Giacavi - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeРусосолитинибРусосолитиниб

Médicaments similairesDévoiler

Jakavi®

pilules vers l'intérieur

Novartis Pharma AG Suisse

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Forme de dosage: & nbsppilules

Composition:

1 comprimé contient:

substance active: phosphate de rutzolitinib (correspondant à la base de ratsolitinib) - 6,60 (5) mg, 19,80 (15) mg et 26,40 (20) mg;

Excipients: lactose monohydraté 71,45 mg, 214,35 mg et 285,80 mg, cellulose microcristalline 68,35 mg, 205,05 mg, 273,40 mg; amidon carboxyméthylique de sodium (type A) 4,80 mg, 14,40 mg, 19,20 mg; giprolose - 3,20 mg, 9,60 mg, 12,80 mg; povidone - 3,20 mg, 9,60 mg, 12,80 mg; dioxyde de silice colloïdal - 1,60 mg, 4,80 mg, 6,40 mg; stéarate de magnésium - 0,80 mg, 2,40 mg et 3,20 mg.

La description:

Comprimés 5 mg:

Comprimés ronds blancs ou presque blancs sans chanfrein. D'un côté est gravé "L5", un autre - "NVR".

Comprimés 15 mg:

Comprimés ovales biconvexes blancs ou presque blancs sans chanfrein. D'un côté est gravé "L15", un autre - "NVR".

Comprimés de 20 mg:

Comprimés biconvexes oblongs blancs ou presque blancs sans chanfrein. D'un côté est gravé "L20", un autre - "NVR".

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral - inhibiteur de la protéine kinase

ATX: & nbsp

L.01.X.E Inhibiteurs de la protéine kinase

L.01.X.E.18 Русосолитиниб

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif JAK-Kinase (Janus Associé Kinases - JAKs), JAK1 et JAK2. Ces kinases contribuent à la transmission de signaux provenant de nombreuses cytokines et facteurs de croissance qui jouent un rôle important dans l'hématopoïèse et la fonction du système immunitaire.

Activé JAK-kinase, agissant sur les récepteurs de cytokines, activer STATprotéines (Statistiques) (porteurs de signal et activateurs de transcription) qui, à la suite de l'activation, sont transportés dans le noyau et modulent l'expression des gènes. Dysrégulation du chemin JAK-STAT est associée à certains types de néoplasmes malins et à une augmentation de la prolifération et de la survie des cellules malignes.

Myélofibrose et polyglobulie vraie - maladies myéloprolifératives associées au dérèglement de la voie de signalisation JAK1 et JAK2. On pense que la dérégulation est basée sur un taux élevé de cytokines circulantes qui activent la voie JAK-STAT, conduisant à des mutations fonctionnelles pathologiques, telles que JAK2V617F, et à la suppression des mécanismes régulateurs négatifs. Chez les patients atteints de myélofibrose, un dérèglement de la voie de signalisation JAK est détecté, quelle que soit la présence de la mutation JAK2V617F. Des mutations activatrices de la voie signal JAK2 (V617F ou exon 12) sont détectées chez plus de 95% des patients présentant une polyglobulie vraie. Le ruksolinib supprime le signal JAK-STAT et la prolifération cellulaire dans les modèles hématologiques dépendant des cytokines et dans les cytokines Ba / F3 indépendantes. cellules (en raison de l'expression d'une protéine mutante JAK2V617F) avec une valeur de concentration inhibitrice de 50% (IC₅₀) dans l'intervalle de 80-320 nmol. Dans les études de JAK2V617F-pozitivnyx modèles animaux de hématologiques lors de l'application ruksolitiniba vers l'intérieur à des doses ne provoquent pas des effets de myélosuppression, il empêche le développement de la splénomégalie, réduit sélectivement le nombre de cellules JAK2V617F- spléniques mutantes et la concentration de cytokines circulantes (par exemple, nécrose tumorale le facteur alpha (TNF-alpha) et l'interleukine-6 (IL-6), entraînant une augmentation significative du temps de survie.

Pharmacodynamique

Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation induite par les cytokines STAT3 sang total chez les volontaires sains et chez les patients atteints de myélofibrose et de polycythémie vera. Inhibition maximale de la phosphorylation de STAT3 ruksolitinibom réalisée 2 heures après l'application avec récupération à des niveaux de base après 8 heures chez les volontaires sains et chez les patients atteints de myélofibrose, indiquant l'absence d'accumulation comme matière de départ, et ses métabolites.

Augmentation initiale de la concentration des marqueurs du processus inflammatoire, tels que TNF-alpha, IL-6 et Protéine C-réactive (CRP) observée chez les patients atteints de myélofibrose diminue après le traitement par le rutzolithinib.

Chez les patients atteints de myélofibrose, il n'y avait aucune preuve de résistance aux effets pharmacodynamiques du rutzolitinib. De même, chez les patients présentant une polyglobulie vraie, une augmentation initiale de la concentration des marqueurs du processus inflammatoire a été observée, qui a diminué après traitement au rutzolithinib.

Dans l'étude clinique, il n'y avait pas d'allongement QT/QTc d'intervalle lors de l'utilisation du rutzolitinib une fois à des doses supra-thérapeutiques (200 mg), ce qui indique l'absence d'influence sur la repolarisation myocarde.

Pharmacocinétique

Absorption

Le ruxolitinib appartient à la première classe de molécules du système de classification biopharmaceutique (Biopharmaceutical Classification System) avec une perméabilité élevée, une solubilité élevée et une dissolution rapide. Dans les essais cliniques rosolitinib rapidement absorbé après administration orale avec le temps atteignant la concentration maximale (C_max) est d'environ 1 heure. L'absorption du rutzolitinib est de 95% ou plus. Moyenne C_maxet l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) augmente proportionnellement dans la gamme de doses de 5 à 200 mg. Lors de l'utilisation simultanée de rutzolitinib et d'aliments riches en graisses, des changements cliniquement insignifiants dans la pharmacocinétique du rutzolitinib ont été observés:_max légèrement diminué (24%), tandis que les AUC sont restées pratiquement inchangées (en hausse de 4%).

Distribution

Le volume moyen de distribution dans état d'équilibre était 72 l chez les patients atteints de myélofibrose avec une variabilité interindividuelle de 29,4% et 75 l chez les patients atteints de polycythémie vraie, La variabilité interindividuelle chez ces patients était de 22,6%.

En concentrations cliniquement significatives, l'association du rutzolithinib avec les protéines dans in vitro (principalement avec l'albumine) était d'environ 97%. Dans une étude chez les animaux, il a été montré que rosolitinib ne pénètre pas la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation / métabolisme

Le ruxolitinib est un substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4. Après avoir reçu le médicament dans le sang circulant à 60% ruksolitiniba inchangé. 2 métabolites actifs principaux ruksolitiniba identifiés dans le sang humain, constituant 25% et 11% AUC.

L'activité pharmacologique du rutzolitinib est de 18% de l'activité de ses métabolites. En concentrations cliniquement significatives rosolitinib n'inhibe pas les isozymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 et est un puissant isozyme CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.

Élimination

Après l'introduction d'une dose unique de ruksolitiniba radiomarqué on a déterminé la majorité (74%) de la radioactivité dans l'urine (la production des reins), et 22% est excrété par les intestins. La substance inchangée était inférieure à 1% du médicament retiré total. La demi-vie du rutzolitinib est d'environ 3 heures.

Linéarité / non-linéarité de la pharmacocinétique

Pharmacokinetics ruksolitiniba varie proportionnellement administré (unique, multiple) doses.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients sélectionnés

L'influence de l'âge, du sexe ou de la race

Aucune différence significative dans la pharmacokinetics ruksolitiniba basée sur le sexe et la race. La clairance du rutzolitinib chez les patients atteints de myélofibrose est de 17,7 l / h chez les femmes et de 22,1 l / h chez les hommes (la variabilité interindividuelle est de 39%).

Chez les patients atteints de polycythémie vera ruksolitiniba clairance était de 12,7 L / h (variabilité interindividuelle de 42%); révélé aucune influence du sexe, l'âge ou la race sur l'autorisation de l'ingestion du médicament.

Patients âgés de moins de 18 ans

L'efficacité et la tolérance de la préparation Giacavi® chez les patients de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Altération de la fonction rénale

AUC Les métabolites du rutzolitinib augmentent avec l'augmentation de la gravité de la dysfonction rénale et atteignent des valeurs significatives chez les patients en stade terminal d'insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse. Русосолитиниб pas sortie par dialyse. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et terminale (CQ inférieure à 30 mL / min), un ajustement posologique est recommandé rusolitinib.

Fonction hépatique altérée

AUC Le rutzolitinib a augmenté de 87%, 28% et 65% respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport à une fonction hépatique normale, et il n'y a pas de corrélation apparente avec la gravité de l'insuffisance hépatique déterminée par Child-Pugh. échelle. La demi-vie finale est prolongée chez les patients présentant une insuffisance hépatique par rapport aux volontaires sains (4,1-5,0 h versus 2,8 h). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une réduction de la dose de rutzolitinib est recommandée.

Les indications:

Myélofibrose

Le traitement des patients atteints de myélofibrose, y compris la myélofibrose primaire et la myélofibrose secondaire, s'est développé en raison de la vraie polycythémie et de la thrombocytémie essentielle.

La polycythémie vraie

Traitement des patients atteints de polyglobulie vraie, résistants aux médicaments hydroxyurée ou à leur intolérance.

Contre-indications

- Hypersensibilité au ratsolitinib ou à tout autre composant du médicament;

- la grossesse et la période d'allaitement maternel;

- L'âge a moins de 18 ans.

Soigneusement:

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de Jakavi violation de la fonction des reins d'un degré sérieux, y compris ceux sur l'hémodialyse ou recevoir une procédure d'hémodialyse, chez les patients avec une violation du foie, chez les patients atteints de maladies infectieuses graves au stade aigu, aussi chez les patients présentant une thrombocytopénie, une anémie et une neutropénie, chez les patients présentant un déficit en lactase, une intolérance au lactose, une malabsorption du glucose et du galactose.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de la préparation Jakavi ® en même temps que de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4.

Grossesse et allaitement:

Le médicament Giacavi® est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Les patients avec enregistré potentiel reproducteur Il est recommandé d'utiliser des méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par Giacavi®.Si une grossesse survient pendant le traitement par Giacavi®, le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement évalué pour chaque patient, en tenant compte des dernières données connues sur l'embryotoxicité du médicament.

Les études sur l'influence du rutzolitinib sur le développement embryo-fœtal des phénomènes tératogènes n'ont pas été révélées. Cependant, les phénomènes d'embryon et de fœtotoxicité (augmentation de la perte postimplantation et diminution de la masse corporelle fœtale) sont notés.

Dans les études précliniques, le russoleinib et / ou ses métabolites ont été trouvés dans le lait des animaux en lactation à des concentrations 13 fois plus élevées que la concentration dans le plasma sanguin de la mère. On ne sait pas si la solution saline est sécrétée dans le lait maternel humain.

Il n'y a pas de données sur l'effet du rutzolitinib sur la fertilité chez l'homme. Dans les études chez les animaux, aucun effet sur la fertilité n'a été trouvé.

Dosage et administration:

La drogue Giacavi^® prendre à l'intérieur, indépendamment du temps que vous mangez.

Dose initiale

La dose initiale recommandée du médicament Giacavi ® dans le traitement des patients atteints de myélofibrose est de 15 mg 2 fois par jour chez les patients dont la numération plaquettaire est de 100-200 x 10⁹/ l; et 20 mg deux fois par jour chez les patients dont la numération plaquettaire est> 200 x 10⁹/ l.

La dose initiale maximale recommandée chez les patients présentant un nombre de plaquettes 50-100 x 10⁹/ l est 5 mg 2 une fois par jour à l'intérieur, suivi de correction dose qui est effectuée avec prudence (voir le tableau 1).

Tableau 1. La dose initiale recommandée de Jakavi® dans le traitement des patients atteints de myélofibrose

Nombre de plaquettes	Dose initiale
> 200 x 10⁹	20 mg 2 fois par jour
100-200 x 10⁹	15 mg 2 fois par jour
50 - moins de 100 x 10⁹	5 mg 2 fois par jour

La dose initiale recommandée de Giacavi® dans le traitement des patients de vraie polycythémie est de 10 mg 2 fois par jour à l'intérieur.

Sélection de dose

Dose de Jakavi® est ajusté basé sur la sécurité et l'efficacité du traitement. Le traitement des patients atteints de myélofibrose doit être suspendu si la numération plaquettaire est inférieure à 50 x 10⁹/ l ou avec une diminution du nombre absolu de neutrophiles inférieur à 0,5X 10⁹/ l.

Après la restauration de la numération plaquettaire et des neutrophiles au-dessus de ces valeurs, l'utilisation de la préparation Giacavi® peut être reprise à la dose de 5 mg deux fois par jour, une nouvelle augmentation progressive de la dose avec un contrôle attentif de la quantité éléments de sang en forme (voir le tableau 2).

Tableau 2. Myélofibrose: la dose maximale du médicament Giacavi® avec la reprise du traitement après la suspension de son utilisation en raison d'une thrombocytopénie (pour les patients dont la numération plaquettaire est de 100 x 10⁹/ l et plus au début de la thérapie)

Nombre de plaquettes	La dose maximale du médicament Giacavi® avec la reprise du traitement
125 x 10⁹/ l et plus	20 mg 2 fois par jour
100 - moins de 125 х 10⁹/ l	15 mg 2 fois par jour
75 - moins de 100 х 10⁹/ l	10 mg 2 fois par jour pendant 2 semaines minimum; en outre, avec la préservation du nombre de plaquettes, il est possible d'augmenter à 15 mg 2 fois par jour
50 - moins de 75 x 10⁹/ l	5 mg 2 fois par jour pendant 2 semaines minimum; de plus, si le nombre de plaquettes est maintenu, il est possible d'augmenter à 10 mg 2 fois par jour
moins de 50 x 10⁹/ l	Suspension d'utilisation

* Lors de la reprise de l'utilisation du médicament, Giacavi® doit être commencé avec une dose d'au moins 5 mg deux fois par jour en dessous de celle utilisée avant la suspension de son utilisation.

Il est recommandé de réduire la dose du médicament avec une diminution du nombre de plaquettes inférieure à 100 x 10⁹/ l, dans éviter la suspension du traitement en raison d'une thrombocytopénie développée (voir le tableau 3).

Tableau 3. Myélofibrose: la dose recommandée du médicament Giacavi® (pour les patients dont la numération plaquettaire est de 100 x 10⁹/ l et plus vers le haut thérapie)

Dose, utilisé avant la diminution du nombre de plaquettes

Nombre de plaquettes

25 mg

2 fois par jour

20 mg

2 fois par jour

15 mg

2 fois par jour

10 mg

2 fois par jour

5 mg

2 fois par jour

Dose réduite

100 - moins de 125 х 10⁹/ l

20 mg

2 fois par jour

15 mg

2 fois par jour

Sans changements

75 - moins de 100 х 10⁹/ l

10 mg

2 fois par jour

10 mg

2 fois par jour

10 mg

2 fois par jour

Sans changements

50 - moins de 75 х 10⁹/ l

5 mg

2 fois par jour

5 mg

2 fois par jour

5 mg

2 fois par jour

5 mg

2 fois par jour

Sans changements

moins de 50 x 10⁹/ l

Suspension d'utilisation

DEIl est recommandé d'envisager une réduction de la dose avec une diminution de la concentration sanguine <120 g / l chez les patients présentant une polyglobulie vraie, avec une diminution de la concentration sanguine en hémoglobine <100 g / l.

Le traitement doit être suspendu avec une diminution de la concentration d'hémoglobine dans le sang <80 g / l chez les patients présentant une polyglobulie vraie (voir le tableau 4).

Tableau 4. Réduction de la dose chez les patients atteints de polycythémie vraie

La concentration d'hémoglobine et / ou le nombre de plaquettes	Dose recommandée
La concentration d'hémoglobine ≥ 120 g / l et le nombre de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/ l	La correction de dose n'est pas requise
La concentration d'hémoglobine 100 - <120 g / l et le nombre de plaquettes 75 <100 x 10⁹/ l	Envisager la possibilité de réduire la dose du médicament, afin d'éviter la suspension de la thérapie en raison du développement de l'anémie et de la thrombocytopénie.
Concentration d'hémoglobine 80 - <100 g / l OU le nombre de plaquettes est de 50 - <75 x 10⁹/ l	Réduction de la dose de 5 mg 2 fois par jour. Chez les patients prenant 5 mg 2 fois par jour, une réduction de dose allant jusqu'à 5 mg 1 fois par jour est recommandée.
Concentration d'hémoglobine <80 g / l OU nombre de plaquettes <50 x 10⁹/ l	Suspension d'utilisation

À et si la quantité de plaquettes et de neutrophiles chez les patients atteints de myélofibrose ou de concentration d'hémoglobine chez les patients atteints de polycythémie vraie est suffisante, la dose du médicament Giacavi^® peut être augmenté jusqu'à 5 mg 2 fois par jour, jusqu'à une dose maximale de 25 mg 2 fois par jour. N'augmentez pas la dose initiale du médicament dans pendant les 4 premières semaines de traitement, puis pas plus souvent qu'une fois en 2 semaines.

La dose maximale du médicament Giacavi * est de 25 mg 2 fois par jour à l'intérieur.

En cas d'ingestion oubliée de la dose suivante du médicament, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, la dose suivante doit être prise au moment habituel prescrit.

Le traitement avec le médicament est poursuivi tant que l'effet thérapeutique demeure.

Recommandations de surveillance

Comptage des cellules sanguines: Avant de calculer la préparation Giacavi®, il faut compter le nombre de cellules sanguines.

Le nombre absolu d'éléments sanguins doit être surveillé toutes les 2 à 4 semaines lors de la sélection de la dose de rutzolitinib et plus loin dans les indications cliniques.

Correction de la dose en utilisant des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 ou du fluconazole.

En cas d'application simultanée avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 (clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir / ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole, jus de pamplemousse) ou avec des inhibiteurs doubles modérés des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (par exemple, fluconazole), la dose quotidienne totale de la préparation Giacavi® devrait être réduite d'environ 50%, en diminuant la dose quotidienne divisée en 2 doses, ou en réduisant de manière appropriée la fréquence d'administration à 1 fois par jour (dans le cas où un tel régime est possible). Il devrait éviter l'utilisation simultanée du médicament avec fluconazole à une dose de plus de 200 mg par jour.

Une surveillance plus fréquente des paramètres hématologiques et des signes cliniques et des symptômes associés aux réactions indésirables à la préparation Giacavi® est recommandée au début de l'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 ou d'inhibiteurs doubles modérés des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (voir tableau 5) .

Tableau 5. Correction de la dose en utilisant des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 ou des inhibiteurs doubles modérés des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4

L'utilisation du médicament Giacavi® simultanément avec les puissants inhibiteurs du CYP3A4	Ajustement de dose recommandé
Dose initiale chez les patients atteints de myélofibrose et de numération plaquettaire
100 x 10⁹/ l et plus	10 mg 2 fois par jour
50 - moins de 100 х 10⁹/ l	5 mg une fois par jour
Dose initiale chez les patients atteints de polycythémie vraie	5 mg 2 fois par jour
Les patients prenant le médicament à une dose établie sur la base de la sécurité et l'efficacité du traitement:
≥10 mg 2 fois par jour	Réduction de dose de 50%
5 mg 2 fois par jour	5 mg une fois par jour
5 mg une fois par jour	L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de la préparation de Giacavi® doit être arrêtée pendant la période d'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4

SURévénement d'un groupe de patients

Altération de la fonction rénale

Chez les patients atteints de myélofibrose et En cas de violation de la fonction des nuits à forte coloration (CQ inférieure à 30 ml / min), la dose initiale recommandée basée sur le nombre de plaquettes doit être réduite d'environ 50%. La dose initiale recommandée pour le traitement des patients atteints de polycythémie vraie et d'insuffisance rénale sévère est de 5 mg 2 fois par jour vers l'intérieur.

Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale et recevant la préparation de Giacavi ® doivent être soigneusement surveillés, si nécessaire, la dose du médicament doit être réduite afin d'éviter le développement de réactions indésirables.

Les données sur l'utilisation du rutzolithinib chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse sont limitées. Dans cette catégorie de patients atteints de myélofibrose, le traitement doit commencer par une dose unique de 15 mg ou 20 mg (selon le nombre de plaquettes). par doses uniques seulement après chaque hémodialyse et avec une évaluation approfondie du rapport bénéfice / risque.

Chez les patients présentant une polyglobulie vraie et un stade terminal d'insuffisance rénale sous hémodialyse, le traitement doit commencer par une dose unique de 10 mg après procédures d'hémodialyse seulement le jour de sa conduite avec un suivi attentif de l'état et l'évaluation du rapport bénéfice / risque (voir Tableau 6).

Tableau 6. La dose recommandée de Jakavi® chez les patients ayant une fonction altérée reins

Degré de gravité de la dysfonction rénale	Nombre de plaquettes	Dose initiale recommandée
Les patients atteints de myélofibrose: Moyenne (QC 30-59 ml / min) ou Lourd (SC 15-29 ml / min)	Plus de 150 x 10⁹/ l	La correction de dose n'est pas requise
	100x10⁹/ l - 150 x 10⁹/ l	10 mg 2 fois par jour
	50 - moins de 100 х 10⁹/ l	5 mg une fois par jour
	Moins de 50 x 10⁹/ l	Suspension d'utilisation
Les patients atteints de polycythémie vraie: Moyenne (QC 30-59 ml / min) ou Lourd (SC 15-29 ml / min)	Tout	5 mg 2 fois par jour

Hfonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée, basée sur sur le nombre de plaquettes, devrait être réduit d'environ 50%. Les patients atteints d'un dysfonctionnement hépatique sévère diagnostiqué et traités par Giacavi ® doivent être surveillés attentivement. Si nécessaire, la dose du médicament doit être réduite afin d'éviter le développement de réactions indésirables (voir Tableau 7).

Tableau 7. Dose recommandée de Giacavi® chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Degré de gravité de la dysfonction hépatique	Nombre de plaquettes	Dose initiale recommandée
Patients atteints de myélofibrose: légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh)	Plus de 150 x 10⁹/ l	La correction de dose n'est pas requise
	100 х10⁹/ l - 150 x 10⁹/ l	10 mg 2 fois par jour
	50 - moins de 100 x10⁹/ l	5 mg une fois par jour
	Moins de 50 x 10⁹/ l	Suspension d'utilisation
Patients présentant une polyglobulie vraie: légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh)	Tout	5 mg 2 fois par jour

Patients âgés de ≤ 18 ans

L'innocuité et l'efficacité de Giacavi® chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Patients ≥ 65 ans

La correction de la dose n'est pas requise.

Effets secondaires:

Phénomènes indésirables (EI), notés lorsque le médicament est utilisé au cours clinique recherche

Les EI sont regroupés en fonction de la classification des organes et des systèmes des organes MedDRA, au sein de chaque groupe sont répertoriés dans l'ordre décroissant de fréquence d'occurrence.

Les critères suivants ont été utilisés pour estimer la fréquence (selon la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS)): très souvent (≥ 1/10); souvent (≥1 / 100, <1/10); rarement (≥1 / 1000, <1/100); rarement (≥1 / 10000, <1/1000); très rarement (<1/10000).

Dans les études cliniques, la sévérité de l'EI a été évaluée selon la terminologie générale des critères pour les événements indésirables *

Myélofibrose

Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent - les infections des voies urinaires, en particulier la cystite, l'urosepsie, la pyurie, les infections rénales; souvent - Zona; rarement - tuberculose.

Violations du système sanguin et lymphatique: très souvent - anémie (y compris 3 degrés de sévérité (> 80 - 65 g / l), 4 degrés de gravité (<65 g / l)) thrombocytopénie, neutropénie, saignement, y compris des saignements gastro-intestinaux, une hémorragie intracrânienne, une hémorragie sous-cutanée, des ecchymoses, y compris des ecchymoses, des ecchymoses, des hématomes, y compris un hématome périorbitaire, une tendance accrue aux ecchymoses, aux pétéchies, au purpura; souvent - thrombocytopénie du 4ème degré de gravité (<25 x 10⁹/ l), le troisième degré de sévérité (50-25 x 10⁹/ l), neutropénie du 4ème degré de sévérité (<0.5x10⁹/ l), le troisième degré de gravité (<1- 0.5 x 10⁹/ l).

Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent - hypercholestérolémie (1, 2 degrés de gravité), prise de poids.

Troubles du système nerveux: très souvent - Vertiges, vertiges, maux de tête; souvent - perturbation de l'équilibre; rarement - La maladie de Ménière.

Troubles du tractus gastro-intestinal: souvent - Flatulence.

Troubles du foie et des voies biliaires: très souvent - augmentation de l'activité ALT, augmentation de l'activité ACTE; souvent - augmentation de l'activité ALT du troisième degré (5-20 fois plus élevée que la normale).

Avec l'utilisation du médicament Giacavi ®, un rapport a été reçu sur le cas du développement de la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si le développement soupçonné de LEMP devrait cesser d'utiliser le médicament.

Après l'arrêt du traitement par Giacavi®, certains patients atteints de myélofibrose ont présenté les effets indésirables suivants: fièvre, syndrome de détresse respiratoire, hypotension artérielle, syndrome de coagulation veineuse-vasculaire disséminé (syndrome CIVD) ou défaillance multiviscérale.

Véritable polycythémie

Maladies infectieuses et parasitaires: souvent - nasopharyngite, herpès zoster, infections des voies urinaires.

Violations du système sanguin et lymphatique: très souvent - l'anémie, la thrombocytopédie; souvent - thrombocytopédie du 3e degré de sévérité (50-25 x 10⁹/l); rarement anémie 3 sévérité (> 80-65 g / l), 4 degrés de sévérité (<65 g / l), thrombocytopénie du 4ème degré de sévérité (<25 x 10⁹/l).

Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent - hypercholestérolémie (1,2 degré de sévérité), hypertriglycéridémie (1 degré de sévérité); souvent - augmentation du poids corporel.

Troubles du système nerveux: très souvent - maux de tête, vertiges.

Perturbations du système respiratoire, marqueurs de la poitrine et médiastin: très souvent - essoufflement, y compris nombre de dyspnée avec effort physique; souvent - toux, saignements de nez.

Les troubles de la gastro-tractus intestinal: très souvent - douleur abdominale, diarrhée; souvent - constipation, la nausée.

Troubles du foie et voies biliaires: très souvent - PAugmentation de l'activité ALT, augmentation Activité ACT; rarement - augmenter Activité ALT du 3ème degré (5-20 fois plus élevée normes).

Les troubles de l'appareil locomoteur et le tissu conjonctif: très souvent - spasmes musculaires; souvent - Arthralgie.

Troubles vasculaires: souvent - augmentation marquée de l'artériel pression.

Troubles généraux et troubles en place introduction: très souvent - fatigue; souvent - asthénie, œdème, y compris périphérique œdème.

* - classification de la gravité des phénomènes indésirables

1 - degré doux

2 - degré moyen

3 - degré élevé

4 - degré extrêmement sévère (menaçant la vie)

Si l'une des instructions spécifiées dans l'instruction les effets secondaires sont aggravés, ou vous remarquez tout autre effet indésirable non mentionné dans les instructions, informez-en le médecin.

Surdosage:

Symptômes: L'utilisation du rutzolitinib une fois à une dose allant jusqu'à 200 mg a été tolérée de façon satisfaisante. Le dépassement des doses recommandées était associé à une augmentation de la myélosuppression, qui se manifestait par une leucopénie, une anémie et une thrombocytopénie.

Traitement: avec le développement d'événements indésirables associés à un surdosage du médicament, il est nécessaire d'appliquer un traitement de soutien approprié. On s'attend à ce que l'hémodialyse n'aide pas à accélérer l'élimination du rutzolitinib du corps. L'antidote à la ratsolitinibu est inconnu.

Interaction:

Les remèdes qui peuvent modifier la concentration de rusolitnib dans le plasma sanguin

Puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4: chez des volontaires sains, l'administration de kétoconazole, puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, à la dose de 200 mg deux fois par jour pendant 4 jours, a entraîné une augmentation de l'AUC du ratolitinib de 91% et une élongation de la période d'élimination nulle de 3,7 h à 6,0 h.

Dans le cas d'utilisation avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4, la dose quotidienne totale de rutzolitinib devrait être réduite d'environ 50%.

Les patients doivent être surveillés attentivement afin de réduire le nombre de cellules sanguines, si nécessaire, une correction supplémentaire de la dose est recommandée sur la base des données d'efficacité et de tolérance.

Inhibiteurs faibles et modérés isoenzyme CYP3UNE4: l'accueil de l'érythromycine, un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP3UNE4. à une dose de 500 mg deux fois par jour pour volontaires sains pendant 4 jours ont entraîné une augmentation de 27% AUC rusolitinib.

Une correction de la posologie n'est pas nécessaire lorsque le médicament Jakavi est administré en concomitance avec des inhibiteurs d'isofermine faibles ou modérés CYP3UNE4 (y compris l'érythromycine). Au début du traitement avec le rutzolitinib simultanément avec des inhibiteurs modérés de l'isofermène CYP3UNE4 Il nécessite un suivi attentif des patients et l'évaluation du nombre de cellules sanguines.

Inhibiteurs modérés doubles isozymes CYP2C9 et CYP3UNE4: sur Sur la base des résultats de la modélisation des interactions médicamenteuses, une augmentation est attendue AUC rutzolitinib en 2,9 et 4,3 fois avec l'application simultanée avec fluconazole à des doses de 200 mg et 400 mg respectivement. La dose du médicament doit être réduite à 50% avec l'application simultanée d'inhibiteurs à double modération d'isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4. Évitez l'utilisation simultanée de rutzolitinib avec fluconazole à une dose dépassant 200 mg par jour.

Inducteurs d'isoferment CYP3UNE4: au début traitement simultané avec des inducteurs d'isofermeng CYP3UNE4 ajustement de dose n'est pas conseillé. Si l'efficacité de la thérapie avec le médicament Giacavi® diminue avec la thérapie simultanée avec des inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4 il est nécessaire d'envisager une augmentation progressive de la dose de Jakavi®.

Chez les volontaires sains qui ont reçu rifampicine, un puissant inducteur d'isoenzymes CYP3UNE4, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 10 jours AUC de la drogue Giacavi® après une dose unique a été réduite de 71% et la demi-vie a diminué de 3,3 heures à 1,7 heures. La quantité relative de métabolites actifs a augmenté par rapport à la matière de départ.

P-glyco-protéine et autres protéines porteuses: Il n'est pas recommandé de corriger la dose lors de l'utilisation concomitante de Giacavi® et de médicaments interagissant avec la glycoprotéine P et d'autres protéines porteuses.

Autres interactions médicamenteuses étudiées

Substrats CYP3UNE4: étude la Des volontaires sains ont démontré l'absence d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre le rutzolithinib et le midazolam (substrat isoenzyme). CYP3UNE4).

Contraceptifs oraux: une étude chez des volontaires sains a démontré l'absence d'influence du rutzolitinib sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux éthinylestradiol et lévonorgestrel, en relation avec laquelle l'efficacité des contraceptifs oraux avec cette combinaison de substances actives ne devrait pas diminuer avec l'utilisation simultanée avec le rutzolitinib.

Instructions spéciales:

Réduire le nombre d'éléments sanguins

Le traitement par Jakav® peut entraîner le développement d'effets indésirables hématologiques, y compris une thrombocytopénie, une anémie et une neutropénie. Avant de commencer le traitement par Giacavi ®, un test sanguin général doit être effectué.

Thrombocytopénie

Chez les patients avec un nombre réduit de plaquettes (<200 X 10⁹/ l) au début du traitement environ 2 fois augmente la probabilité de thrombocytopénie pendant le traitement par ratsolitinibom. Dans les études cliniques réalisées chez des patients atteints de myélofibrose, une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 s'est développée vers la 8ème semaine de traitement.

La thrombocytopénie, dans son ensemble, est réversible et est habituellement corrigée par une diminution de la dose ou une interruption temporaire du traitement par Giacavi®. Le nombre de plaquettes a été restauré à des valeurs supérieures à 50 X 10⁹/ l pendant 14 jours. Cependant, dans certains cas, une transfusion de concentrés plaquettaires peut être nécessaire.

Chez les patients présentant une polyglobulie vraie, la thrombocytopénie était moins fréquente (24,5%) que chez les patients atteints de myélofibrose (69,8%). Une thrombocytopénie de 3ème et 4ème degré de sévérité a été notée chez 5,54% des patients ayant une polyglobulie vraie et chez 11,6% des patients atteints de myélofibrose.

Anémie

Si l'anémie se développe, une transfusion de globules rouges peut être nécessaire. De plus, il est nécessaire d'évaluer la nécessité d'ajuster la dose ou d'interrompre le traitement par Giacavi®. Environ 50% des patients atteints de myélofibrose ayant participé à l'IC et ayant reçu la préparation de Giacavi ® et 37% des patients du groupe témoin ont nécessité une transfusion de globules rouges. Chez les patients recevant la préparation de Giacavi ®, la concentration d'hémoglobine a atteint le niveau le plus bas possible (de 15-20 g / L en dessous de la valeur initiale) à la 8-12ème semaine de traitement. Par la suite, la concentration en hémoglobine a progressivement augmenté et est restée à un niveau de 10 g / l en dessous de la ligne de base (avant le traitement). Cette tendance a été observée indépendamment du fait que le patient ait reçu une transfusion sanguine pendant le traitement.

Chez les patients présentant une polyglobulie vraie, l'anémie était moins fréquente (46,8%) que chez les patients atteints de myélofibrose (82,4%). Une anémie de 3ème et 4ème degré a été notée chez 1,8% des patients ayant une polyglobulie vraie et chez 42,5% des patients atteints de myélofibrose.

Neutropénie

Chez les patients atteints de myélofibrose, les neutropénies de grade 3 et 4 se sont développées autour de la 12ème semaine de traitement. En général, neutropénie (nombre absolu de neutrophiles (ACHN) <0,5 X 10⁹/ l), dans le cas de son développement, était réversible et corrigé par le retrait temporaire du médicament Jakavi®.

Chez les patients présentant une polyglobulie vraie, une neutropénie a été notée chez 2 patients, tandis qu'un patient a noté un développement de neutropénie de grade 4.

Saignement

Des saignements (hémorragie intracrânienne, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie sous-cutanée, pétéchies, purpura et autres saignements) ont été rapportés chez 32,6% des patients recevant la préparation Giacavi ®. 65,3% de tous les saignements étaient des cas de développement d'hématomes sous-cutanés, qui ont été notés chez 21,3% des patients. L'incidence des saignements de grade 3 et 4 était de 4,7%. Des cas d'hémorragie intracrânienne ont été observés chez 1% des patients, des saignements gastro-intestinaux - chez 5,0% des patients, des saignements dus à d'autres causes (saignement nasal, saignement postopératoire et hématurie) chez 13,3% des patients recevant Giacavi®.

Infections

Les patients traités avec Giacavi® ont été diagnostiqués avec des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales et autres infections opportunistes graves. Avant d'utiliser Giacavi ®, le risque de développer sérieux infections. Les patients recevant la préparation Giacavi® doivent être étroitement surveillés afin d'identifier les symptômes d'infection et, si nécessaire, d'entreprendre immédiatement un traitement approprié.

Chez les patients ayant reçu la préparation Giacavi ® à propos de la myélofibrose, cas rapportés de tuberculose. Il faut se souvenir de la possibilité de développer une forme active ou latente de tuberculose. Avant de commencer le traitement, le patient doit examiner le médicament afin d'identifier une forme active ou latente de tuberculose, conformément aux directives cliniques locales.

Ne commencez pas la thérapie avec le médicament jusqu'à la résolution d'une infection active sévère. Chez les patients atteints d'hépatite B virale chronique recevant la préparation de Giacavi, il y a eu une augmentation du titre de l'ADN du virus de l'hépatite B avec ou sans augmentation concomitante de l'activité ACTE et ALT. L'effet de Jakavi® sur la réplication de l'ADN du virus de l'hépatite B est inconnu. Le traitement et la surveillance des patients atteints d'hépatite B virale chronique doivent être effectués conformément aux normes de pratique clinique généralement acceptées.

Herpès bardeaux

Avant d'utiliser le médicament Giacavi®, le médecin doit être formé à la détection rapide des symptômes précoces de l'herpès zoster, signalant la nécessité d'un traitement précoce.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Avec l'utilisation de la drogue Giacavi, un rapport de cas a été reçu PML.

En cas de suspicion de développement de LEMP, cesser l'utilisation de Giacavi ® avant la suppression de ce diagnostic.

Tumeurs malignes de la peau, à l'exception du mélanome

Avec l'utilisation du médicament Giacavi®, des cas de développement de tumeurs malignes de la peau ont été rapportés, à l'exception du mélanome, notamment des carcinomes basocellulaires et spinocellulaires, ainsi que des carcinomes des cellules de Merkel. Dans la plupart des cas, ces patients avaient des antécédents de traitement à long terme avec des préparations d'hydroxyurée ou présentaient auparavant des lésions cutanées malignes, à l'exception du mélanome ou des lésions cutanées précancéreuses. La relation causale avec l'utilisation du rutzolitinib n'a pas été établie. Il est recommandé d'effectuer un examen périodique de la peau chez les patients présentant un risque accru de développer des tumeurs cutanées malignes.

Modification du profil lipidique

Une augmentation de la concentration de lipides, y compris une augmentation de la concentration de cholestérol total, de lipoprotéines de haute densité et de basse densité et de triglycérides associés au traitement par Giacavi®, a été notée.Contrôle lipidique recommandé et correction de la dyslipidémie selon les recommandations.

Le syndrome "d'annulation"

Après l'arrêt du traitement par Giacavi, les symptômes de myélofibrose (tels que fatigue, douleur osseuse, fièvre, prurit, sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et perte de poids) peuvent réapparaître. Dans les essais cliniques, l'échelle globale des symptômes de la myélofibrose est progressivement revenue aux valeurs de référence dans les 7 jours suivant l'arrêt de l'utilisation.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des études sur l'effet du médicament sur la capacité de conduire des véhicules et / ou des mécanismes n'ont pas été effectuées.Étant donné la possibilité de développer certains effets indésirables lors de la prise de Jakavi ® (vertiges), les patients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent des véhicules et se livrent à d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration accrue.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, 5 mg, 15 mg et 20 mg.

Emballage:

Pour 14 comprimés par blister PVC / PCTFE / Al.

4 ampoules avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002028

Date d'enregistrement:21.03.2013 / 09.01.2017

Date d'expiration:21.03.2018

Le propriétaire du certificat d'inscription:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Suisse

Fabricant: & nbsp

NOVARTIS PHARMA STEIN, AG Suisse

Représentation: & nbspNOVARTIS PHARMA LLCNOVARTIS PHARMA LLC

Date de mise à jour de l'information: & nbsp25.04.2017

Instructions illustrées

Instructions

Jakavi® (Jaakafi®)