Ruxolitinib - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Agents antinéoplasiques - inhibiteurs des protéines kinases

Inclus dans la formulation

Jakavi®

pilules vers l'intérieur

Novartis Pharma AG Suisse

Jakavi®

pilules vers l'intérieur

Novartis Pharma AG Suisse

АТХ:

L.01.X.E Inhibiteurs de la protéine kinase

L.01.X.E.18 Русосолитиниб

Pharmacodynamique:

Un agent antinéoplasique, un inhibiteur de la protéine kinase. Русосолитиниб est un inhibiteur sélectif des JAK-kinases (JAKs) - JAK1 et JAK2, qui favorisent la transmission des signaux provenant de nombreuses cytokines et de facteurs de croissance qui jouent un rôle important dans l'hématopoïèse et la fonction du système immunitaire. Les kinases JAK activées, agissant sur les récepteurs des cytokines, activent les protéines STAT (transducteurs de signal et activateurs de transcription) qui, suite à l'activation, sont transportées dans le noyau et modulent l'expression des gènes. La dérégulation de la voie JAK-STAT est associée à certains types de néoplasmes malins et à une augmentation de la prolifération et de la survie des cellules malignes.

Pharmacocinétique

Dans les essais cliniques rosolitinib a été rapidement absorbé après l'administration orale avec un temps pour atteindre une concentration maximale d'environ 1 heure. L'absorption du rutzolitinib est de 95% ou plus. Moyenne concentration maximale et l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) augmente proportionnellement dans la gamme de doses de 5 à 200 mg.

Dans des concentrations cliniquement significatives de rutzolitinib, l'association avec des protéines in vitro (principalement avec l'albumine) était d'environ 97%. Dans une étude sur des animaux, il a été montré que rosolitinib ne pénètre pas la barrière hémato-encéphalique.

Le ruxolitinib est un substrat de l'isoenzyme CYP3A4. Après avoir pris le médicament, 60% du rutzolitinib circule dans le sang sous une forme inchangée. L'activité pharmacologique du rutzolitinib est de 18% de l'activité de ses métabolites. En concentrations cliniquement significatives rosolitinib n'inhibe pas les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 et n'est pas un puissant inducteur des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

Après l'administration d'une dose unique de ratsolitinib radiomarqué radiomarqué à des patients, la plupart (74%) de la radioactivité a été détectée dans l'urine (excrétée par les reins), et 22% ont été excrétés par l'intestin. La demi-vie moyenne du rutzolitinib est d'environ 3 heures.

Les indications:

Le traitement des patients atteints de myélofibrose, y compris la myélofibrose primaire et la myélofibrose secondaire, s'est développé en raison de la vraie polycythémie et de la thrombocytémie essentielle.

CIM-10

II.D37-D48.D47.1 Maladie myéloproliférative chronique

Contre-indications

Grossesse.
Période de lactation (allaitement maternel).
L'âge a moins de 18 ans.
Hypersensibilité au ratsolitinib ou à tout autre composant du médicament.

Soigneusement:

La prudence s'impose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients hémodialysés, chez les patients insuffisants hépatiques, chez les patients atteints de maladies infectieuses sévères en phase aiguë, chez les patients atteints de thrombocytopénie, d'anémie et de neutropénie, chez les patients présentant une carence en lactase. la malabsorption du lactose et du glucose-galactase, en même temps que de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4.

Grossesse et allaitement:

Utilisation contre-indiquée du médicament pendant la grossesse et l'allaitement (allaitement maternel).

Recommandations pour FDA - catégorie X.

Dosage et administration:

La dose initiale recommandée du médicament rosolitinib est de 15 mg deux fois par jour pour les patients dont la numération plaquettaire est de 100-200 × 10⁹/ l, et 20 mg deux fois par jour chez les patients dont la numération plaquettaire est> 200 × 10⁹/ l. La dose initiale maximale recommandée chez les patients ayant une numération plaquettaire de 50-100 × 10⁹/ l est de 5 mg 2 fois par jour, suivi par le titrage de la dose, qui est effectuée avec précaution.

Effets secondaires:

Les maladies infectieuses et parasitaires: très souvent - les infections des voies urinaires, en particulier la cystite, l'urosepsis, la pyurie, les infections rénales; souvent - le zona, la tuberculose.

Du côté système d'hématopoïèse: très souvent - anémie, y compris 3 degrés de sévérité (> 80-65 g / l), thrombocytopénie (1-2 degrés de sévérité), neutropénie (1-2 degrés de sévérité), saignement, y compris saignement gastro-intestinal, hémorragie intracrânienne, sous-cutanée hémorragies, pétéchies, purpura; souvent - anémie 4 degrés de gravité (<65 g / l), thrombocytopénie 4 degrés de gravité (<25 × 10⁹/ l) et 3 degrés de gravité (50-25 × 10⁹/ l), neutropénie 4 degrés de gravité (<0,5 × 10⁹/ l) et 3 degrés de gravité (<1-0,5 × 10⁹/ l).

Du côté métabolisme: très souvent - hypercholestérolémie (3-4 degrés); souvent - gain de poids.

Du côté système nerveux: très souvent - vertiges, maux de tête; souvent - déséquilibre; rarement la maladie de Ménière.

Du côté système digestif: souvent - flatulence.

Du côté foie et voies biliaires: très souvent - augmentation de l'activité ALT (1 degré), augmentation de l'activité ACT (1-2 degrés); souvent - augmentation de l'activité ALT (5-20 fois plus élevée que la normale).

Surdosage:

Symptômes: l'utilisation du rutzolitinib une fois à une dose allant jusqu'à 200 mg a été tolérée de façon satisfaisante. Le dépassement des doses recommandées était associé à une augmentation de la myélosuppression, qui se manifestait par une leucopénie, une anémie et une thrombocytopénie.

Traitement: avec le développement d'effets indésirables associés à un surdosage du médicament, il est nécessaire d'appliquer un traitement de soutien approprié. L'hémodialyse est inefficace. L'antidote à la ratsolitinibu est inconnu.

Interaction:

Puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4: chez des volontaires sains, l'administration de kétoconazole, puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, à la dose de 200 mg deux fois par jour pendant 4 jours, a entraîné une augmentation de l'ASC de la préparation de 91% et allongement de la demi-viede 3,7 heures à 6 heures.

Dans le cas de l'utilisation du rutzolitinib avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, la dose quotidienne totale de rutzolitinib devrait être réduite d'environ 50%.

Les patients doivent être surveillés attentivement afin de réduire le nombre de cellules sanguines, si nécessaire, une correction supplémentaire de la dose est recommandée sur la base des données d'efficacité et de tolérance.

Inhibiteurs légers et modérés de l'isoenzyme CYP3A4: l'administration d'érythromycine, un inhibiteur modéré des isozymes, à la dose de 500 mg deux fois par jour chez des volontaires sains pendant 4 jours, a entraîné une augmentation de l'ASC du rutisolithinib de 27%.

Une correction de dose n'est pas requise lorsque le médicament est administré simultanément avec des inhibiteurs légers ou modérés de l'isoenzyme CYP3A4 (y compris l'érythromycine). Au début du traitement avec le ratolitinib en même temps que des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4, un suivi attentif des patients et une évaluation du nombre d'éléments sanguins sont nécessaires.

P-glycoprotéine et autres transporteurs: l'ajustement de la dose n'est pas recommandé lorsque le médicament est utilisé de façon concomitante avec des médicaments interagissant avec la glycoprotéine P et d'autres moyens de transport.

Instructions spéciales:

Réduction du nombre d'éléments sanguins

Le traitement par le ratolitinib peut entraîner le développement d'effets indésirables hématologiques, notamment une thrombocytopénie, une anémie et une neutropénie. Avant le début du traitement par le rutzolitinib, un test sanguin général doit être effectué.

Thrombocytopénie

Chez les patients ayant un nombre réduit de plaquettes (<200 × 109 / L) en début de traitement, la probabilité de thrombocytopénie augmente au cours du traitement par le rat-itolitinib d'environ 2 fois.Au cours des études cliniques, les thrombocytopénies de grade 3 ou 4 se développent autour du 8ème semaine de thérapie. La thrombocytopénie, dans son ensemble, est réversible et est généralement corrigée par une diminution de la dose ou une interruption temporaire du rusesolithinib. Le nombre de plaquettes a été restauré à plus de 50x10⁹/ l pendant 14 jours. Cependant, dans certains cas, des transfusions de concentrés plaquettaires peuvent être nécessaires.

Avec le développement de l'anémie, les patients peuvent également avoir besoin d'une transfusion de masse érythrocytaire. En outre, il est nécessaire d'évaluer le besoin d'ajustement de la dose avec le rutisolithinib. Environ 50% des patients ayant participé aux essais cliniques et reçu rosolitinibet chez 37% des patients du groupe témoin, une transfusion de globules rouges a été requise au cours de l'étude.

Chez les patients qui ont reçu rosolitinib, l'index d'hémoglobine a atteint le niveau le plus bas possible (de 15-20 g / L en dessous de la valeur initiale) à la 8-12ème semaine de thérapie. À l'avenir, l'indice d'hémoglobine a progressivement augmenté et s'est maintenu à un niveau de 10 g / l sous la ligne de base (avant le traitement). Cette tendance a été observée chez les patients, qu'ils aient ou non reçu une transfusion sanguine au cours du traitement.

Neutropénie

Neutropénie 3 et 4 stades développés autour de la 12e semaine de traitement.En général, neutropénie (nombre absolu de neutrophiles <0,5 x 10⁹/ l), dans le cas de son développement, était réversible et corrigé par l'abolition temporaire du rusesolitinib.

Saignement

Des saignements (hémorragie intracrânienne, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie sous-cutanée, pétéchies, purpura et autres saignements) ont été rapportés chez 32,6% des patients rosolitinib. 65,3% de tous les saignements étaient des cas de développement d'hématomes sous-cutanés, qui ont été notés chez 21,3% des patients. L'incidence des saignements de grade 3 et 4 était de 4,7%. Des cas d'hémorragie intracrânienne ont été observés chez 1% des patients, des saignements gastro-intestinaux - chez 5% des patients, des hémorragies dues à d'autres causes (hémorragies nasales, hémorragies postopératoires et hématurie) chez 13,3% des patients rosolitinib.

Infections

Avant de prescrire le rusovolitinib, la présence et le risque de développer de graves infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques et virales doivent être évalués. Chez les patients qui ont reçu rosolitinib, rapporté des cas de tuberculose. Il faut se souvenir de la possibilité de développer une forme active ou latente de tuberculose. La thérapie avec le ratolitinib ne doit pas commencer avant la résolution d'un processus d'infection active sévère.Le médecin doit surveiller attentivement les patients recevant rosolitinib pour le développement des symptômes de l'infection et, si nécessaire, commencer rapidement un traitement approprié.

Herpès de zona (herpès zoster)

Avant de prescrire le rusesolitinib, un médecin doit former les patients à la détection rapide des symptômes précoces du zona, en signalant la nécessité d'un traitement précoce.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Avec l'utilisation de rutzolitinib, un rapport a été reçu sur le cas du développement de la leucoencéphalopathie multifocale progressive. Le médecin devrait se méfier des symptômes neuropsychiatriques, suggérant le développement leucoencéphalopathie multifocale progressive

Le syndrome de sevrage

Après l'arrêt du traitement par rutzolitinib, les symptômes de myélofibrose (fatigue, douleur osseuse, fièvre, prurit, sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et perte de poids) peuvent réapparaître. Dans les essais cliniques, l'échelle globale des symptômes de la myélofibrose est progressivement revenue aux valeurs de base Dans les 7 jours après l'arrêt de l'utilisation.

Influence sur la capacité de conduire et / ou de travailler avec des machines

Des études sur l'effet du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes n'ont pas été effectuées. Étant donné la possibilité de développer certains effets secondaires avec le russolithinib (étourdissements), les patients doivent faire attention lorsqu'ils conduisent des véhicules et s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue.

Instructions

Русосолитиниб (Русосолитиниб)