Wenklekst (Venclexta)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeVenetoklaksVenetoklaks
Médicaments similairesDévoiler
  • Wenklekst
    pilules vers l'intérieur 
    EbbVi Ltd.     Russie
    • Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés
    Composition:

    1 comprimé, pelliculé, contient:

    10 mg

    Substance active: véleoclase 10,0 mg;

    Excipients: copovidone K 28, polysorbate 80, colloïde de dioxyde de silicium, hydrophosphate de calcium anhydre, sodium fumarate, pelliculage Opadrai II jaune (Opadry® II Jaune): alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune E172).

    50 mg

    Substance active: vénétoclase 50,0 mg;

    Excipients: copovidone K 28, polysorbate 80, colloïde de dioxyde de silicium, hydrophosphate de calcium anhydre, sodium fumarate, pelliculage Opadrai II beige (Opadry® II Beige): polyvinyle alcool, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune E172, oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir.

    100 mg

    Substance active: venetoclase 100,0 mg;

    Excipients: Copovidone à 28, polysorbate 80, colloïde de dioxyde de silicium, hydrophosphate de calcium anhydre, sodium fumarate, pelliculage Opadrai II jaune (Opadry® II Jaune): polyvinyle alcool, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune E172.

    La description:

    10 mg

    Comprimés ronds biconvexes recouverts d'une pellicule de couleur jaune clair avec gravure "V" d'un côté et "10" de l'autre.

    50 mg

    Comprimés ovales biconvexes recouverts d'une pellicule de couleur brun clair avec gravure «V» d'un côté et «50» de l'autre.

    100 mg

    Comprimés ovales biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur jaune pâle avec gravure «V» d'un côté et «100» de l'autre.

    Groupe pharmacothérapeutique:Agents antinéoplasiques
    ATX: & nbsp

    L.01.X   Autres agents antinéoplasiques

    Pharmacodynamique:

    Mécanisme d'action

    Venetoklaks est un puissant inhibiteur sélectif de la protéine anti-apoptotique des lymphomes à cellules B (BCL-2). Il a été montré que l'expression accrue BCL-2 est observée dans les cellules des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), où BCL-2 intervient dans la survie des cellules tumorales et est associé à la résistance à la chimiothérapie. Venetoklaks se lie directement au sillon de la liaison BH3 des protéines BCL-2, le remplacement des protéines pro-apoptotiques comme BIM, contenant le motif BH3, et initie le processus de perméabilité accrue de la membrane mitochondriale externe (MOMP), l'activation de la caspase et la mort cellulaire programmée. Au cours des études précliniques, il a été constaté que venetoclase a un effet cytotoxique sur les cellules tumorales avec une expression accrue BCL-2.

    Action pharmacodynamique

    Électrophysiologie du coeur

    L'effet de doses répétées de préparation de Wenklekst à 1200 mg une fois par jour sur l'intervalle QTc évalué dans une étude ouverte et non contrôlée impliquant 176 patients. Il a été constaté que la préparation de Wenklekst n'avait aucun effet sur l'intervalle QTc et que l'exposition de venetoclase n'est pas liée à la variation de l'intervalle QTc.

    Pharmacocinétique

    Succion

    Après administration orale répétée, la concentration maximale de venetoclax dans le plasma sanguin a été atteinte 5-8 heures après l'administration du médicament. Lorsqu'une concentration constante est atteinte, une augmentation dose-dépendante des valeurs AUC (aire sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps") de venetoclax dans la gamme de dose de 150-800 mg. Lors de la prise du médicament à une dose de 400 mg par jour, avec des aliments à faible teneur en matières grasses, la moyenne (± écart-type) CmOh de la vénétoclase à une concentration constante était de 2,1 ± 1,1 μg / ml, et la valeur AUC24 était de 32,8 ± 16,9 μg "h / ml.

    Effet de l'apport alimentaire

    Comparé à la prise du médicament à jeun, le fait de prendre le médicament avec un régime pauvre en graisses a augmenté l'exposition du venetoclax d'environ 3,4 fois, et la prise du médicament avec de la nourriture riche en graisses a entraîné une diminution de l'exposition d'environ 5,1-5,3 fois. Il est recommandé de prendre venetoclase pendant les repas (voir la section Méthode d'administration et dose).

    Distribution

    Venetoklaks se lie intensément à la protéine plasmatique du sang humain; et dans la plage de concentration de 1-30 μmol (0,87-26 μg / ml), la fraction non liée ne dépasse pas 0,01%. Le rapport moyen de concentration de médicament dans le sang et le plasma sanguin était de 0,57. Estimation de la population du volume apparent de distribution (Vdss/F) Venetoclax varié dans la gamme de 261-321 litres chez les patients.

    Biotransformation

    Au cours de la recherche dans les conditions dans in vitro il s'est avéré que venetoclase métabolisé, principalement, sous l'action de l'enzyme P450 CYP3UNE4. M27 a été identifié comme le principal métabolite du médicament dans le plasma sanguin, dont l'effet inhibiteur sur BCL-2, au moins 58 fois inférieur à celui du venetoclax dans des conditions dans in vitro.

    Interactions de recherche dans des conditions dans in vitro

    Utilisation simultanée avec des substrats CYP et UGT

    Résultats d'études dans des conditions dans in vitro indiquent que dans des concentrations cliniquement significatives venetoclase Ne pas inhiber ou induire la sécrétion CYP1UNE2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2ré6 et CYP3UNE4. Dans des conditions dans in vitro Venetoclax inhibe légèrement la sécrétion CYP2C8, CYP2C9 et UGT1UNE1, cependant, on suppose que la préparation ne provoque pas d'inhibition cliniquement significative de ces enzymes. Venetoklaks n'inhibe pas la sécrétion UGT1UNE4, UGT1UNE6, UGT1A9 et UGT2B7.

    Application simultanée avec des substrats / inhibiteurs de convoyeurs

    Venetoclax est un substrat P-gp et BCRP, ainsi qu'un inhibiteur P-gp et BCRP et un faible inhibiteur de OATP1B1 (une protéine-porteur d'anions organiques) dans des conditions dans in vitro (voir section Interaction avec d'autres médicaments). Il est supposé que dans des concentrations cliniquement significatives venetoclase n'inhibe pas OATP1B3, OST1 (le transporteur de cations organiques), OST2, OAT1, OATZ et les protéines porteuses: MATE1 et MATE2K.

    Excrétion

    Dans la population étudiée, la demi-vie finale du venetoclax était d'environ 26 heures. Il s'est avéré que venetoclase s'accumule dans le corps en quantités minimes, tandis que le coefficient d'accumulation varie dans la gamme de 1,30-1,44. Après administration orale unique de 200 mg radiomarqués [14C] vénétoclase par des volontaires sains, plus de 99,9% de la dose a été restaurée dans les fèces et moins de 0,1% de la dose a été excrétée par les reins pendant 9 jours. La proportion de vénétoclase non modifiée était de 20,8% dose administrée d'un médicament radiomarqué, excrété par l'intestin. Les indices pharmacocinétiques de la vénétoclase ne changent pas avec le temps.

    Groupes de patients spéciaux

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Basé sur les résultats d'une analyse pharmacocinétique basée sur la population qui incluait des données sur 238 patients avec insuffisance rénale légère (CC (clairance de la créatinine) ≥60 et <90 mL / min), 92 patients avec insuffisance rénale modérée (CC ≥30 et <60 mL / min) et 220 patients avec une fonction rénale normale (CK ≥ 90 ml / min), il a été constaté que les effets de la vénétoclase chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée sont similaires à ceux des patients ayant une fonction rénale normale. La pharmacocinétique de la vénétoclase n'a pas été étudiée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (CK <30 mL / min) ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique Méthode d'administration et dose).

    Fonction hépatique altérée

    Basé sur les résultats d'une analyse de population de la pharmacocinétique, y compris des données sur 88 patients avec des violations légères de la fonction hépatique, 10 patients avec une altération modérée de la fonction hépatique et 453 patients avec une fonction hépatique normale, que les valeurs de venetoclax les altérations légères et modérées de la fonction hépatique sont similaires à celles observées chez les patients dont la fonction hépatique est normale. Une légère violation de la fonction hépatique a été définie comme le niveau normal de bilirubine totale et le niveau d'aspartate transaminase (ACTE) au-dessus de la limite supérieure de la norme (VGN) ou le niveau de bilirubine totale est 1,0-1,5 fois plus élevé que le VGN; perturbation modérée de la fonction de cuisson - comme un niveau de bilirubine totale est 1,5-3,0 fois plus élevé que l'IGN, et une violation grave de la fonction hépatique - comme un niveau de bilirubine totale est 3,0 fois plus élevé que l'UGN. La pharmacocinétique de la vénétoclase n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Méthode d'administration et dose).

    L'influence de l'âge, sexe et poids corporel

    Sur la base des résultats d'une analyse de population de la pharmacocinétique, il a été constaté que l'âge, le sexe et le poids corporel n'affectent pas le taux de clairance du venetoclax.

    Les indications:

    Wenklekst est indiqué en monothérapie pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) avec délétion 17p ou mutation TP53 chez les patients adultes qui ne sont pas éligibles ou non au traitement par inhibiteurs de la voie de signalisation des récepteurs des lymphocytes B.

    La préparation de Wenklekst est indiquée en monothérapie pour le traitement de la LLC sans délétion 17p ou mutation TP53 chez les patients adultes qui n'ont pas répondu à la chimio-immunothérapie et au traitement par inhibiteurs de la voie de signalisation des récepteurs des cellules B.

    Contre-indications

    - Hypersensibilité à la substance active ou à toute substance auxiliaire incluse dans la préparation.

    - Application simultanée d'inhibiteurs puissants CYP3UNE au début du traitement et la phase de titration de la dose (voir les sections Mode d'application et des doses et Interaction avec d'autres médicaments).

    - L'utilisation simultanée de médicaments qui comprennent l'extrait de millepertuis (voir les sections instructions spéciales et Interaction avec d'autres médicaments).

    - Dysfonction hépatique sévère.

    - Enfants de moins de 18 ans

    Soigneusement:

    Application conjointe de venetoclase avec des substrats P-gp (P-glycoprotéine) ou BCRP (une protéine de la résistance au cancer du sein) avec un index thérapeutique étroit.

    Grossesse et allaitement:

    Femmes en âge de procréer / méthodes de contraception chez les femmes

    Les femmes devraient éviter la grossesse pendant le traitement avec Wenklekst et, au moins, dans les 30 jours après son achèvement. Par conséquent, les femmes capables de procréer doivent utiliser une contraception très efficace pendant l'utilisation du venetoclax et dans les 30 jours après l'arrêt du traitement. Pour le moment, on ne sait pas si venetoclase Pour réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent en outre utiliser une méthode de contraception barrière.

    Grossesse

    Sur la base des résultats d'études sur l'embryophototoxicité chez les animaux, il a été constaté venetoclase peut nuire au fœtus lorsqu'il est utilisé pendant la grossesse.

    À l'heure actuelle, il n'existe pas d'étude appropriée et correctement contrôlée de l'utilisation du venetoclax pendant la grossesse. Dans des études de toxicité animale, il a été constaté que venetoclase a un effet toxique sur la fonction de reproduction. Venetoklaks Il n'est pas recommandé d'utiliser pendant la grossesse et de désigner aux femmes, capables de l'accouchement, qui n'utilisent pas les méthodes très efficaces de la contraception.

    Période d'allaitement

    On ne sait pas si venetoclase ou ses métabolites dans le lait maternel.

    Il est impossible d'exclure le risque pour un enfant qui allaite.

    Pendant le traitement avec Wenklekst, l'allaitement doit être interrompu.

    La fertilité

    Les études sur les effets du venetoclax sur la fertilité chez l'homme n'ont pas été menées. Sur la base des résultats d'une étude des effets toxiques sur les gonades chez les chiens, il a été constaté qu'avec des valeurs d'exposition cliniquement significatives, le traitement par Wenklekst peut avoir un effet négatif sur la fertilité des animaux de laboratoire mâles. Avant de commencer le traitement chez certains patients masculins, il peut être possible d'envisager des conseils sur le stockage des spermatozoïdes.

    Dosage et administration:

    Le traitement par venetoclax doit être débuté et réalisé sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments antitumoraux.

    Mode d'application

    La préparation de Venklekst, comprimés, recouvert d'une membrane de film, sont destinés à l'administration orale. Les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre le médicament à peu près au même moment, en avalant complètement la pilule et en les lavant avec de l'eau. Les comprimés doivent être pris avec les repas pour éviter le risque d'un traitement insuffisant (voir la section Propriétés pharmacocinétiques). Ne pas mâcher, broyer ou casser les comprimés pour faciliter la déglutition.

    Dans la phase de titration de la dose venetoclase devrait être pris le matin pour faciliter la surveillance en laboratoire.

    Pendant le traitement au venetoxil, l'utilisation de produits contenant du pamplemousse, du poméranien et de la moutarde stellaire (carambole) doit être évitée (voir section Interaction avec d'autres médicaments).

    Des doses

    La dose initiale est de 20 mg de Wenklekst une fois par jour pendant 7 jours. Dans les 5 semaines, la dose est progressivement augmentée jusqu'à la dose journalière recommandée de 400 mg selon le schéma donné dans le tableau 1.

    Tableau 1: Schéma d'augmentation de la dose

    Une semaine

    La dose quotidienne de Wenklekst

    1

    20 mg

    2

    50 mg

    3

    100 mg

    4

    200 mg

    5 et plus

    400 mg

    Un schéma de titration de dose de 5 semaines est conçu pour réduire progressivement la charge tumorale (volume tumoral) et réduire le risque de syndrome de lyse tumorale (SLO).

    Le traitement doit continuer jusqu'à ce que la maladie progresse ou que le patient ne tolère plus le traitement.

    Changement de dose dans le syndrome de lyse tumorale

    Si un patient présente un changement dans la composition biochimique du sang qui indique une arthrose, le patient doit sauter la prochaine dose quotidienne de venetoclax. Si dans les 24 à 8 heures qui suivent la réception de la dernière dose, les déviations révélées peuvent être éliminées, le traitement par le venetoxax peut être repris à la même dose. Dans le cas de signes cliniques d'arthrose ou de modifications de la composition biochimique du sang, qui peuvent prendre plus de 48 heures à se rétablir, le traitement doit être repris à une dose plus faible (voir le tableau 2). Lorsque le traitement est repris après l'arrêt du médicament en relation avec l'UL développé, il est nécessaire de suivre les instructions pour la prévention du syndrome de lyse tumorale (voir la section Instructions spéciales).

    Changement de dose pour d'autres événements toxiques

    Le traitement par Wenklekst doit être suspendu en cas d'effets toxiques non hématologiques de 3 ou 4 sévérités, de neutropénie de 3 ou 4 degrés, accompagnés d'un processus infectieux ou d'une élévation de température, ou d'effets toxiques hématologiques de 4 degrés de sévérité, l'exception de la lymphopénie.Après avoir réduit la gravité des effets toxiques à 1 degré ou le niveau initial (récupération), la thérapie de venetoxoclase peut être repris dans le même dosage lui-même. A chaque renouvellement de traitement avec préparation de Wenklekst après élimination des phénomènes toxiques, il est nécessaire de suivre les indications de réduction de dose données dans le tableau 2, en cas de récidive d'un phénomène toxique ou en cas de tout autre phénomène. À la discrétion du médecin, la dose peut être réduit encore plus. Pour les patients qui ont besoin d'une réduction de dose inférieure à 100 mg pendant plus de 2 semaines, on peut envisager d'arrêter le traitement par le venetoclax.

    Tableau 2: Variation de la dose d'OA et d'autres événements toxiques

    Dose à l'arrêt du traitement (mg)

    Dose lors de la reprise du traitement (mgune)

    400

    300

    300

    200

    200

    100

    100

    50

    50

    20

    20

    10

    une La dose modifiée doit être respectée dans la semaine précédant l'augmentation de la dose.

    Chez les patients qui ont arrêté le traitement pendant plus d'une semaine au cours des cinq premières semaines de la dose ou plus de 2 semaines au cours de la dose de 400 mg, une réévaluation du risque d'arthrose doit être effectuée pour déterminer s'il faut reprendre le traitement. une dose plus faible (par exemple, tout ou partie des niveaux de titration de la dose, voir le tableau 2).

    Changement de dose lors de l'utilisation d'inhibiteurs CYP3UNE

    L'utilisation simultanée de Wenklekst et des inhibiteurs puissants ou modérés CYP3UNE augmente l'exposition au venetoclax et peut conduire à un risque accru d'arthrose au début du traitement et dans la phase de titration de la dose et le développement d'autres phénomènes toxiques (voir la section Interaction avec d'autres médicaments).

    Phase d'initiation du traitement et dose de titration

    L'utilisation simultanée contre-indiquée de Wenklekst et de puissants inhibiteurs CYP3UNE au début du traitement et la phase de titration de la dose (voir les sections Contre-indications, instructions spéciales et Interaction avec d'autres médicaments).

    Il est nécessaire d'éviter l'application simultanée de la préparation de Wenklekst et les inhibiteurs modérés CYP3UNE au début du traitement et la phase de titration de la dose.Il est nécessaire d'envisager la possibilité d'utiliser d'autres options de traitement. Si le patient est montré l'application inhibiteur modéré CYP3UNE, les doses initiales et titrées doivent être réduites d'au moins 50%. Ces patients doivent être surveillés de plus près afin de détecter tout signe de développement de phénomènes toxiques (voir les sections instructions spéciales et Interaction avec d'autres médicaments).

    Après l'achèvement de la phase de titration de la dose

    Les patients prenant une dose quotidienne constante de Wenklekst devraient éviter d'utiliser des inhibiteurs CYP3UNE ou devrait réduire la dose de venetoclax de 50% tout en utilisant des inhibiteurs modérés CYP3UNE et sur 75% - à l'application simultanée des inhibiteurs puissants CYP3UNE. Ces patients doivent être surveillés de plus près pour détecter les signes d'effets toxiques et peuvent nécessiter un ajustement de dose supplémentaire. 2-3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur CYP3UNE le traitement par venetoclax peut être repris à la même dose que celle utilisée avant le début du traitement par un inhibiteur CYP3UNE (voir les sections instructions spéciales et Interaction avec d'autres médicaments).

    Dose manquante

    Si le patient est en retard pour prendre une dose de venetoclax pas plus de 8 heures à partir de la réception habituelle, la dose oubliée doit être prise le plus tôt possible le même jour. Si le patient est en retard avec une dose de venetoclax plus de 8 heures, vous devez sauter cette dose et revenir au traitement habituel le suivant.

    Si le patient vomit après avoir pris une dose, ce jour-là, il ne doit pas prendre une dose supplémentaire. La prochaine dose prévue doit être prise le jour suivant à l'heure habituelle.

    Groupes de patients spéciaux

    Utilisation chez les patients âgés

    Chez les patients âgés (≥ 65 ans), un ajustement de la dose n'est pas nécessaire (voir la section Propriétés pharmacodynamiques).

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (valeurs CC ≥30 mL / min - <90 mL / min), un ajustement de la dose n'est pas nécessaire (voir la section Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients présentant une insuffisance rénale (CC <80 mL / min), l'instauration précoce du traitement et la phase de titration de la dose peuvent nécessiter une prévention et une surveillance plus intensives afin de réduire le risque de développement de l'arthrose (voir la section Instructions spéciales). Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (CK <30 mL / min) et chez les patients dialysés, l'innocuité du médicament n'est pas établie et, pour ces patients, la dose recommandée n'est pas déterminée.

    Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère, Wenklekst n'est prescrit que si les avantages du traitement l'emportent sur les risques associés et, compte tenu du risque accru d'arthrose, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe d'effets toxiques (voir rubrique Instructions spéciales). Compte tenu de l'élimination insignifiante du venetoclax par les reins, aucun changement significatif de l'exposition au venetoclax n'est attendu chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (voir rubrique Pharmacocinétique).

    Fonction hépatique altérée

    Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré ne sont pas recommandés pour ajuster la dose, cependant, comme les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ont tendance à augmenter l'incidence des effets indésirables, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les effets toxiques au début du traitement. phase de titration (voir Effet secondaire).

    L'innocuité du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave n'est pas établie. La préparation de Wenklekst est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

    Utiliser chez les enfants

    L'efficacité et la sécurité de l'utilisation de Wenklekst chez les enfants de moins de 18 ans ne sont pas établies, par conséquent, l'utilisation est contre-indiquée.

    Effets secondaires:

    Résumé du profil de sécurité

    Le profil d'innocuité de la préparation de Venklekst est basé sur des données généralisées pour 334 patients ayant reçu un traitement au venetoclass dans deux études de phase 2 et une étude de phase I. Dans l'ensemble, les études ont porté sur des patients préalablement traités par LLC, y compris 207 patients avec une délétion 17p et 130 patients qui n'ont pas répondu au traitement avec des inhibiteurs de la voie de signalisation des récepteurs des cellules B. Les patients ont reçu une monothérapie avec une préparation de Wenklekst à une dose de 400 mg une fois par jour, suivant le schéma de titration de la dose.

    Chez les patients traités par Wenklekst, les événements indésirables les plus fréquents (≥20%) étaient de toute gravité: neuropathie / réduction du nombre de neutrophiles, diarrhée, nausées, anémie, infection des voies respiratoires supérieures, fatigue. Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés (> 2%) étaient une pneumonie, une neutropénie fébrile.

    Liste des réactions indésirables sous la forme d'une table

    Le tableau 3 donne un aperçu des indicateurs enregistrés de l'incidence des réactions indésirables aux médicaments (NLR) dans le contexte de la préparation de Wenklekst. Voici une liste des réactions indésirables regroupées selon la classe de systèmes d'organes par MedDRA et la fréquence d'occurrence. La fréquence d'occurrence des réactions indésirables est définie comme suit: très souvent (≥ 1/10), souvent (≥ 1/100, mais <1/10), rarement (≥ 1/1000, mais <1/100), rarement (≥ 1/10000 - <1/1 000), très rarement (<1/10000), on ne sait pas (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles). Dans tous les groupes formés en fonction de la fréquence d'apparition, les effets secondaires sont énumérés dans l'ordre décroissant de leur gravité.

    Tableau 3: Réactions médicamenteuses indésirables observées chez les patients atteints de LLC, traité avec une préparation Wenklekst

    Classe de systèmes d'organes

    La fréquence

    (tous les degrés de gravité)

    Réactions indésirables (N = 334)
    Maladies infectieuses et parasitaires

    Souvent

    Infection des voies respiratoires supérieures
    Pneumonie

    Souvent

    Infection urinaire
    Violations du système sanguin et lymphatique

    Souvent

    		 Neutropénie
    Anémie

    Souvent

    		 Neutropénie fébrile
    Lymphopénie

    Troubles du métabolisme et de la nutrition

    Souvent

    		 Hyperphosphatémie
    Hyperkaliémie
    Hypocalcémie

    Souvent

    		 Syndrome de lyse tumorale
    Hyperuricémie
    Troubles du tractus gastro-intestinal

    Souvent

    		 La diarrhée
    Vomissement
    La nausée
    Constipation

    Troubles généraux et troubles au site d'administration

    Souvent

    Fatigabilité

    Résultats d'études en laboratoire et instrumentales

    Souvent

    Augmentation du niveau de créatinine dans le sang

    Arrêt du traitement et réduction de la dose en raison du développement de la PNL

    En raison d'effets indésirables, le traitement a été interrompu en 10.2 % les patients.

    La correction de la dose due aux effets indésirables a été réalisée chez 12,9% des patients.

    Description des effets indésirables individuels

    Syndrome de lyse tumorale

    Lorsqu'il est traité avec une préparation de Wenklekst, le syndrome de lyse tumorale est un risque important identifié. Dans les études initiales de phase 1 de sélection de dose avec une phase de titration plus courte (2-3 semaines) et une dose initiale plus élevée, l'incidence d'arthrose était de 13% (dans 10/77, 5 cas de SLO établis sur la base d'indicateurs de laboratoire). et 5 cas de SLO avec manifestations cliniques), dont 2 décès et 3 cas d'insuffisance rénale aiguë, dont l'un nécessitait une dialyse.

    Le risque de développer l'arthrose a diminué après un examen du régime de traitement et des changements dans les méthodes de prévention et de surveillance. Dans des études cliniques sur le venetoclax chez des patients présentant un ganglion lymphatique mesurable d'au moins 10 cm et des patients ayant une valeur AFL d'au moins 25 x 109/ l et tout ganglion lymphatique mesurable d'au moins 5 cm de taille a été hospitalisé pour une hydratation plus intensive et une surveillance le premier jour d'application du médicament à une dose de 20 mg et 50 mg dans la phase de titration de la dose (voir section Méthode d'administration et dose).

    Chez 160 patients atteints de LLC et ayant débuté le traitement par une dose quotidienne de 20 mg, qui a été augmentée pendant 5 semaines à une dose quotidienne de 400 mg, l'incidence était de 3%. Tous les phénomènes étaient des UO confirmés en laboratoire (écarts par rapport à la norme des paramètres de laboratoire qui répondaient en 2 heures ou plus à 2 critères: teneur en potassium> 6 mmol / l, acide urique> 476 μmol / L, calcium <1,75 mmol / l ou phosphore> 1,5 mmol / l, ou ont été enregistrés comme un phénomène d'OA) et se sont produits chez des patients ayant un ganglion lymphatique (ganglions) d'au moins 5 cm ou une AFL d'au moins 25 x 109/ l. Aucun des patients atteints d'arthrose n'avait de tableau clinique d'insuffisance rénale aiguë, d'arythmie cardiaque ou de mort subite et / ou de convulsions. Chez tous les patients, les valeurs CC étaient ≥ 50 ml / min.

    Surdosage:

    Il n'y a pas d'antidote spécial pour le venetoclax. Les patients qui ont pris une dose excessive de médicament doivent être soigneusement examinés et recevoir des soins de soutien appropriés. Pendant la phase de titration de la dose, il est nécessaire d'interrompre le traitement et d'examiner attentivement le patient pour détecter les signes et symptômes du LED (fièvre, frissons, nausées, vomissements, confusion, dyspnée, convulsions, battements de cœur irréguliers, urine sombre ou trouble, fatigue, douleurs dans les muscles ou les articulations, douleurs abdominales et ballonnements) et autres effets toxiques (voir la section Méthode d'administration et dose). Compte tenu du volume important de la distribution du venetoclax et de sa liaison significative aux protéines, il semble improbable que la dialyse entraîne une excrétion significative du venetoclax dans le corps.

    Interaction:

    Venotoklaks est métabolisé, principalement, sous l'action d'une enzyme CYP3UNE.

    Les préparatifs, capable d'augmenter les concentrations de venetoclase dans le plasma sanguin

    Inhibiteurs CYP3UNE

    Chez 11 patients, l'utilisation concomitante de kétoconazole 400 mg / jour, un inhibiteur puissant CYP3UNE, P-gp et BCRP, dans les 7 jours a conduit à une augmentation de la valeur de CmOh Venetoclax est de 2,3 fois et les valeurs AUC* - en 6,4 fois.

    L'utilisation conjointe de 50 mg de ritonavir une fois par jour et de puissants inhibiteurs CYP3UNE, P-glycoprotéine et les inhibiteurs de OATP1B1 / B3 pendant 14 jours par six volontaires sains ont augmenté CmOh 2,4 fois et AUC en 7,9 fois.

    On suppose que l'utilisation simultanée de venetoclax et d'autres inhibiteurs puissants CYP3UNE4 peut conduire à une augmentation de la valeur AUC veneklasses dans la moyenne dans 5,8-7,8 fois. Contre-indiqué l'utilisation simultanée de venetoclax et de puissants inhibiteurs CYP3UNE (par exemple, le kétoconazole, le ritonavir, la clarithromycine, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole) au début du traitement et la phase de titration de la dose étant donné le risque accru de développer une arthrose (voir la section Contre-indications).

    Au début du traitement et de la phase de titration de la dose, l'utilisation simultanée de venetoclax et d'inhibiteurs modérés doit être évitée CYP3UNE (par exemple, érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). Il est nécessaire d'envisager la possibilité d'utiliser d'autres options de traitement. Si le patient est traité avec des inhibiteurs modérés CYP3UNE, doses initiales et titrées de venetoclase (voir la section Dosage et administration) doit être réduit d'au moins 50%. Ces patients devraient surveiller de plus près les signes et les symptômes du développement de l'arthrose.

    Chez les patients qui ont terminé la phase de titration de la dose et qui prennent une dose quotidienne constante de vénétoclase, la dose du médicament doit être réduite de 50% avec l'utilisation simultanée d'inhibiteurs modérés. CYP3UNE et sur 75% - à l'application simultanée des inhibiteurs puissants CYP3UNE. Ces patients doivent être surveillés de plus près pour détecter les signes d'effets toxiques et peuvent nécessiter un ajustement de dose supplémentaire. 2-3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur CYP3UNE le traitement par venetoclax peut être repris à la même dose que celle utilisée avant le début du traitement par un inhibiteur CYP3UNE (voir section Méthode d'administration et dose).

    Pendant le traitement par le venetoxil, l'utilisation de produits contenant du pamplemousse, du poméranien et du stellate carpien (carambole) doit être évitée, car ces fruits contiennent des inhibiteurs. CYP3UNE.

    Inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)

    Venetoclax est un substrat pour P-gp et BCRP. Chez 11 volontaires sains, l'administration unique simultanée de 600 mg de rifampine, un inhibiteur P-gp, causé une augmentation de la valeur de CmOh du venetoclax de 106% et les valeurs de AUC ∞ - de 78%. L'utilisation simultanée de venetoclase et d'inhibiteurs doit être évitée P-gp et BCRP au début du traitement et la phase de titration de la dose; Si les patients sont traités avec des inhibiteurs P-gp et BCRP, Ces patients doivent être surveillés attentivement pour déceler les signes d'effets toxiques (voir la section Instructions spéciales).

    Les préparatifs, peut réduire la concentration de venetoclase dans le plasma sanguin

    Inducteurs CYP3UNE

    Chez 10 volontaires sains, l'application simultanée de rifampicine 600 mg / jour, un puissant inducteur CYP3UNE, dans les 13 jours a conduit à une diminution de la valeur de CmOh valentoclax de 42% et des valeurs AUC ∞ - à 71 %. Il devrait éviter l'application simultanée de la préparation de Wenklekst et des inducteurs puissants CYP3UNE (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) ou inducteurs modérés CYP3UNE (Par exemple, le bosentan, l'éfavirenz, l'étravirine, le modafinil, la nafcilline). Un traitement alternatif avec des inducteurs moins puissants devrait être envisagé CYP3UNE. Pendant le traitement venetoklaksom contre-indiqué l'utilisation de préparations contenant l'extrait de Hypericum, Hypericum, car cela peut réduire l'efficacité de la thérapie (voir Section. Contre-indications).

    Les préparatifs, réduire l'acidité du suc gastrique

    il a été trouvé que les médicaments qui réduisent l'acidité gastrique (par exemple, inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides), aucun effet sur la biodisponibilité venetoklaksa Basé sur les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population.

    Séquestrants de l'acide biliaire

    Il n'est pas recommandé d'appliquer simultanément venetoclase et séquestrants de l'acide biliaire, car cela peut réduire l'absorption de la vénétoclase. Si nécessaire, utiliser simultanément un séquestrant des acides biliaires et venetoclase le patient doit suivre les instructions dans l'instruction sur l'utilisation de séquestrant des acides biliaires pour réduire le risque d'interaction médicamenteuse, et en même temps venetoclase devrait être pris au moins 4-6 heures après la prise du séquestrant.

    Les médicaments, dont la concentration dans le plasma sanguin peut changer sous l'action de la vénétoclase

    Warfarine

    Dans une étude sur l'interaction médicamenteuse impliquant trois volontaires sains, l'administration simultanée de 400 mg de venetoclax et de 5 mg de warfarine a entraîné une augmentation de la valeur de CmOh et les valeurs AUC ∞ R-warfarine et S-warfarine de 18-28%. Comme la dose de vénétoclase utilisée n'a pas permis d'atteindre un état d'équilibre, chez les patients warfarine, il est recommandé qu'un suivi approfondi de la relation normalisée internationale (RIN) soit effectué.

    Substrats P-gp, BCRP et OATP1B1

    Dans des études dans des conditions dans in vitro inhibiteurs de la vénétoclase P-gp, BCRP et OATP1B1. L'utilisation d'une dose unique de venetoclax 100 mg avec digoxine augmente Cmax digoxine de 35% et de 9% AUC ∞. L'utilisation simultanée de substrats doit être évitée P-gp ou BCRP avec un index thérapeutique étroit (par exemple, digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) et la préparation de Wenklekst.

    Si l'application du substrat est montrée P-gp ou BCRP avec un index thérapeutique étroit, le traitement doit être administré avec prudence. Intervalle entre l'absorption des substrats P-gp ou BCRP. (par exemple, le dabigatran ethexilate), et le venetoclax devrait être aussi grand que possible afin de minimiser la probabilité d'interaction médicamenteuse.

    Avec l'utilisation simultanée de la statine (substrat de l'AETR) et de la vénétoclase, une surveillance attentive des phénomènes toxiques associés aux statines est recommandée.

    Instructions spéciales:

    Syndrome de lyse tumorale

    Un syndrome de lyse tumorale, y compris des cas mortels, a été observé chez des patients ayant une charge tumorale élevée et ayant déjà reçu un traitement par LLC avec Wenklekst.

    La préparation de Wenklekst peut provoquer une réduction rapide de la tumeur, créant ainsi un risque de développer une arthrose dans la phase initiale de 5 semaines de la dose de titration. On observe des changements dans l'équilibre des électrolytes correspondant à la BF et nécessitant un traitement urgent 6 -8 heures après la première dose de venetoclax et à chaque dose augmentent.

    Le risque de SLO est causé par de nombreux facteurs, y compris les maladies concomitantes. Patients présentant une charge tumorale importante (par exemple, tout ganglion lymphatique d'un diamètre d'au moins 5 cm ou d'une valeur AFL d'au moins 25 x 109/ l) présentent un risque plus élevé d'arthrose au début du traitement par Venetoxax.La réduction de la fonction rénale (valeur CC <80 ml / min) augmente encore le risque de développer VLF. Les patients doivent évaluer le risque de développement de l'OAF et prescrire une prophylaxie appropriée pour les SLO, y compris l'hydratation et les médicaments hypo-uricémiques. Un test sanguin biochimique doit être surveillé et les anomalies identifiées doivent être corrigées immédiatement. Si nécessaire, interrompre le traitement (voir la section Méthode d'administration et dose). À mesure que le risque global augmente, l'intensité des mesures prophylactiques doit être augmentée (hydratation intraveineuse, surveillance fréquente, hospitalisation). Suivez les instructions données dans la sous-section Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale (voir ci-dessous).

    L'utilisation simultanée de Wenklekst et des inhibiteurs puissants ou modérés CYP3UNE augmente l'exposition au venetoclax et peut conduire à un risque accru d'arthrose au début du traitement et à la phase de titration de la dose (voir les sections Dosage et administration et Contre-indications). Inhibiteurs P-gp ou BCRP peut également augmenter l'exposition de la venetoclaxy (voir la section Interaction avec d'autres médicaments).

    Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale

    La préparation de Wenklekst peut provoquer une réduction rapide de la tumeur, créant ainsi un risque de développer une arthrose dans la phase initiale de 5 semaines de la dose de titration. Les changements dans l'équilibre des électrolytes qui correspondent à BF et nécessitent un traitement urgent peuvent être observés 6-8 heures après la première dose de venetoclax et à chaque augmentation de dose.

    Le risque de développement de l'arthrose peut diminuer progressivement à mesure que la charge tumorale diminue pendant le traitement par le venetoclax.

    Avant d'initier un traitement par venétoxoclase, tous les patients doivent être évalués pour la charge tumorale, y compris un examen aux rayons X (par exemple, CT). Il est nécessaire d'effectuer un test sanguin biochimique (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) et d'éliminer les anomalies détectées.Il est nécessaire de prendre les mesures préventives décrites dans la section Méthode d'administration et dose. À mesure que le risque global augmente, les mesures de prévention devraient devenir plus intenses.

    Neutropénie

    Chez les patients qui ont pris venetoclase, une neutropénie de 3 et 4 degrés de sévérité a été observée. Pendant toute la durée du traitement, les patients doivent surveiller les paramètres du test sanguin général. En cas de neutropénie sévère, il est recommandé d'arrêter le traitement ou de réduire la dose du médicament (voir rubrique Méthode d'administration et dose). En cas de signes d'infection, il est nécessaire d'envisager la possibilité d'utiliser des mesures de soutien, y compris l'utilisation d'antimicrobiens.

    Immunisation

    La sécurité et l'efficacité de l'immunisation avec des vaccins vivants atténués pendant ou après le traitement au venetoclax n'ont pas été étudiées. L'immunisation avec des vaccins vivants pendant la période de traitement et après l'achèvement de la restauration des cellules B n'est pas autorisée.

    Inducteurs CYP3UNE

    Application simultanée d'inducteurs CYP3UNE4 peut entraîner une diminution de l'exposition au venetoclax et un risque ultérieur de traitement inefficace.Il devrait éviter l'utilisation simultanée de venetoclax et des inducteurs puissants ou modérés CYP3UNE4 (voir les sections Contre-indications et Interaction avec d'autres médicaments).

    L'utilisation chez les femmes en âge de procréer

    Pendant la période d'application du venetoclax, les femmes capables de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces (voir la section Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement).

    Hydratation

    Pour réduire le risque de développer l'arthrose dans la phase de titration de la dose, tous les patients doivent recevoir une hydratation appropriée. Les patients doivent être informés qu'à partir du deuxième jour avant le début du traitement et tout au long de la phase de titration de la dose, ils doivent consommer de grandes quantités d'eau pendant la journée. Les patients doivent être informés qu'ils doivent boire 1,5-2,0 litres d'eau par jour, à partir du deuxième jour avant le traitement, au début du traitement et à chaque augmentation subséquente de la dose du médicament. En fonction du risque global de SLO en développement, les patients qui ne peuvent pas maintenir le niveau d'hydratation requis en ingérant du liquide à l'intérieur, sont montrés avec un traitement par perfusion.

    Médicaments hypo-uricémiques

    Les patients ayant des niveaux élevés d'acide urique ou un risque élevé d'arthrose doivent prendre des médicaments hypouricémiques pendant 2 à 3 jours avant de commencer le traitement par le venetoxax et tout au long de la phase de titration de la dose.

    Recherche en laboratoire

    Avant de prendre la première dose: chez tous les patients avant de prendre la première dose, un test sanguin biochimique doit être effectué pour évaluer la fonction rénale et éliminer les anomalies existantes. Un test sanguin biochimique doit être effectué avant chaque augmentation de dose ultérieure dans la phase de titration.

    Après avoir pris la première dose: chez les patients à haut risque d'arthrose, un test sanguin biochimique doit être effectué 6-8 heures et 24 heures après la première dose de venetoclax. Tout écart par rapport à la norme d'équilibre électrolytique doit être immédiatement éliminé. Le patient ne doit prendre la dose suivante de venetoclax qu'après avoir évalué les résultats de l'analyse biochimique de l'échantillon de sang obtenu 24 heures après la dose précédente. Il est nécessaire de suivre le même modèle de surveillance après avoir transféré le patient à une dose de 50 mg et ensuite, à chaque augmentation de dose subséquente, chez les patients qui présentent un risque élevé de développer un SPP.

    Hospitalisation

    Selon l'évaluation du médecin, certains patients, en particulier ceux qui présentent un risque élevé d'arthrose, peuvent nécessiter une hospitalisation le jour de la première dose de venetoclax pour une prévention et une surveillance plus intensives de l'arthrose dans les 24 heures suivant la prise ( voir section Effet secondaire). En fonction du résultat de la réévaluation du risque, il convient d'envisager la possibilité d'une hospitalisation à chaque augmentation de dose ultérieure.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    La drogue de Venklekst n'a aucun effet ou a peu d'effet sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes de contrôle.Certains patients qui ont pris Wenklekst ont eu de la fatigue, ce qui devrait être pris en compte lors de l'évaluation de leur capacité à conduire des véhicules et à gérer les mécanismes.

    Forme de libération / dosage:

    Comprimés pelliculés.

    Emballage:

    Comprimés 10 mg

    2 comprimés, pelliculés blister de polychlorure de vinyle / polyéthylène / polychlorotrifluoroéthylène et feuille d'aluminium. De 7 des cloques avec des instructions pour l'utilisation dans un paquet de carton.

    Comprimés de 50 mg

    Un comprimé recouvert d'une gaine de film dans blister de Polychlorure de vinyle / polyéthylène / polychlorotrifluoroéthylène et feuille d'aluminium. De 7 des cloques avec des instructions pour l'utilisation dans un paquet de carton.

    Comprimés 100 mg

    Un comprimé recouvert d'une gaine de film dans blister de Polychlorure de vinyle / polyéthylène / polychlorotrifluoroéthylène et feuille d'aluminium. De 7 des cloques avec des instructions pour l'utilisation dans un paquet de carton.

    2 comprimés, pelliculés blister de Polychlorure de vinyle / polyéthylène / polychlorotrifluoroéthylène et feuille d'aluminium. De 7 des cloques avec des instructions pour l'utilisation dans un paquet de carton.

    Pour 4 comprimés, pelliculés blister de Polychlorure de vinyle / polyéthylène / polychlorotrifluoroéthylène et feuille d'aluminium. Pour 7 blisters ainsi que des instructions pour l'utilisation dans un paquet de carton, quatre paquets de carton dans un paquet de carton.

    Conditions de stockage:

    À une température non supérieure à 30 ° C

    Durée de conservation:

    2 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-004678
    Date d'enregistrement:02.02.2018
    Date d'expiration:02.02.2023
    Le propriétaire du certificat d'inscription:EbbVi Ltd.EbbVi Ltd. Russie
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspEbbVi Ltd.EbbVi Ltd.Russie
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp26.03.2018
    Instructions illustrées
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