Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Agents antinéoplasiques - inhibiteurs des protéines kinases

Inclus dans la formulation
  • Sunitinib-native
    capsules vers l'intérieur 
    NATIVA, LLC     Russie
  • Sutent®
    capsules vers l'intérieur 
    Pfizer Italie Sr.L.     Italie
  • Inclus dans la liste (Ordre du gouvernement de la Fédération de Russie n ° 2782-r du 30.12.2014):

    VED

    АТХ:

    L.01   Agents antinéoplasiques

    Pharmacodynamique:

    Agent antitumoral, inhibiteur de la protéine tyrosine kinase. Il est capable d'inhiber simultanément les récepteurs de diverses tyrosine kinases (RTK) impliquées dans la croissance tumorale, l'angiogenèse pathologique et la formation de métastases.

    Il présente une activité inhibitrice pour de nombreuses kinases (> 80 kinases), un puissant inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRα et PDGRFβ), des récepteurs du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGRF1, VEGRF2 et VEGRF3), des récepteurs des cellules souches (KIT) récepteur, récepteur Fms, comme tyrosine kinase-3 (FLT), récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-IR) et récepteur du facteur glial neurotrophique (RET). L'activité du principal métabolite était similaire à celle du sunitinib.

    Le sunitinib a inhibé la phosphorylation de nombreux RTK (PDGRFβ, VEGRF2 et KIT) dans les xénogreffes de tumeurs exprimant le RTC cible in vivo et la suppression démontrée de la croissance tumorale ou sa régression et / ou la suppression des métastases sur des modèles expérimentaux de diverses tumeurs.La capacité du sunitinib à inhiber la croissance des cellules tumorales exprimant cible RTC déréglementé (PDGFR, RET ou KIT) in vitro et angiogenèse dépendant de PDGRFβ et VEGRF2 in vivo.

    Pharmacocinétique

    Dans la gamme de doses de 25-100 mg, l'ASC et la Cmax sont proportionnelles à la dose. Avec une utilisation répétée sunitinib et son métabolite principal est cumulé (la concentration augmente en 3-4 et 7-10, respectivement). Css - dans 10-14 jours. La concentration totale de sunitinib et de son métabolite au 14ème jour est de 62,9-101 ng / ml (la part de ce dernier est de 23-37%). TCmax - Après 6-12 heures (manger ne modifie pas la biodisponibilité). Relation avec les protéines plasmatiques 95% (sunitinib) et 90% (métabolite actif). VD 2230 ch. Biotransformation dans le foie (isoenzyme CP3A4 à dézetilsunitinib, ce dernier est de nouveau métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4). Demi-vie de 40-60 h (sunitinib) et 80-110 h (métabolite actif). Cl 34-62 l / h (chez les femmes 30% plus bas). Élimination de l'intestin (61%) et des reins (16%) principalement sous forme de sunitinib et de son métabolite actif.

    Les indications:

    Tumeurs stromales gastro-intestinales en l'absence de l'effet de la thérapie imatinib en raison de la résistance ou de l'intolérance; carcinome rénal généralisé et / ou métastatique chez les patients, n'ayant jamais reçu de traitement spécifique; carcinome rénal étendu et / ou métastatique sans effet sur la thérapie par les cytokines; tumeurs pancréatiques neuroendocrines hautement différentiables ou métastatiques chez les adultes présentant une progression de la maladie.

    II.C15-C26.C16   Tumeur maligne de l'estomac

    II.C15-C26.C17   Tumeur maligne de l'intestin grêle

    II.C15-C26.C25   Tumeur maligne du pancréas

    II.C64-C68.C64   Tumeur maligne du rein, à l'exception du bassin rénal

    Contre-indications

    Hypersensibilité, âge de l'enfant, grossesse, allaitement.

    Soigneusement:

    Allongement de l'intervalle Q-T, antiarythmiques simultanées, maladies cardiaques prédisposant à l'allongement de l'intervalle Q-T, bradycardie ou déséquilibre électrolytique, insuffisance rénale ou hépatique, inhibiteurs puissants simultanés ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4.

    Grossesse et allaitement:

    Des études qualitatives et bien contrôlées chez les humains n'ont pas été menées. Catégorie de recommandation FDA .

    Chez les animaux, une incidence élevée de mort fœtale et l'interruption des résultats de la grossesse. L'utilisation est contre-indiquée. Il n'y a aucune information sur la pénétration dans le lait maternel, pénètre dans le lait des animaux. L'utilisation est contre-indiquée.

    Dosage et administration:

    Est pris en interne. La dose est de 25 à 75 mg / jour. Le régime de traitement dépend des indications et de la situation clinique.

    Effets secondaires:

    Le plus souvent (> 20%): fatigue, troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausée, stomatite, dyspepsie, vomissement, trouble du goût, anorexie), pigmentation cutanée, éruption cutanée, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, peau sèche, altération de la couleur des cheveux, inflammation des muqueuses, asthénie. Chez les patients atteints de tumeurs solides, les effets indésirables les plus fréquemment associés au traitement par le sunitinib ont été la fatigue, l'hypertension et la neutropénie jusqu'au grade 3, l'élévation du taux de lipase jusqu'au grade 4.

    Sur la partie du système digestif: très souvent - la perversion du goût, la diarrhée, la nausée, le vomissement, la stomatite, la mucosité, la dyspepsie, la douleur abdominale, l'anorexie, la constipation, la glossodinie, la flatulence, la bouche sèche; souvent - douleur dans la bouche, reflux gastro-oesophagien; rarement - pancréatite; rarement - perforation gastro-intestinale.

    Réactions dermatologiques: très souvent altérations de la couleur de la peau, syndrome palmo-plantaire (érythrodysesthésie), éruption cutanée (érythémateuse, tachetée, papuleuse, pityrieuse, généralisée, psoriasis), cloques, altérations de la couleur des cheveux, peau sèche, érythème; souvent - alopécie, desquamation de la peau, démangeaisons de la peau, dermatite exfoliative.

    Du système musculo-squelettique: souvent - douleur dans les extrémités, arthralgie, myalgie; dans de rares cas (dans la plupart des cas en présence de facteurs de risque) - myopathie et / ou rhabdomyolyse en association ou sans association avec une insuffisance rénale aiguë, avec de rares cas de décès.

    Du système nerveux: très souvent - maux de tête; souvent - vertiges, paresthésie, insomnie ou somnolence accrue, dépression; dans certains cas - les troubles de la sensibilité au goût, y compris les âgesia.

    Du système cardio-vasculaire: très souvent - augmentation de la pression artérielle; souvent - abaissant la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), la thromboembolie veineuse (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde); rarement - l'asystolie, l'asystolie totale, la violation de la fonction du gauche ventricule; rarement - allongement de l'intervalle QT, fibrillation et flutter auriculaire de type «pirouette»; dans certains cas - cardiomyopathie jusqu'à un résultat létal.

    Du système urinaire: souvent - chromaturie (changement de la couleur de l'urine); dans certains cas - protéinurie, syndrome néphrotique; Des cas d'insuffisance rénale / rénale ont été rapportés, dont certains ont été mortels.

    De la part de l'appareil respiratoire: très souvent - saignements de nez; souvent - dyspnée, douleur laryngée; cas signalés d'embolie de l'artère pulmonaire, parfois avec une issue fatale.

    Du système endocrinien: rarement - hyperthyroïdie avec la transition vers l'hypothyroïdie.

    Du système hématopoïétique: rapports de rares cas de microangiopathie thrombotique. Dans de tels cas, il est recommandé de suspendre temporairement l'administration de sunitinib; après avoir résolu les symptômes, le médicament peut être repris à la discrétion du médecin traitant.

    Réactions allergiques: rapportées sur les réactions d'hypersensibilité, y compris l'œdème de Quincke.

    Infections et invasions: dans certains cas - infections graves (contre neutropénie ou sans), dont certaines ont entraîné la mort.

    Autre: très souvent - asthénie, augmentation de la fatigue, augmentation de l'activité lipasique dans le sérum sanguin; souvent - lacrymation, perte de poids, grippe, fièvre, frissons, œdème périphérique, œdème périorbitaire, déshydratation, taux sériques élevés d'activité CK et activité amylasique; rarement - saignant des tumeurs, syndrome pseudogrippal. Chez les patients avec des métastases dans le cerveau ou avec un syndrome de leucoencéphalopathie réversible, des crises sont décrites.

    Surdosage:

    Non décrit.

    Interaction:

    Inhibiteurs de l'isoenzyme CP3A4 - une augmentation de la concentration de sunitinib dans le sang, ce qui augmente sa toxicité. L'utilisation simultanée n'est pas recommandée. S'il est impossible d'éviter cette association, la dose de sunitinib est réduite, la dose quotidienne minimale est de 37,5 mg.

    Inducteurs de l'isoenzyme CP3A4 - une diminution de la concentration de sunitinib dans le sang, une diminution de son efficacité. L'utilisation simultanée n'est pas recommandée. S'il est impossible d'éviter cette association, la dose de sunitinib est augmentée de 12,5 mg, la dose quotidienne maximale est de 87,5 mg.

    Anticoagulants indirects - le risque de saignement, nécessite un contrôle de la coagulabilité du sang.

    Instructions spéciales:

    Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des antiarythmiques, chez les patients présentant une cardiopathie, une bradycardie ou un trouble de l'équilibre électrolytique, ainsi qu'en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.

    Des précautions doivent être prises pour réduire la dose de sunitinib lorsqu'il est combiné avec des inhibiteurs puissants des isoenzymes CYP3A4 qui peuvent augmenter la concentration de sunitinib dans le plasma sanguin.

    Au début de chaque cycle de traitement, une analyse complète des paramètres hématologiques doit être effectuée.

    Des cas de saignement, parfois mortels, incluant des saignements gastro-intestinaux, des saignements des voies respiratoires, des tumeurs, des saignements des voies urinaires et des hémorragies cérébrales ont été signalés. Ces phénomènes peuvent se produire de manière inattendue et, dans le cas de foyers tumoraux dans les poumons, se manifester sous la forme d'une hémoptysie grave ou potentiellement mortelle ou d'une hémorragie pulmonaire. Périodiquement, il est nécessaire d'effectuer un examen médical et d'évaluer les indicateurs sanguins pour la détection précoce des premiers signes de saignement et l'application des mesures thérapeutiques nécessaires. Avec un traitement concomitant avec des anticoagulants, la coagulabilité du sang doit être surveillée.

    S'il est nécessaire d'utiliser sunitinib chez les patients présentant des maladies cardiovasculaires au cours des 12 derniers mois (y compris infarctus du myocarde, angor sévère / instable, coronarographie ou manœuvre périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, complications cérébrovasculaires, trouble ischémique transitoire, embolie pulmonaire), le le rapport bénéfice / bénéfice doit être soigneusement évalué.

    Pendant la thérapie, un examen périodique doit être effectué pour identifier les signes cliniques et les symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive. Il est recommandé d'évaluer la FEVG avant le début du traitement, ainsi que périodiquement pendant le traitement.

    En cas de signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive, le traitement par sunitinib doit être arrêté.En l'absence de signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive, mais avec une FEVG <50% ou une diminution> 20% par rapport aux valeurs initiales (avant le traitement), une dose de sunitinib est recommandée pour réduire ou arrêter la prise.

    À des concentrations environ 2 fois plus élevées que thérapeutique, sunitinib contribue à l'allongement de l'intervalle QTcF. La signification clinique de cet effet n'est pas claire et dépend des facteurs de risque et de la susceptibilité du patient individuel. Sunitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un intervalle QT prolongé dans l'histoire, prenant des antiarythmiques ou chez les patients présentant une cardiopathie, une bradycardie, des troubles de l'équilibre électrolytique. Des précautions doivent être prises pour réduire la dose de sunitinib tout en utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, qui peuvent augmenter la concentration de sunitinib dans le plasma. Avant le début du traitement et pendant le traitement par le sunitinib, une surveillance ECG est recommandée.

    Les patients doivent être examinés pour l'hypertension artérielle en utilisant des méthodes de contrôle BP standard. Il est recommandé aux patients présentant une forme sévère d'hypertension qui ne répond pas au traitement d'arrêter temporairement le traitement par sunitinib. La thérapie est reprise dès que l'hypertension peut être supprimée.

    Une étude de fond des paramètres de laboratoire de la fonction thyroïdienne chez les patients atteints d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie est recommandée.Le traitement des patients atteints d'hypothyroïdie est effectuée conformément à la pratique médicale standard avant l'initiation du traitement par sunitinib. Il est recommandé de surveiller tous les patients pendant le traitement par sunitinib pour le développement d'un dysfonctionnement thyroïdien. Les patients présentant des signes et / ou des symptômes de dysfonctionnement thyroïdien devraient être soumis à une surveillance de laboratoire.

    Puisque le sunitinib peut causer des nausées et des vomissements, l'administration d'antiémétiques devrait être envisagée. Lorsque la diarrhée se produit, des agents antidiarrhéiques sont prescrits.

    Au cours du traitement par le sunitinib périodiquement, il est nécessaire de vérifier l'activité de la lipase et de l'amylase dans le sérum. S'il y a ou s'il y a des signes de pancréatite, une surveillance médicale régulière est nécessaire.

    Les patients présentant des métastases cérébrales, des antécédents de convulsions et / ou des signes / symptômes de leucoencéphalopathie postérieure réversible, tels que hypertension, céphalées, blocages, troubles mentaux, perte de la vision, y compris la cécité corticale, doivent être surveillés par des méthodes standard. ces symptômes apparaissent sur le fond de la thérapie, il est recommandé d'arrêter temporairement d'utiliser sunitinib. Après la disparition des symptômes, le traitement peut être repris selon la décision du médecin traitant.

    En cas de microangiopathie thrombotique, l'arrêt temporaire du traitement par sunitinib est recommandé. Après la disparition des symptômes, le traitement peut être repris sur la recommandation du médecin traitant.

    Une étude de base de la fonction rénale avant le traitement est recommandée, ainsi que la surveillance de la fonction rénale pendant le traitement par le sunitinib. L'innocuité du sunitinib chez les patients atteints de protéinurie modérée ou grave n'a pas été évaluée. Les patients présentant un syndrome néphrotique doivent être traités par sunitinib.

    Les patients doivent être avertis de l'apparition éventuelle d'étourdissements pouvant affecter la capacité de conduire et de s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration et une vitesse accrues de réactions psychomotrices.

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