Giacavi - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeРусосолитинибРусосолитиниб

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Jakavi®

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Novartis Pharma AG Suisse

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Forme de dosage: & nbsppilules

Composition:

1 comprimé contient:

substance active: phosphate de ratsolitinib (correspondant à la base de ratsolitinib) - 13,20 (10) mg;

Excipients: lactose monohydraté - 142,90; cellulose microcristalline - 136,70 mg; amidon carboxyméthylique de sodium (type A) - 9,60 mg; giprolose - 6,40 mg; Povidone K30 - 6,40 mg; colloïde de dioxyde de silicium - 3,20 mg; stéarate de magnésium - 1,60 mg.

La description:

Les comprimés ronds biconvexes sont blancs ou presque blancs. D'un côté est gravé "L10", de l'autre côté - "NVR".

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral - inhibiteur de la protéine tyrosine kinase

ATX: & nbsp

L.01.X.E Inhibiteurs de la protéine kinase

L.01.X.E.18 Русосолитиниб

Pharmacodynamique:

Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif JAK-Kinase (Janus Associé Kinases - JAKs) JAK1 et JAK2. Ces kinases contribuent à la transmission de signaux provenant de nombreuses cytokines et facteurs de croissance qui jouent un rôle important dans l'hématopoïèse et la fonction du système immunitaire.

Activé JAK-kinase, agissant sur les récepteurs de cytokines, activer STATprotéines (Statistiques) (porteurs de signal et activateurs de transcription) qui, à la suite de l'activation, sont transportés dans le noyau et modulent l'expression des gènes. Dysrégulation du chemin JAK-STAT est associée à certains types de néoplasmes malins et à une augmentation de la prolifération et de la survie des cellules malignes.

La myélofibrose et la polyglobulie vraie sont des maladies myéloprolifératives associées au dérèglement de la voie de signalisation JAK1 et JAK2. On pense que la base de la dérégulation est un taux élevé de cytokines circulantes qui activent la voie JAK-STAT, conduisant à des mutations fonctionnelles pathologiques, telles que JAK2V617F, et à la suppression des mécanismes régulateurs négatifs. Chez les patients atteints de myélofibrose, un dérèglement de la voie de signalisation JAK est détecté, quelle que soit la présence de la mutation JAK2V617F. Des mutations activatrices de la voie du signal JAK2 (V617F ou exon 12) sont détectées chez> 95% des patients atteints de polycythémie vraie.

Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang total, tant chez les volontaires sains que chez les patients atteints de myélofibrose ou de polycythémie vraie. Русосолитиниб conduit à une inhibition maximale de la phosphorylation de STAT3 2 heures après l'administration, qui est revenue à la valeur initiale en 8 heures chez des volontaires sains et chez des patients atteints de myélofibrose, indiquant qu'il n'y avait pas d'accumulation de la substance mère et de ses métabolites.

L'augmentation initiale de la concentration des marqueurs du processus inflammatoire, tels que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha), l'interleukine-6 (IL-6) et la protéine C-réactive (CRP), observées chez les patients atteints de myélofibrose, diminue après traitement avec le rutzolithinib. Chez les patients atteints de myélofibrose, il n'y avait aucune preuve de résistance aux effets pharmacodynamiques du rutzolitinib. De même, chez les patients présentant une polyglobulie vraie, une augmentation initiale de la concentration des marqueurs du processus inflammatoire a été observée, qui a diminué après traitement au rutzolithinib.

Dans l'étude clinique, il n'y avait pas d'allongement QT/QTc d'intervalle lors de l'utilisation du rutzolitinib une fois à des doses supra-thérapeutiques (200 mg), indiquant qu'il n'y a pas d'effet sur la repolarisation du cœur.

Pharmacocinétique

Absorption

Le ruxolitinib appartient à la première classe de molécules du système de classification biopharmaceutique (Biopharmaceutical Classification System) avec une perméabilité élevée, une solubilité élevée et une dissolution rapide. Dans les essais cliniques rosolitinib rapidement absorbé après administration orale avec le temps atteignant la concentration maximale (C_max) est d'environ 1 heure. L'absorption de rutzolitinib est de 95% ou plus._max et l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) augmente proportionnellement dans la gamme de doses de 5 à 200 mg. Lors de l'utilisation simultanée de rutzolitinib et d'aliments riches en graisses, des changements cliniquement insignifiants dans la pharmacocinétique du rutzolitinib ont été observés:_maxlégèrement diminué (24%), tandis que les AUC sont restées pratiquement inchangées (en hausse de 4%).

Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre était environ 75 l chez les patients avec myélofibrose et la vraie polycythémie.

En concentrations cliniquement significatives, l'association du rutzolithinib avec les protéines dans in vitro (principalement avec l'albumine) était d'environ 97%.Dans une étude chez les animaux, il a été montré que rosolitinib ne pénètre pas la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation / métabolisme

Le ruxolitinib est un substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4. Après avoir reçu le médicament dans le sang circulant à 60% ruksolitiniba inchangé. 2 métabolites actifs principaux ruksolitiniba identifiés dans le sang humain, constituant 25% et 11% AUC.

L'activité pharmacologique du rutzolitinib est de 18% de l'activité de ses métabolites. En concentrations cliniquement significatives rosolitinib n'inhibe pas les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 et n'est pas un puissant inducteur des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

Élimination

Après l'introduction d'une dose unique de radiomarqueur radiomarqué, la plus grande partie (74%) de la radioactivité a été détectée dans l'urine (excrétée par les reins) et 22% ont été excrétés dans l'intestin. La substance inchangée était inférieure à 1% du médicament retiré total. La demi-vie du rutzolitinib est d'environ 3 heures.

Linéarité / non-linéarité de la pharmacocinétique

La pharmacocinétique du ratolitinib varie proportionnellement aux doses administrées (une fois, de façon répétée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients sélectionnés

L'influence de l'âge, du sexe ou de la race

Il n'y avait pas de différences significatives dans la pharmacocinétique du ratolitinib, selon le sexe et la race. La clairance du rutzolitinib chez les patients atteints de myélofibrose est de 17,7 l / h chez les femmes et de 22,1 l / h chez les hommes (la variabilité interindividuelle est de 39%).

Chez les patients présentant une polyglobulie vraie, la clairance du rutzolitinib est de 12,7 l / h (la variabilité interindividuelle est de 42%); aucun effet du sexe, de l'âge ou de la race sur la clairance lors de la prise du médicament à l'intérieur.

Patients âgés de ≤ 18 ans

L'efficacité et la sécurité de la drogue Giacavi^® chez les patients de moins de 18 ans n'est pas établie.

Altération de la fonction rénale

AUC métabolites du rutzolitinib augmente avec l'augmentation degré la gravité de la dysfonction rénale et atteint des valeurs significatives chez les patients en stade terminal de l'insuffisance rénale qui ont besoin d'hémodialyse. Русосолитиниб pas sortie par dialyse. Pour les patients présentant des stades sévères et terminaux d'insuffisance rénale (QC (clairance de la créatinine) moins de 30 ml / min), la correction de la dose de rutzolitinib est recommandée.

Fonction hépatique altérée

AUC rutzolitinib a augmenté chez les patients présentant une insuffisance hépatique de gravité légère, modérée et grave respectivement 87%, 28% et 65%, par rapport à la fonction hépatique normale, sans relation apparente avec la gravité de l'altération de la fonction hépatique basée sur l'échelle de Child-Pugh. La demi-vie finale est prolongée chez les patients présentant une insuffisance hépatique par rapport aux volontaires sains (4,1-5,0 h versus 2,8 h). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une réduction de la dose de rutzolitinib est recommandée.

Les indications:

Myélofibrose

Le traitement des patients atteints de myélofibrose, y compris la myélofibrose primaire et la myélofibrose secondaire, s'est développé en raison de la vraie polycythémie et de la thrombocytémie essentielle.

La polycythémie vraie

Traitement des patients atteints de polycythémie vraie, résistants à la pharmacothérapie hydroxyurée ou si elles sont intolérantes.

Contre-indications

Hypersensibilité au ratsolitinib ou à tout autre composant du médicament.

Grossesse et allaitement.

L'âge a moins de 18 ans.

Soigneusement:

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients hémodialysés, chez les patients insuffisants hépatiques, chez les patients atteints de maladies infectieuses sévères au stade aigu, chez les patients atteints de thrombocytopénie, d'anémie et de neutropénie, la prudence s'impose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose-galactose.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de la préparation Giacavi ® en même temps que les puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4.

Grossesse et allaitement:

Utilisation contre-indiquée du médicament Gakavi ® pendant la grossesse et pendant l'allaitement.

Les patients ayant un potentiel de reproduction préservé doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par Giacavi®. Si une grossesse survient pendant le traitement par Giacavi®, le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement évalué pour chaque patient, en tenant compte des dernières données connues sur l'embryotoxicité du médicament.

Dosage et administration:

La drogue Giacavi^® prendre à l'intérieur, indépendamment de temps la prise de nourriture.

Si vous devez utiliser le médicament à des doses autres que 10 mg, vous devez utiliser le médicament Giacavi^® sous forme de comprimés 5 mg, 15 mg, 20 mg.

Dose initiale

La dose initiale recommandée de Jakavi ® dans le traitement des patients myélofibrose est de 15 mg 2 fois par jour pour les patients dont la numération plaquettaire est de 100-200 x 10⁹/ l; et 20 mg deux fois par jour chez les patients dont la numération plaquettaire est> 200 X 10⁹/ l.

La dose initiale maximale recommandée chez les patients présentant un nombre de plaquettes 50-100 x 10⁹/ l est 5 mg 2 une fois par jour à l'intérieur, suivi de correction dose qui est effectuée avec prudence (voir le tableau 1).

Tableau 1. La dose initiale recommandée du médicament Jakavi® dans le traitement des patients atteints de myélofibrose

Nombre de plaquettes	Dose initiale
>200 X 10⁹	20 mg 2 fois par jour
100-200 X 10⁹	15 mg 2 fois par jour
50 - moins de 100 X 10⁹	5 mg 2 fois par jour

La dose initiale recommandée de Jakavi® dans le traitement des patients avec une vraie polycythémie est de 10 mg 2 fois par jour à l'intérieur.

Sélection de dose

Dose de Jakavi® est ajusté basé sur la sécurité et l'efficacité du traitement. Le traitement des patients atteints de myélofibrose doit être suspendu si la numération plaquettaire est inférieure à 50 x 10⁹/ l ou avec une diminution du nombre absolu de neutrophiles inférieur à 0,5 X 10⁹/ l.

Après la restauration de la numération plaquettaire et des neutrophiles au-dessus de ces valeurs, l'utilisation de la préparation Giacavi® peut être reprise à la dose de 5 mg deux fois par jour, une nouvelle augmentation progressive de la dose avec un contrôle attentif de la quantité éléments de sang en forme (voir le tableau 2).

Tableau 2. Myélofibrose: dose maximale du médicament Giacavi® avec reprise du traitement après suspension de son utilisation en raison d'une thrombocytopénie (pour les patients dont la numération plaquettaire est de 100 x 10)⁹/ l et plus au début de la thérapie)

Nombre de plaquettes	La dose maximale du médicament Giacavi® avec la reprise du traitement
125 X 10⁹/ l et plus	20 mg 2 fois par jour
100 - moins de 125 х 10⁹/ l	15 mg 2 fois par jour
75 - moins de 100 х 10⁹/ l	10 mg 2 fois par jour pendant 2 semaines minimum; en outre, avec la préservation du nombre de plaquettes, il est possible d'augmenter à 15 mg 2 fois par jour
50 - moins de 75 X 10⁹/ l	5 mg 2 fois par jour pendant 2 semaines minimum; de plus, si le nombre de plaquettes est maintenu, il est possible d'augmenter à 10 mg 2 fois par jour
moins de 50 x 10⁹/ l	Suspension d'utilisation

* Lors de la reprise de l'utilisation du médicament, Giacavi® doit être commencé avec une dose d'au moins 5 mg deux fois par jour en dessous de celle utilisée avant la suspension de son utilisation.

Il est recommandé de réduire la dose du médicament avec une diminution du nombre de plaquettes inférieure à 100 x 10⁹/ l, afin d'éviter la suspension du traitement en raison d'une thrombocytopénie (voir le tableau 3).

Tableau 3. Myélofibrose: la dose recommandée de Giacavi® (pour les patients dont la numération plaquettaire est de 100 x 10)⁹/ l et plus au début de la thérapie)

Dose, utilisé avant la diminution du nombre de plaquettes

montant plaquettes

25 mg

2 fois par jour

20 mg

2 fois par jour

15 mg

2 fois dans journée

10 mg

2 fois dans journée

5 mg

2 fois par jour

Réduit dose

100 - moins de 125 x 10⁹/ l

20 mg

2 fois par jour

15 mg

2 fois par jour

Sans pour autant changements

75 - moins 100 x 10⁹/ l

10 mg

2 fois par jour

10 mg

2 fois par jour

10 mg

2 fois dans journée

Sans pour autant changements

50 - moins de 75 x 10⁹/ l

5 mg

2 fois par jour

5 mg

2 fois par jour

5 mg

2 fois en un jour

5 mg

2 fois en un jour

Sans pour autant changements

Moins 50 x 10⁹/ l

Suspension applications

Il faudrait envisager de réduire la dose avec une diminution de la concentration sanguine <120 g / l d'hémoglobine chez les patients présentant une polyglobulie vraie, avec une diminution de la concentration sanguine en hémoglobine <100 g / l. une réduction de dose est recommandée.

Le traitement doit être interrompu avec une diminution de la concentration sanguine en hémoglobine <80 g / l chez les patients présentant une polyglobulie vraie (voir Tableau 4).

Tableau 4. Réduction de la dose chez les patients atteints de polycythémie vraie

La concentration d'hémoglobine et / ou le nombre de plaquettes	Dose recommandée
La concentration d'hémoglobine ≥ 120 g / l et le nombre de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/ l	La correction de dose n'est pas requise
La concentration d'hémoglobine 100 - <120 g / l et le nombre de plaquettes 75 <100 x 10⁹/ l	Envisager la possibilité de réduire la dose du médicament, afin d'éviter la suspension de la thérapie en raison du développement de l'anémie et de la thrombocytopénie.
Concentration d'hémoglobine 80 - <100 g / l OU nombre de plaquettes 50 - <75 х 10⁹/ l	Réduction de la dose de 5 mg 2 fois par jour. Avoir Chez les patients prenant 5 mg deux fois par jour, une réduction de dose allant jusqu'à 5 mg une fois par jour est recommandée.
Concentration d'hémoglobine <80 g / l OU nombre de plaquettes <50 X 10⁹/ l	Suspension applications

En cas de nécessité thérapeutique, et si le nombre de plaquettes et de neutrophiles chez les patients atteints de myélofibrose ou de concentration en hémoglobine chez les patients atteints de polyglobulie vraie est suffisant, la dose du médicament Giacavi^® peut être augmenté jusqu'à 5 mg 2 fois par jour, jusqu'à une dose maximale de 25 mg 2 fois par jour.

N'augmentez pas la dose initiale du médicament dans au cours des 4 premières semaines de traitement, et pas plus souvent 1 fois en 2 semaines

La dose maximale du médicament Giacavi® est de 25 mg 2 fois par jour à l'intérieur.

En cas d'ingestion oubliée de la dose suivante du médicament, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, la dose suivante doit être prise au moment habituel prescrit.

Le traitement avec le médicament est poursuivi tant que l'effet thérapeutique demeure.

Recommandations de surveillance

Comptage des cellules sanguines: Avant de calculer la préparation Giacavi®, il faut compter le nombre de cellules sanguines.

Le nombre absolu d'éléments sanguins doit être surveillé toutes les 2 à 4 semaines lors de la sélection de la dose de rutzolitinib et plus loin dans les indications cliniques.

Correction de la dose en utilisant des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 ou du fluconazole

En cas d'application simultanée avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 (clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir / ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole, jus de pamplemousse) ou avec des inhibiteurs doubles modérés des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (par exemple, fluconazole), la dose quotidienne totale de la préparation Giacavi® devrait être réduite d'environ 50%, en diminuant la dose quotidienne divisée en 2 doses, ou en réduisant de manière appropriée la fréquence d'administration à 1 fois par jour (dans le cas où un tel régime est possible). Il devrait éviter l'utilisation simultanée du médicament avec fluconazole à une dose de plus de 200 mg par jour. Une surveillance plus fréquente des paramètres hématologiques et des signes cliniques et des symptômes associés aux réactions indésirables à la préparation Giacavi® est recommandée au début de l'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 ou d'inhibiteurs doubles modérés des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (voir tableau 5) .

Tableau 5. Correction de la dose en utilisant des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 ou des inhibiteurs doubles modérés des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4

L'utilisation du médicament Giacavi® simultanément avec des inhibiteurs puissants CYP3UNE4	Ajustement de dose recommandé
Dose initiale chez les patients atteints de myélofibrose et de numération plaquettaire
100 x 10⁹/l et plus	10 mg 2 fois par jour
50 - moins de 100 х 10⁹/l	5 mg une fois par jour
Dose initiale chez les patients atteints de polycythémie vraie	5 mg 2 fois par jour
Les patients prenant le médicament à une dose établie sur la base de la sécurité et l'efficacité du traitement:
≥10 mg 2 fois par jour	Réduction de dose de 50%
5 mg 2 fois par jour	5 mg une fois par jour
5 mg une fois par jour	Il est nécessaire d'arrêter l'utilisation d'inhibiteurs puissants CYP3UNE4 ou la préparation Giacavi® pour la période d'application d'inhibiteurs puissants CYP3UNE4

Groupes de patients spéciaux

Altération de la fonction rénale

Chez les patients avec myélofibrose M. une violation de la fonction des nuits lourdes (QC moins de 30 ml / min) la dose initiale recommandée basée sur le nombre de plaquettes devrait être réduit d'environ 50%. La dose initiale recommandée pour le traitement des patients atteints de polycythémie vraie et d'insuffisance rénale sévère est de 5 mg 2 fois par jour vers l'intérieur.

Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale et recevant la préparation de Giacavi ® doivent être soigneusement surveillés, si nécessaire, la dose du médicament doit être réduite afin d'éviter le développement de réactions indésirables.

Les données sur l'utilisation du rutzolithinib chez les patients en stade terminal d'insuffisance rénale sous hémodialyse sont limitées. Dans cette catégorie de patients atteints de myélofibrose, le traitement doit commencer par une dose unique de 15 mg ou 20 mg (basée sur le nombre de plaquettes) suivie de doses uniques seulement après chaque hémodialyse et d'une évaluation approfondie du rapport bénéfice / risque.

Chez les patients présentant une polyglobulie vraie et un stade terminal d'insuffisance rénale sous hémodialyse, le traitement doit commencer par une dose unique de 10 mg après procédures d'hémodialyse seulement le jour de sa conduite avec un suivi attentif de l'état et l'évaluation du rapport bénéfice / risque (voir Tableau 6).

Tableau 6. La dose recommandée de Jakavi® chez les patients présentant une insuffisance rénale

Degré de gravité de la dysfonction rénale	montant plaquettes	Dose initiale recommandée
Les patients atteints de myélofibrose: Moyenne (QC 30-59 ml / min) ou Lourd (SC 15-29 ml / min)	Plus 150 x 10⁹/ l	La correction de dose n'est pas requise
	100x10⁹/ l - 150 x 10⁹/ l	10 mg 2 fois par jour
	50 - moins de 100 х 10⁹/ l	5 mg une fois par jour
	Moins 50x10⁹/ l	Suspension d'utilisation
Les patients atteints de polycythémie vraie: Moyenne (QC 30-59 ml / min) ou Lourd (SC 15-29 ml / min)	Tout	5 mg 2 fois par jour

Fonction hépatique altérée

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée, basée sur le nombre de plaquettes devrait être réduit d'environ 50%. Les patients atteints d'un dysfonctionnement hépatique sévère diagnostiqué et traités par Giacavi ® doivent être surveillés attentivement. Si nécessaire, la dose du médicament doit être réduite afin d'éviter le développement de réactions indésirables (voir Tableau 7).

Tableau 7. Dose recommandée de Giacavi® chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Degré de gravité de la dysfonction hépatique	Nombre de plaquettes	Dose initiale recommandée
Patients atteints de myélofibrose: légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C pour Classification de Child-Pugh)	Plus 150 x 10⁹/ l	La correction de dose n'est pas requise
	100 х10⁹/ l - 150 x 10⁹/ l	10 mg 2 fois par jour
	50 - moins de 100 x10⁹/ l	5 mg une fois par jour
	Moins 50 x 10⁹/ l	Suspension d'utilisation
Patients présentant une polyglobulie vraie: légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C) par Classification de Child-Pugh)	Tout	5 mg 2 fois par jour

Patients âgés de ≤ 18 ans

L'innocuité et l'efficacité de Giacavi® chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Patients ≥ 65 ans

Àl'ajustement posologique n'est pas requis.

Effets secondaires:

Evénements indésirables (AE), observé lors de l'utilisation du médicament dans les essais cliniques NL groupés conformément à la classification des organes et des systèmes d'organes MedDRA, dans chaque groupe sont énumérés dans l'ordre décroissant de la fréquence d'occurrence.

Les critères suivants ont été utilisés pour estimer la fréquence (selon la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS)): très souvent (≥ 1/10); souvent (≥1 / 100, <1/10); rarement (≥1 / 1000, <1/100); rarement (≥1 / 10000, <1/1000); très rarement (<1/10000).

Dans les études cliniques, la sévérité de l'EI a été évaluée selon la terminologie générale des critères pour les événements indésirables *

Myélofibrose

Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent - les infections des voies urinaires en particulier la cystite, l'urosepsis, la pyurie, les infections rénales; souvent - le zona; rarement, la tuberculose.

Violations du système sanguin et lymphatique: très souvent anémie (y compris 3 degrés de sévérité (> 80-65 g / l), 4 degrés de gravité (<65 g / l)), thrombocytopénie, neutropénie, saignement, y compris saignement gastro-intestinal, hémorragie intracrânienne, hémorragies sous-cutanées, ecchymoses , y compris les ecchymoses, les ecchymoses, les hématomes, y compris l'hématome périorbitaire, la tendance accrue aux ecchymoses, aux pétéchies, au purpura; souvent - thrombocytopénie du 4ème degré de gravité (<25x10⁹/ l), le troisième degré de sévérité (50-25 x 10⁹/ l), neutropénie du 4ème degré de gravité (<0,5 x 10⁹/ l), le troisième degré de gravité (<1-0,5 x 10⁹/ l).

Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent - hypercholestérolémie (1, 2 gravité), gain de poids.

Les perturbations du système nerveux: Souvent - vertiges, vertige, mal de tête; souvent violation équilibre; rarement - La maladie de Ménière.

Troubles du tractus gastro-intestinal: souvent - Flatulence.

Perturbations du foie et des voies biliaires: Souvent - augmentation de l'activité ALT, augmentation de l'activité ACTE; souvent - augmentation de l'activité ALT du troisième degré (5-20 fois plus élevée que la normale).

Avec l'utilisation du médicament Giacavi ®, un rapport a été reçu sur le cas du développement de la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) .Si le développement soupçonné de LEMP devrait cesser d'utiliser le médicament.

Après l'arrêt du traitement par Giacavi®, certains patients atteints de myélofibrose ont présenté les effets indésirables suivants: fièvre, syndrome de détresse respiratoire, hypotension artérielle, syndrome de coagulation intravasculaire disséminée (syndrome CID) ou défaillance multiviscérale.

Véritable polycythémie

Maladies infectieuses et parasitaires: souvent - rhino-pharyngée, herpès zoster, infections des voies urinaires.

Violations du système sanguin et lymphatique: très souvent - anémie, thrombocytopénie; souvent une thrombocytopénie du troisième degré de sévérité (50-25 x 10⁹/ l); peu fréquent - anémie de 3 degrés de gravité (> 80-65 g / l), 4 degrés de gravité (<65 g / l), thrombocytopénie du 4e degré de gravité (<25 x 10)⁹/ l).

Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent - hypercholestérolémie (1, 2 gravité), hypertriglycéridémie (1 degré de sévérité); souvent - augmentation du poids corporel.

Système nerveux altéré: Souvent - mal de tête, vertiges.

Perturbations du système respiratoire, des organes de la poitrine et médiastin: très souvent - essoufflement, y compris l'essoufflement pendant l'effort physique; souvent - toux, saignements de nez.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - douleur abdominale, diarrhée; souvent - constipation, nausée.

Troubles du foie et des voies biliaires: Souvent - augmentation de l'activité ALT, augmentation de l'activité ACTE; rarement - augmentation de l'activité ALT du troisième degré (5-20 fois plus élevée que la normale).

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Souvent - spasmes musculaires; souvent - arthralgie.

Troubles vasculaires augmentation souvent marquée de la pression artérielle.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent fatigue; souvent - asthénie, œdème, y compris l'œdème périphérique.

* - classification de la gravité des phénomènes indésirables

1 - degré facile

2 - degré moyen

3 - degré élevé

4 - degré extrêmement difficile (menaçant la vie)

Si l'un des effets secondaires énumérés dans le manuel est aggravé, ou si vous remarquez d'autres effets indésirables non énumérés dans les instructions, informer le docteur à ce sujet.

Surdosage:

Symptômes: l'utilisation du rutzolitinib une fois à une dose allant jusqu'à 200 mg a été tolérée de manière satisfaisante. Le dépassement des doses recommandées a été associé à une augmentation de la myélosuppression, qui s'est manifestée par une leucopénie, une anémie et une thrombocytopénie.

Traitement: avec le développement d'événements indésirables associés à un surdosage du médicament, il est nécessaire d'appliquer un traitement de soutien approprié.

L'hémodialyse est inefficace.

L'antidote à la ratsolitinibu est inconnu.

Interaction:

Moyens pouvant modifier la concentration de rutzolitinib dans le plasma sanguin

Puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4: chez des volontaires sains, l'utilisation du kétoconazole, un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4 dans une dose de 200 mg 2 fois par jour pendant 4 jours a entraîné une augmentation AUC roussolitiniba de 91% et l'allongement de la demi-vie de 3,7 h à 6,0 h.

Dans le cas d'utilisation avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4, la dose quotidienne totale de rutzolitinib devrait être réduite d'environ 50%.

Une observation attentive est nécessaire le patient pour réduire le nombre de cellules sanguines, si nécessaire, une correction supplémentaire de la dose est recommandée sur la base des données d'efficacité et de tolérance.

Inhibiteurs d'isoenzymes faibles et modérés CYP3UNE4: l'accueil de l'érythromycine, un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP3UNE4, à une dose de 500 mg 2 fois par jour chez des volontaires sains pendant 4 jours a entraîné une augmentation de 27% AUC rusolitinib.

La correction de la dose n'est pas nécessaire avec l'utilisation simultanée de la préparation Giacavi avec des inhibiteurs faibles ou modérés de l'isoenzyme CYP3UNE4 (y compris l'érythromycine). Au début du traitement avec le ratolitinib simultanément avec des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3UNEUne surveillance attentive est requise le patient et une estimation du nombre d'éléments sanguins.

Double modérer inhibiteurs isozymes CYP2C9 et CYP3UNE4: Sur la base des résultats de la modélisation des interactions médicamenteuses, une augmentation est attendue AUC rutzolitinib en 2,9 et 4,3 fois avec l'application simultanée avec fluconazole à des doses de 200 mg et 400 mg respectivement. La dose du médicament doit être réduite de 50% lorsqu'il est utilisé simultanément avec des inhibiteurs à double modération d'isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4. L'utilisation simultanée de rutzolitinib et de fluconazole doit être évitée à une dose supérieure à 200 mg par jour.

Inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4: au début du traitement simultanément avec des inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4 ajustement de dose n'est pas conseillé. Si l'efficacité de la thérapie avec le médicament Giacavi® diminue avec la thérapie simultanée avec des inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4, il est nécessaire d'envisager une augmentation progressive de la dose de la préparation Giacavi®.

Chez les volontaires sains qui ont reçu rifampicine, un puissant inducteur d'isoenzymes CYP3UNE4, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 10 jours, AUC roussolitiniba après avoir pris une dose unique a diminué de 71% et la demi-vie a diminué de 3,3 heures à 1,7 heures. La quantité relative de métabolites actifs a augmenté par rapport à la matière de départ.

P-glycoprotéine et autres Vecteurs de protéines: Il n'est pas recommandé de corriger la dose avec l'utilisation du médicament Giacavi^®simultanément avec des médicaments interagissant avec P-glycoprotéine et d'autres protéines porteuses.

Autres interactions médicamenteuses étudiées

Substrats CYP3UNE4: étude la en bonne santé les volontaires ont démontré l'absence d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative roussolitiniba avec midazolam (substrat CYP3UNE4).

Contraceptifs oraux: étudier en bonne santé bénévoles démontré l'absence d'influence roussolitiniba sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux contenant éthinylestradiol et lévonorgestrel, en relation avec laquelle l'efficacité des contraceptifs oraux avec cette combinaison de substances actives ne devrait pas diminuer avec l'utilisation simultanée avec le rutzolitinib.

Instructions spéciales:

Diminution quantités éléments de sang en forme

Le traitement par Giacavi® peut entraîner le développement d'effets indésirables hématologiques, notamment une thrombocytopénie, une anémie et une neutropénie. Avant de commencer le traitement avec Giacavi^®il est nécessaire de faire un test sanguin général.

Thrombocytopénie

Chez les patients avec un nombre réduit de plaquettes (<200x10⁹/ l) au début du traitement, environ 2 fois la probabilité de thrombocytopénie augmente pendant le traitement par le ratolitinib. Dans les études cliniques réalisées chez des patients atteints de myélofibrose, une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 s'est développée vers la 8ème semaine de traitement.

La thrombocytopénie, dans son ensemble, est réversible et est habituellement corrigée par une diminution de la dose ou une interruption temporaire du traitement par Giacavi®. Le nombre de plaquettes a été restauré à des valeurs supérieures à 50 x 10⁹Cependant, dans certains cas, une transfusion de concentrés plaquettaires peut être nécessaire.

Chez les patients présentant une polyglobulie vraie, la thrombocytopénie était moins fréquente (24,5%) que chez les patients atteints de myélofibrose (69,8%). Une thrombocytopénie de 3ème et 4ème degré de sévérité a été notée chez 5,54% des patients ayant une polyglobulie vraie et chez 11,6% des patients atteints de myélofibrose.

Anémie

Si l'anémie se développe, une transfusion de globules rouges peut être nécessaire. En outre, il est nécessaire d'évaluer la nécessité d'ajuster la posologie interrompt traitement avec Giacavi^®. Environ 50% des patients atteints de myélofibrose ayant participé à clinique recherche et ceux qui ont reçu la préparation Giacavi®, et 37% des patients du groupe témoin, une transfusion de globules rouges a été requise au cours de l'étude. Chez les patients recevant la préparation de Giacavi ®, la concentration en hémoglobine a atteint le niveau le plus bas possible (de 15 à 20 g / L en dessous de la valeur initiale) à la 8e-12e semaine de traitement. Par la suite, la concentration en hémoglobine a progressivement augmenté et est restée à un niveau de 10 g / l en dessous de la ligne de base (avant le traitement). Cette tendance a été observée indépendamment du fait que le patient ait reçu une transfusion sanguine pendant le traitement.

Chez les patients présentant une polyglobulie vraie, l'anémie était moins fréquente (46,8%) que chez les patients atteints de myélofibrose (82,4%). Une anémie de 3ème et 4ème degré a été notée chez 1,8% des patients ayant une polyglobulie vraie et chez 42,5% des patients atteints de myélofibrose.

Neutropénie

Chez les patients atteints de myélofibrose, neutropénie 3 et 4 degré développé autour de la 12ème semaine de thérapie. En général, neutropénie (nombre absolu de neutrophiles (ACHN) <0,5 x 10⁹/ l), dans le cas de son développement, était réversible et corrigé par le retrait temporaire du médicament Jakavi®.

Chez les patients présentant une polyglobulie vraie, une neutropénie a été notée chez 2 patients, tandis qu'un patient a noté un développement de neutropénie de grade 4.

Saignement

Des saignements (hémorragies intracrâniennes, saignements gastro-intestinaux, hémorragies sous-cutanées, pétéchies, purpura et autres saignements) ont été rapportés chez 32,6% des patients recevant Giacavi^®. 65,3% de tous les saignements étaient des cas de développement d'hématomes sous-cutanés, qui ont été notés chez 21,3% des patients. L'incidence des saignements de grade 3 et 4 était de 4,7%. Des cas de développement d'hémorragie intracrânienne ont été observés chez 1% des patients, des saignements gastro-intestinaux - chez 5,0% des patients, des hémorragies dues à d'autres causes (hémorragies nasales, hémorragies postopératoires et hématurie) chez 13,3% des patients traités par Giacavi®.

Infections

Avant d'utiliser le médicament Giacavi^® devrait évaluer la présence / le risque d'infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques et virales sévères. Les patients traités avec Giacavi^®, rapporté des cas de tuberculose. Il faut se souvenir de la possibilité de développer un système actif ou forme latente de la tuberculose. Ne commencez pas la thérapie avec le médicament avant la résolution de lourds actifs processus infectieux. Les patients doivent être étroitement surveillés, recevoir Giacavi^®, pour le développement de symptômes d'infection et, si nécessaire, commencer immédiatement un traitement approprié.

Avoir des patients atteints d'hépatite B virale chronique ayant reçu la préparation Giacavi®, une augmentation du tigre du virus de l'hépatite B a été observée, avec et sans augmentation de l'activité ACTE et ALT. L'effet de Jakavi® sur la réplication de l'ADN du virus de l'hépatite B est inconnu. Le traitement et la surveillance des patients atteints d'hépatite B virale chronique doivent être effectués conformément aux normes de pratique clinique généralement acceptées.

Herpès bardeaux

Avant d'utiliser Giacavi ® le docteur devrait éduquer les patients dans la détection rapide des symptômes précoces du zona, en signalant la nécessité d'un traitement précoce.

Progressive multifocal leucoencéphalopathie

Lors de l'utilisation du médicament Giacavi^® un rapport de cas a été reçu leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP). Le médecin devrait se méfier des symptômes neuropsychiatriques, suggérant le développement de la LEMP. Si le développement soupçonné de LEMP doit arrêter le traitement avec le médicament.

Tumeurs malignes de la peau, à l'exception du mélanome

Lors de l'utilisation du médicament Giacavi^®cas rapportés de développement de néoplasmes malins de la peau, à l'exception du mélanome, y compris le carcinome basocellulaire et le carcinome épidermoïde, ainsi que les carcinomes des cellules de Merkel.

Dans la plupart des cas, ces patients ont une anamnèse a été réalisée traitement prolongé avec des préparations d'hydroxyurée ou néoplasmes préalablement malins la peau, à l'exception du mélanome ou des lésions cutanées précancéreuses. La relation causale avec l'utilisation du rutzolitinib n'a pas été établie. Il est recommandé d'effectuer un examen périodique de la peau chez les patients présentant un risque accru de développer des tumeurs cutanées malignes.

Le syndrome "d'annulation"

Après l'arrêt du traitement avec le médicament Giacavi^® Les symptômes de la myélofibrose (tels que la fatigue, les douleurs osseuses, la fièvre, les démangeaisons, les sueurs nocturnes, la splénomégalie symptomatique et la perte de poids) peuvent réapparaître. Dans les essais cliniques, l'échelle globale des symptômes de la myélofibrose est progressivement revenue aux valeurs de référence dans les 7 jours suivant l'arrêt de l'utilisation.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des études sur l'effet du médicament sur la capacité de conduire des véhicules et / ou des mécanismes n'ont pas été effectuées. Étant donné la possibilité de développer certains effets indésirables lors de la prise de Jakavi ® (vertiges), les patients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent des véhicules et se livrent à d'autres activités potentiellement dangereuses, nécessitant une concentration accrue de l'attention.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, 10 mg.

Emballage:

Pour 14 comprimés par blister PVC / PCTFE / Al.

Pour 1 ou 4 blisters avec les instructions d'utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003439

Date d'enregistrement:02.02.2016

Date d'expiration:02.02.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Suisse

Fabricant: & nbsp

NOVARTIS PHARMA STEIN, AG Suisse

Représentation: & nbspNOVARTIS PHARMA LLCNOVARTIS PHARMA LLC

Date de mise à jour de l'information: & nbsp23.04.2017

Instructions illustrées

Instructions

Jakavi® (Jaakafi®)