers l'intérieur

medac GmbH Allemagne

Inclus dans la liste (Ordre du gouvernement de la Fédération de Russie n ° 2782-r du 30.12.2014):

VED

ONLS

АТХ:

L.01.A.D Dérivés de nitrosourées

L.01.A.D.02 Lomustine

Pharmacodynamique:

Dans les cellules, il est clivé pour former des ions méthylcarboniques agissant sur les centres nucléophiles de l'ADN, ARN, protéines (par carbamoylation de l'ADN polymérase et autres enzymes de réparation de l'ADN et dommages à la matrice d'ADN) et molécules alkylantes; bloque la traduction et la transcription dans les cellules tumorales. Provoque un nombre important d'aberrations chromosomiques dans les cellules tumorales et la moelle osseuse, dont la correction ne coïncide pas dans le temps dans les cellules normales et tumorales (le taux de réduction des aberrations chromosomiques dans les cellules tumorales est beaucoup plus faible que dans les cellules saines). à l'appareil génétique est plus significatif, les violations de la cinétique et la prolifération des cellules sont plus prononcées dans les tissus de la tumeur). Il ralentit le passage des cellules S (à un moment où il y a une inhibition significative de la synthèse de l'ADN) et des phases G2. L'action est spécifique à la phase, mais la plus sensible aux cellules de lomustine dans la phase stationnaire de la croissance (un facteur déterminant l'activité dans les tumeurs solides avec un pool prolifératif faible).

Pharmacocinétique

En raison de sa grande solubilité dans les graisses, il est rapidement et presque complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal après l'ingestion. Pénètre à travers la barrière hémato-encéphalique et dans le lait maternel. Relation avec les protéines plasmatiques 50% (modérée). Il est sujet à une biotransformation rapide et complète dans le foie avec la formation de métabolites actifs - oxyméthyldiazonium et isocyanate. L'oxyméthyldiazonium est ionisé et converti en l'ion méthyl diazonium, qui est transformé en une forme tautomère plus stable (diazométhane), ou se décompose en l'ion méthylcarbone et l'azote. La demi-vie est biologique - 94 minutes, chimique - 15 minutes (métabolites - 16-48 heures). TC_max 1-4 heures. L'élimination sous forme de métabolites est effectuée par les reins (moins de 5%) et les poumons (10%); 50% - dans les 25 heures, 75% - dans les 4 jours. La recirculation intestinale-hépatique est suggérée.

Les indications:

La lomustine est utilisée en monothérapie et en association des maladies suivantes:

- tumeurs cérébrales primaires et métastatiques après traitement chirurgical et / ou radiothérapie;

- la lymphogranulomatose (maladie de Hodgkin) en deuxième intention;

- cancer de l'estomac et des intestins, cancer du poumon à petites cellules, cancer du rein, myélome multiple, mélanome malin.

CIM-10

II.C15-C26.C16 Tumeur maligne de l'estomac

II.C15-C26.C17 Tumeur maligne de l'intestin grêle

II.C15-C26.C18 Tumeur maligne du côlon

II.C15-C26.C20 Tumeur maligne du rectum

XXI.Z80-Z99.Z85.1 Dans une histoire personnelle, un néoplasme malin de la trachée, des bronches et du poumon

II.C43-C44 Mélanome et autres néoplasmes malins de la peau

II.C64-C68.C64 Tumeur maligne du rein, à l'exception du bassin rénal

II.C69-C72.C71 Tumeur maligne du cerveau

II.C81-C96.C81 La maladie de Hodgkin [lymphogranulomatose]

Contre-indications

Hypersensibilité, grossesse, allaitement.

Soigneusement:

Inhibition de la fonction médullaire (y compris en cas de radiothérapie ou de chimiothérapie concomitante, intoxication), maladies infectieuses aiguës de nature virale, fongique ou bactérienne (y compris varicelle, zona), cachexie, insuffisance rénale et / ou hépatique, insuffisance respiratoire.

Grossesse et allaitement:

Compte tenu de la menace potentielle pour le fœtus pour les femmes en âge de procréer pendant le traitement par la lomustine, l'utilisation de contraceptifs est recommandée. Des études contrôlées chez l'homme ne sont pas menées. Possible développement des effets secondaires fœtaux observés chez les adultes. Lomustine embryotoxique dans des expériences sur des lapins et des rats lorsqu'ils sont administrés à des doses équivalentes à celles recommandées pour les humains. Il devrait éviter l'utilisation de l'antitumorale, particulièrement la chimiothérapie combinée dans la grossesse, particulièrement dans le premier trimestre. Il est nécessaire de relier le risque et le bénéfice et de prendre en compte le potentiel mutagène, cancérogène et tératogène de ces agents. Lomustine excrété par le lait maternel. Compte tenu du risque potentiel d'effets indésirables sur l'enfant (effets secondaires, cancérogénicité, mutagénicité) pendant le traitement par la lomustine, l'allaitement doit être interrompu.

Catégorie de recommandations FDA - ré.

Dosage et administration:

Lomustine doit être pris par voie orale le soir, avant d'aller au lit ou 3 heures après avoir mangé. La dose recommandée de lomustine chez les adultes et les enfants est de 130 mg / m² avec un seul apport oral toutes les 6 semaines.

Chez les patients présentant une diminution de la fonction de la moelle osseuse, la dose peut être réduite à 100 mg / m² tout en maintenant un intervalle de six semaines entre les doses.

Dans le cas de la thérapie combinée, le médicament est utilisé dans une dose de 70-100 mg / m².

Les cycles répétés ne doivent pas être administrés avec des numérations plaquettaires inférieures à 100 000 / mm3 et des leucocytes inférieurs à 4 000 / mm3.

La dose totale pour tous les traitements ne doit pas dépasser 1000 mg / m².

Effets secondaires:

Hématologique: anémie, immunosuppression, leucopénie (habituellement asymptomatique) ou infection, thrombocytopénie.

Du tube digestif: nausées, vomissements, stomatite, diarrhée, perte d'appétit.

Du système respiratoire: infiltrats et / ou fibrose pulmonaire.

Du système nerveux: neurotoxicité.

Du système urinaire: néphrotoxicité et insuffisance rénale aiguë.

Dermatologique alopécie, pigmentation de la peau.

Hypersensibilité démangeaisons cutanées, éruptions cutanées.

De la part du système reproducteur: suppression des gonades (azoospermie, aménorrhée), qui peut être irréversible. La fréquence et la gravité augmentent en combinaison avec des agents alkylants. Dans des expériences sur des rats mâles lomustine réduit la fertilité à des doses dépassant l'équivalent pour les humains.

Cancérogénicité (mutagénicité): Les études de cancérogénicité de Lumustine n'ont pas été menées, mais les tumeurs malignes secondaires sont un effet secondaire potentiel retardé de la prise de nombreux médicaments antitumoraux. On ne sait pas si cela est dû à leur effet mutagène ou immunosuppresseur. De plus, l'effet de la dose et de la durée du traitement n'est pas déterminé, mais il suppose un risque accru en cas d'utilisation prolongée. Avec un traitement prolongé par des dérivés de nitrosourée, le développement de tumeurs malignes secondaires (leucémie aiguë) et de dysplasie de la moelle osseuse est décrit. Lomustine est cancérogène lorsqu'il est administré à des souris et à des rats à des doses approximativement équivalentes à celles de l'homme et, comme d'autres agents alkylants, est peut-être cancérogène pour l'homme.

Autre: hépatotoxicité, augmentation transitoire et transitoire de l'activité transaminase hépatique, augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang.

Surdosage:

Gravité accrue des effets secondaires. L'antidote spécifique est inconnu. Les cas de pancytopénie et d'insuffisance polyorganique (hépatique et pulmonaire) subséquente (tachypnée, hypoxémie, douleur abdominale) et de neurotoxicité centrale (confusion et désorientation) après la prise de lomustine à la dose de 200 mg pendant 7 jours (au lieu d'une dose unique) sont décrits. Malgré la restauration du nombre de leucocytes (régression d'autres types de toxicité n'est pas notée), fièvre et hypotension développé, après quoi le patient est décédé le 59e jour après la première admission. Dans un autre cas, un patient ayant 30 ans après avoir reçu de la lomustine à la dose de 28 mg / kg pendant 7 jours ou plus a développé une myélosuppression sévère d'une durée de 50 jours. Le patient a reçu des facteurs stimulant les colonies, des médicaments antibactériens, noréthistérone (pour empêcher la menstruation) et acétylcystéine (pour la prévention des défaillances d'organes). Une nécrose gastro-intestinale et une activité accrue des enzymes hépatiques ont été notées même après l'arrêt du surdosage, mais la patiente a survécu et sa tumeur a régressé sans chimiothérapie subséquente.

Le traitement est symptomatique (facteurs stimulant les colonies, agents antimicrobiens, transfusion sanguine et transfusion de masse plaquettaire).

Interaction:

Théophylline - décrit le développement de la leucopénie et de la thrombocytopénie chez un patient 45 ans après avoir reçu une combinaison de théophylline et de lomustine.

Un cas d'augmentation significative de la leucopénie et de la neutropénie dans l'utilisation conjointe de la lomustine et de la cimétidine est décrit.

Instructions spéciales:

Surveillance de la teneur en hématocrite ou en hémoglobine, du nombre de leucocytes, des plaquettes (avant traitement, périodiquement pendant et 6 semaines après l'administration), de l'activité des transaminases hépatiques, lactate déshydrogénase, la concentration de bilirubine, l'urée, la créatinine, la fonction pulmonaire (avant le traitement et périodiquement pendant, selon l'état du patient, des doses de lomustine et d'autres médicaments combinés).

Caractéristiques distinctives

Lomustine traitement est conseillé d'effectuer en présence d'un effet objectif. S'il n'y a pas de réponse tumorale après 1-2 cycles de traitement, l'efficacité du traitement ultérieur est peu probable.

La résistance croisée entre la lomustine et la carmustine est décrite.

L'évolution ultérieure du traitement avec la lomustine ne doit être effectuée qu'après une restauration du sang à des niveaux acceptables (leucocytes - plus de 4 × 109 / l, plaquettes - plus de 100 × 109 / l).

Avec une myélosuppression initiale, la dose de lomustine est réduite à 100 mg / m² toutes les 6 semaines. Dans les cycles suivants (après le premier cycle), il doit être ajusté en fonction du nombre de leucocytes et de plaquettes dans la période nadir: plus de 3 × 109 / L et 50 × 109 / L - 100% de la dose précédente; 2,9-3 × 109 / L et 25-74 × 109 / L, respectivement - 70% de la dose précédente; moins de 2 × 109 / L et 25 × 109 / L, respectivement - 50% de la dose précédente.

Compte tenu de la possibilité d'une myélosuppression retardée et cumulative, la prochaine cure de lomustine ne doit pas être plus fréquente que toutes les 6 semaines.

L'emballage peut contenir des capsules de plusieurs types avec des doses différentes, qui sont nécessaires pour la collecte de la dose désirée.

Instructions

Lomustine (Lomustinum)