Volibrys (Volibris)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeAmbrisenthanAmbrisenthan
Médicaments similairesDévoiler
  • Volibrys
    pilules vers l'intérieur 
    GlaxoSmithKline Trading, ZAO     Russie
    • Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés
    Composition:

    Chaque comprimé pelliculé contient:

    Nom des composants

    Quantité, mg


    Dosage 5 mg

    Dosage de 10 mg

    Substance active



    Ambrisenthan

    5,0

    10,0

    Excipients



    Monohydrate de lactose

    95,0

    90,0

    Cellulose

    microcristallin

    35,0

    35,0




    Croscarmellose sodique

    4,0

    4,0

    Stéarate de magnésium

    1,0

    1,0

    Gaine de film1)



    Opadrai II rose

    7,0

    -

    Fallen II rouge

    -

    7,0

    1) Une quantité approximative de coquille de film est donnée, la formule de production inclut 50% de l'excédent permis.

    Composition de la coquille de film:

    Couleur

    Code

    Opadrai®

    Nom des composants

    Quantité, mg

    Rose

    Opadrai II

    Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé

    44,00

    Talc

    20,00

    Le dioxyde de titane

    18,65

    Macrogol 3350

    12,35

    Lécithine de soja

    3,50

    Vernis aluminium à base de colorant rouge charmant

    1,50

    rouge

    Opadrai II

    Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé

    44,00

    Talc

    20,00

    Le dioxyde de titane

    13,74

    Macrogol 3350

    12,35

    Lécithine de soja

    3,50

    Vernis aluminium à base de colorant rouge charmant

    6,41
    La description:

    Dosage de 5 mg: comprimés carrés, biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur rose pâle; d'un côté gravé "GS", de l'autre côté - "K2S".

    Dosage de 10 mg: comprimés ovales, biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur rose foncé; d'un côté gravé "GS", de l'autre côté - "КЕ3".

    Groupe pharmacothérapeutique:Antagoniste des récepteurs de l'endothéline A sélectif
    ATX: & nbsp

    C.02.K.X.02   Ambrisenthan

    Pharmacodynamique:

    Mécanisme d'action

    L'ambricantine est un antagoniste des récepteurs endothéliaux de l'acide propanoïque, sélectif pour les récepteurs de l'endothéline du sous-type A (ETUNE), actif dans ingestion. L'endothéline joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire (LAS).

    - Ambrisenthan blocs ETUNE- des récepteurs situés principalement à la surface des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire et des cardiomyocytes. Cela empêche l'activation des systèmes par l'endothéline messagers secondaires, ce qui conduit à la vasoconstriction et la prolifération des cellules musculaires lisses.

    - La sélectivité est ambriable par rapport à ETUNE-receptors en comparaison avec les récepteurs de l'endothéline du sous-type B (ETÀ) devrait conserver un ET médiatiséÀ-receptors production de vasodilatateurs (oxyde nitrique et prostacycline).

    L'utilisation d'ambrisental conduit à une augmentation significative de l'index cardiaque chez les patients atteints d'HTAP.

    Une analyse des résultats des études contrôlées par placebo a montré que lors de l'utilisation d'ambrisental pendant 12 semaines, il y avait une amélioration de la classe fonctionnelle de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en corrélation avec une diminution de la concentration de peptide B-natriurétique (BNP).

    Absence d'efficacité du traitement et augmentation de l'incidence des hospitalisations liées à la fibrose pulmonaire idiopathique

    Une étude a été menée auprès de patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, dont 11% avaient une hypertension pulmonaire secondaire (OMS, groupe 3), mais l'étude a été abandonnée en raison d'une thérapie inefficace. ambriscent chez ces patients.

    L'évaluation des composantes du principal critère d'efficacité dans l'étude a montré que dans le groupe des ambrisants par rapport au groupe placebo, les patients étaient plus susceptibles d'avoir des hospitalisations associées à des troubles respiratoires. insuffisance, décès et diminution de la fonction respiratoire.

    donc ambrice contre-indiqué chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, ainsi qu'avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire.

    Les patients avec HTAP qui ont reçu ambrice et tadalafil dans la thérapie combinée de la première ligne, il y avait une diminution plus prononcée du niveau du peptide natriurétique de sodium N-terminal (NT-pro-BNP) par rapport aux résultats combinés en monothérapie (la moyenne géométrique obtenue par la méthode des moindres carrés) et exprimé en pourcentage a diminué de 67% par rapport à 50%, respectivement, p <0,0001). Des résultats similaires ont été obtenus en comparant le groupe de thérapie combinée avec le groupe monothérapie ambriscent (réduction de 56%, p = 0,0111) et avec le groupe tadalafil en monothérapie (diminution de 44%, p <0,0001). Une diminution du taux de NT-pro-BNP a été observée à un stade précoce du traitement (semaine 4) et a duré jusqu'à la semaine 24.

    Efficacité / recherche clinique

    Ambrisentan en association avec le tadalafil dans le traitement de l'HTAP

    L'effet de l'ambrosent et du tadalafil dans la polythérapie de première intention a été démontré dans une étude multicentrique, à double insu et activement contrôlée comparant la combinaison d'ambris et de tadalafil avec l'ambrisétan ou le tadalafil en monothérapie chez des patients atteints d'HTAP II-III de la classe fonctionnelle OMS L'étude a inclus 610 patients: 605 patients ont reçu moins de 1 dose du médicament à l'étude, et 500 patients ont rencontré les critères pour l'analyse du critère principal d'efficacité.Les patients ont été randomisés en groupes de 2: 1: 1 pour recevoir 1 fois par jour 10 mg d'ambrisent et 40 mg de tadalafil, 10 mg d'ambrisent ou 40 mg de tadalafil. Ambrisenthan ont été administrés à la dose de 5 mg pendant 8 semaines, et tadalafil à la dose de 20 mg pendant 4 semaines, la dose de chacun des médicaments a été augmentée dans des conditions de bonne tolérabilité.

    Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai jusqu'au premier cas d'échec du traitement, selon le comité indépendant. De plus, la variation du taux de NT-pro-BNP, le pourcentage de patients ayant une réponse clinique satisfaisante et la variation du résultat du test 6MX (marche de 6 minutes) par rapport à la valeur initiale ont été évalués à la semaine 24. Les patients HAP idiopathique (53%), HAP héréditaire (3%) ou HAP. causés par des maladies du tissu conjonctif, cardiopathie congénitale, infection par le VIH, médicaments ou toxines (ALAH 44%). Le délai médian entre le diagnostic et la première administration du médicament à l'étude était de 22 jours. L'état d'environ 31% et 69% des patients a été évalué en classe fonctionnelle II ou III pour l'OMS, respectivement. L'âge moyen des patients était de 54,4 ans (32% des patients avaient 65 ans ou plus). La majorité des patients appartenaient à la race blanche (90%) et au sexe féminin (78%); 46% des patients vivaient en Amérique du Nord.

    Temps avant l'échec du traitement

    Le délai avant l'apparition d'un échec thérapeutique était un critère combiné, défini comme le délai avant décès (quelle qu'en soit la raison), l'hospitalisation pour aggravation de l'HTAP, la progression de la maladie ou une réponse clinique insatisfaisante à long terme. L'hospitalisation pour aggravation de l'HTAP était définie comme toute hospitalisation pour aggravation de l'HTAP, pour effectuer une transplantation pulmonaire ou cardiaque / pulmonaire, une septostomie auriculaire, ou pour initier une thérapie parentérale avec des prostanoïdes. La progression de la maladie a été définie comme une diminution des résultats du test 6MX de plus de 15% par rapport aux valeurs initiales associées aux symptômes de la classe fonctionnelle III ou IV de l'OMS (deux visites consécutives après l'évaluation initiale à des intervalles de 14 jours ou plus). Une réponse clinique insatisfaisante à long terme a été définie comme une diminution du résultat du test 6MX sous la ligne de base en combinaison avec un score d'état correspondant à la classe fonctionnelle III mesurée lors des visites avec un intervalle de 6 mois.

    Chez les patients qui ont reçu ambrice en association avec le tadalafil, il y avait une réduction significative du risque d'échec thérapeutique comparé aux données agrégées chez les patients sous monothérapie par ambrisental ou tadalafil (p = 0,0002), en monothérapie amphotère (p = 0,0004) ou en monothérapie au tadalafil (p = 0,0045) . La réduction du risque d'échec du traitement était de 50% (rapport de risque (RR) = 0,50, intervalle de confiance à 95% (IC): 0,348, 0,724) dans le groupe traitement combiné comparé aux données du groupe en monothérapie.

    Pharmacocinétique

    Succion

    L'ambrisentan est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal, atteindre la concentration maximale dans le plasma sanguin (CmOh) environ 1,5 heure après l'ingestion quel que soit le moment du repas. La valeur de CmOh et la zone sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) augmenter proportionnellement à la dose dans toute la gamme des doses thérapeutiques. L'état d'équilibre est généralement atteint 4 jours après le début de la prise régulière du médicament.

    Dans une étude sur les effets de la prise alimentaire avec le jeûne ambrisé et lors d'un repas à forte teneur en graisses, il est montré que CmOh diminué de 12%, tandis que l'indicateur AUC n'a pas changé. Cette diminution de CmOh cliniquement non significatif, donc, ambrice peut prendre quel que soit le moment du repas.

    Distribution

    L'ambricentin se lie à un degré élevé avec les protéines du plasma sanguin. Connexion avec les protéines du plasma sanguin dans in vitro atteint en moyenne 98,8% et ne dépend pas de la concentration dans le plasma du sang dans la gamme 0,2-20 mkg / ml. Ambrisenthan est principalement associée à l'albumine (96,5%) et, dans une moindre mesure, à αGlycoprotéine 1-acide.

    La distribution d'ambrisent dans les érythrocytes est réduite avec un ratio moyen d'éléments sanguins au plasma de 0,57 chez les hommes et de 0,61 chez les femmes, respectivement.

    Métabolisme

    Ambrisenthan subit glucuronidation sous l'influence de plusieurs UGT-enzymes (uridine-diphosphate-glucuronyltransférase) (UGT1UNE9S, UGT2B7S et UGT1UNE3S) avec la formation de glucuronide ambrisent. Ambrisenthan est également soumis à l'oxydation métabolique sous l'influence principalement de l'isoenzyme CYP3UNE4 et, dans une moindre mesure, les isoenzymes CYP3UNE5 et CYP2C19 avec la formation de 4-hydroxymethyl-ambrisent, qui pendant la glucuronidation ultérieure est converti en glucuronide 4-hydroxyméthyl-ambriscent. Dans le plasma sanguin AUC 4-hydroxymethyl-ambrisent est d'environ 4% de l'original AUC ambrisent. En outre, la capacité de liaison de 4-hydroxymethyl-ambrisent dans ETUNE-les récepteurs sont plus de 100 fois plus faibles que chez les ambrisants. À cet égard, nous pouvons supposer que le 4-hydroxyméthyl-ambrisentane ne joue pas un rôle important dans l'activité pharmacologique de l'ambrisat.

    Dans les études dans in vitro avec des cultures d'hépatocytes de rat et humains, il a été montré que ambrice est un substrat possible pour fascinant hépatique (afflux) transporteur de polypeptides organiques de transport d'anions (OATP) et excréteur (efflux) transporteur de P-glycoprotéine (P-gp), mais pas pour le foie afflux ou efflux N / a+-dépendant transporteur conjugué à la glycine ou aux acides biliaires de taurine (NTCP) ou l'exportation de pompes acides biliaires (BSEP), respectivement.

    Les données dans in vitro preuve que ambrice en concentration jusqu'à 300 μM ne provoque pas d'inhibition marquée des enzymes UGT1UNE1, UGT1UNE6, UGT1UNE9, UGT2B7 ou isozymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2ré6, CYP2E1, CYP3A4 du système du cytochrome P450. D'ailleurs, dans recherche dans in vitro utilisant des lignées cellulaires transfectées avec des transporteurs de gènes humains il a été montré que ambrice à des concentrations allant jusqu'à 100 μM n'inhibe pas P-gp, Protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), protéine isoforme-2 de résistance multiple aux médicaments (MRP2) et BSEP. Ambrisenthan dans in vitro démontre une faible inhibition de OATP1B1, OATP1B3 et NTCP avec une concentration demi-maximale inhibition (IC50) à une valeur de 47 μM, 45 μM et environ 100 μM, respectivement. À recherche dans in vitro avec des cultures d'hépatocytes de rat et humains n'a pas été démontrée preuve que ambrice inhibe NTCP, OATR, BSEP et MRP2. outre ambrice ne stimule pas MRP2, P-gp ou BSEP expression protéique dans des cultures d'hépatocytes de rat. Basé sur les données obtenues dans in vitro sur les deux cultures, on ne s'attend pas à ce que ambrice dans des concentrations cliniquement pertinentes peuvent affecter UGT1UNE1, UGT1UNE6, UGT1UNE9, UGT2B7 ou les isoenzymes de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2ré6, CYP2E1, CYP4 systèmes de cytochrome P450 ou de transport à travers BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1 / 3 ou NTCP.

    Excrétion

    L'ambricentine et ses métabolites sont excrétés principalement par les intestins avec la bile dans le processus du métabolisme hépatique et / ou extrahépatique. 40% de la dose prise se trouve dans les fèces sous la forme d'ambriscent initial, et 21% - sous la forme d'un métabolite 4-hydroxyméthyl-ambriscent. Après ingestion, environ 22% de la dose est détecté dans l'urine: 3,3% sous la forme d'ambrisent non modifié, et le reste - sous la forme de métabolites glucuronides. Demi-vie de plasma sanguin à l'état d'équilibre est de 13,6-16,5 h chez les volontaires sains et de 12,9-17,9 h chez les patients atteints d'HTAP.

    Groupes de patients spéciaux

    Âge et genre

    Sur la base des résultats de l'analyse pharmacocinétique de population des données obtenues chez des volontaires sains et chez des patients atteints d'HTAP, des facteurs tels que le sexe et l'âge n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'ambris.

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    En cas d'insuffisance hépatique sévère (10 points ou plus sur l'échelle de Child-Pugh) ou d'augmentation cliniquement significative de l'activité des transaminases «hépatiques» (augmentation de l'activité de l'AST et / ou de l'ALT supérieure à 3 fois celle de la LSN) , la pharmacocinétique ambrisentale n'a pas été étudiée.Néanmoins, on considère que violation de la fonction hépatique, il peut y avoir une augmentation de l'exposition à l'ambrisent (Cmax et AUC), depuis son les principaux moyens métabolisme est un glucuronidation et, dans une moindre mesure, oxydation suivie d'une excrétion dans l'intestin avec de la bile. La gravité de cet effet, et sa relation avec l'efficacité et la sécurité n'a pas été étudiée. De cette façon, ambrice contre-indiqué pour ce groupe de patients.

    Selon le modèle pharmacocinétique de population final, développé par basé données pharmacocinétiques recherche clinique en les patients qui ont reçu ambrice, a été observé une relation significative entre la clairance de l'ambiguïté et la fonction hépatique (avec une estimation de la concentration de bilirubine totale).

    Cependant, l'importance des changements dans la concentration de bilirubine totale est relativement faible.

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    En cas d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique de l'ambrisat n'a pas été étudiée. Cependant, sur la base du fait que le métabolisme rénal et l'excrétion des reins est négligeable, on pense que l'insuffisance rénale peu susceptible de conduire à une augmenter l'exposition est ambrisent.

    Selon le modèle pharmacocinétique de population final, développé par basé données pharmacocinétiques recherche clinique chez les patients qui ont reçu ambrice, a été observé important relation entre la clairance et la fonction des reins (avec l'estimation de la clairance de la créatinine). mais changement clairance ambiguë étaient relativement petits et à peine étaient d'importance clinique.

    Les indications:

    La préparation Volibrys est indiquée pour le traitement des classes fonctionnelles d'hypertension artérielle pulmonaire II-III selon la classification de l'OMS. En association avec le tadalafil, le médicament est utilisé pour réduire le risque de traitement continu (critère combiné, y compris décès, hospitalisation en HTAP, progression de la maladie et réponse clinique insatisfaisante) et améliorer l'efficacité clinique et la capacité à résister à l'activité physique.

    * - une drogue tadalafil enregistré en Fédération de Russie uniquement comme un moyen de traiter la dysfonction érectile.

    Contre-indications

    - Hypersensibilité à l'ambrisentanum ou à l'un des composants du médicament;

    - fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire;

    - Grossesse;

    - la période d'allaitement maternel;

    - âge jusqu'à 18 ans;

    - l'utilisation de la drogue chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes de contraception fiables;

    - degré élevé d'insuffisance hépatique (10 points ou plus sur l'échelle de Child-Pugh);

    - intolérance au lactose, déficit en lactase et syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (le médicament contient du lactose);

    - augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques»: ACT (aspartate aminotransférase) et / ou ALT (alanine aminotransférase) plus de 3 fois la limite supérieure de la norme (VGN).

    La préparation contient de la lécithine de soja dans la membrane du film.

    Soigneusement:Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, avec une application simultanée avec la cyclosporine A.
    Grossesse et allaitement:

    Grossesse

    Des études précliniques ont révélé que ambrice a un effet tératogène. Des études cliniques sur l'utilisation du médicament pendant la grossesse n'ont pas été menées. Volibris est contre-indiqué pendant la grossesse.

    Avant de commencer le traitement par Volybrys, le médecin doit effectuer une vérification qui confirme l'absence de grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque d'effets indésirables de l'ambristigène sur le fœtus pendant la grossesse. Le diagnostic de la grossesse est recommandé d'être suivi mensuellement par un test de grossesse pendant tout le traitement avec Volibrys comme indication clinique.

    Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant le traitement par Volibris et pendant au moins 3 mois après son achèvement.

    Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'appeler immédiatement leur médecin en cas de grossesse ou suspecté de l'avoir.

    Période de lactation

    On ne sait pas si ambrice avec du lait maternel. Si l'allaitement nécessite le traitement par Volybrys, l'allaitement doit être interrompu.

    La fertilité

    Le développement de l'atrophie tubulaire des testicules chez les souris mâles est associé à l'utilisation à long terme d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline, y compris ambrice. L'effet de la drogue sur la fertilité masculine chez l'homme n'a pas été établi.

    Dosage et administration:

    A l'intérieur, quel que soit le moment de manger, pressé avec de l'eau.

    Au stade initial, la thérapie et le suivi ne doivent être effectués que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'HTAP.

    Adultes

    En monothérapie, le traitement par Volibris doit être débuté avec une dose de 5 mg une fois par jour. Si la dose est bien tolérée, 5 mg peuvent être augmentés jusqu'à une dose quotidienne maximale de 10 mg une fois par jour.

    Lors de l'utilisation du médicament en association avec la dose de tadalafilom ambrisentna doit être titré à 10 mg 1 fois par jour.

    Groupes de patients spéciaux

    Enfants et adolescents

    Aucune information sur l'innocuité et l'efficacité de Volibris chez les patients de moins de 18 ans n'est disponible, de sorte que l'utilisation de ce médicament chez les patients de ce groupe d'âge n'est pas recommandée.

    Patients âgés

    La correction de la dose du médicament chez les patients âgés de 65 ans et plus n'est pas nécessaire (voir la section «Propriétés pharmacologiques»).

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Le métabolisme et l'excrétion des reins ambrisés sont minimes, de sorte que le besoin d'ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale est peu probable.

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    L'utilisation de Volibris chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative de l'activité des transaminases «hépatiques» n'a pas été étudiée. Néanmoins, on peut s'attendre à ce qu'une violation du foie conduise à une augmentation de l'exposition (Cmax et AUC) est ambigu, puisque ses voies métaboliques principales sont la glucuronidation et, dans une moindre mesure, l'oxydation, suivie de l'excrétion dans l'intestin avec de la bile. Par conséquent, l'utilisation de Volibris chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée (voir les rubriques «Contre-indications», «Instructions spéciales» et «Propriétés pharmacologiques»).

    Utiliser avec de la cyclosporine A

    Lorsqu'elle est utilisée simultanément avec la cyclosporine A, la dose de Volibris doit être réduite à 5 mg une fois par jour (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

    Effets secondaires:

    Les réactions indésirables présentées ci-dessous sont énumérées en fonction des dommages subis par les organes et les organes ainsi que de la fréquence d'apparition. La fréquence d'occurrence est définie comme suit: très souvent (≥1/10), souvent (≥ 1/100 et <1/10), rarement (≥ 1/1 000 et <1/100), rarement (≥ 1/10 000 et <1/1 000), très rarement (<1/10 000, cas individuels compris), la fréquence est inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

    Données provenant d'essais cliniques majeurs

    La sécurité de l'ambrosato a été étudiée dans un certain nombre d'essais cliniques impliquant plus de 480 patients atteints d'HTAP. L'incidence des effets indésirables décrite ci-dessous est ajustée par placebo. Les catégories de fréquence établies sur la base des résultats des études cliniques de la préparation peuvent ne pas refléter la fréquence des réactions indésirables rencontrées dans la pratique clinique.

    Fréquence de survenue de réactions indésirables

    Violations du système sanguin et lymphatique

    Souvent: anémie (diminution de l'hémoglobine et / ou de l'hématocrite).

    Troubles du système immunitaire

    Peu fréquents: hypersensibilité (p. Ex. Angioedème, éruption cutanée).

    Les perturbations du système nerveux

    Souvent: mal de tête.

    Maladie cardiaque

    Souvent: un sentiment de palpitations.

    Troubles vasculaires

    Souvent: congestion.

    Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

    Souvent: congestion nasale (réaction indésirable dose-dépendante), sinusite, rhinopharyngite.

    Troubles du tractus gastro-intestinal

    Souvent: douleurs abdominales, constipation.

    Troubles généraux et troubles au site d'administration

    Souvent: rétention d'eau, œdème périphérique.

    Données provenant d'essais cliniques à long terme

    L'innocuité à long terme de l'application d'ambrisental (plus de 3 mois) a été évaluée dans des études impliquant plus de 500 patients atteints d'HTAP. Les réactions non désirées enregistrées dans des études cliniques sans l'utilisation d'un placebo sont décrites ci-dessous.

    Violations du système sanguin et lymphatique

    Très souvent: anémie (diminution de l'hémoglobine et / ou de l'hématocrite).

    Troubles du système immunitaire

    Souvent: hypersensibilité (y compris hypersensibilité médicamenteuse).

    Les perturbations du système nerveux

    Très souvent: vertiges, maux de tête.

    Les violations de la part de l'organe de la vue

    Souvent: déficience visuelle (y compris la vision défocalisée).

    Maladie cardiaque

    Très souvent: un sentiment de palpitations.

    Troubles vasculaires

    Très souvent: hyperémie (y compris les «bouffées de chaleur» du sang à la tête et au haut du corps).

    Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

    Très souvent: congestion nasale, sinusite, rhinopharyngite, dyspnée (y compris dyspnée avec effort physique).

    Troubles du tractus gastro-intestinal

    Très souvent: douleurs abdominales (y compris la douleur dans le haut et le bas de l'abdomen), nausées.

    Souvent: vomissements, constipation.

    Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

    Souvent: éruption cutanée (éruption érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption maculaire, éruptions papuleuses, démangeaisons de la peau).

    Troubles généraux et troubles au site d'administration

    Très souvent: faiblesse, rétention hydrique (y compris hypervolémie), œdème périphérique.

    Souvent: asthénie.

    Les données de l'étude clinique ambrisées en association avec le tadalafil

    L'innocuité de l'ambrisental en association avec le tadalafil a été évaluée dans le cadre d'un essai clinique à double insu et activement contrôlé portant sur 302 patients atteints d'HTAP (plus de 3 mois, exposition médiane 534 jours). Les effets indésirables observés correspondaient généralement au profil d'innocuité de l'ambrisat en monothérapie. Les réactions indésirables suivantes ont été observées plus souvent avec l'introduction d'ambrisent en association avec le tadalafil que pendant la monothérapie avec l'un des médicaments:

    Troubles auditifs et troubles labyrinthiques Souvent: le bruit dans les oreilles.

    Troubles du tractus gastro-intestinal

    Très souvent: vomissements.

    Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

    Très souvent: éruption cutanée (éruption érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption maculaire, éruption papuleuse, démangeaisons cutanées).

    Surveillance post-entreprise

    En plus des réactions indésirables identifiées dans les études cliniques, les informations suivantes ont été obtenues sur les réactions indésirables au cours du suivi post-enregistrement. Étant donné que ces rapports ont été obtenus auprès d'un nombre inconnu de patients, leur fréquence ne peut être estimée.

    Violations du système sanguin et lymphatique

    Inconnu: anémie nécessitant transfusion sanguine.

    Maladie cardiaque

    Inconnu: insuffisance cardiaque (associée à une rétention d'eau).

    Troubles vasculaires

    Inconnu: diminution marquée de la pression artérielle.

    Perturbations du foie et des voies biliaires

    Souvent: augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques".

    Inconnu: une violation de la fonction hépatique, hépatite auto-immune (voir la section "Instructions spéciales").

    Des cas de survenue ou d'exacerbation d'hépatite auto-immune et de violations de la fonction hépatique d'étiologie incertaine ont été signalés au cours d'un traitement par ambrosants.

    Surdosage:

    Symptômes

    Chez des volontaires sains, l'utilisation de doses uniques de 50 et 100 mg de médicament (5 à 10 fois la dose maximale recommandée) s'est accompagnée d'une céphalée, de bouffées de chaleur, de vertiges, de nausées et de congestion nasale. Compte tenu du mécanisme d'action ambrisent, son surdosage peut également entraîner une diminution marquée de la pression artérielle (PA).

    Traitement

    Symptomatique. En cas de baisse marquée de la pression artérielle, il peut être nécessaire de réaliser des mesures actives (allonger le patient, lever les jambes, remplir le volume de sang circulant avec l'introduction d'hydrates cristallins), visant à maintenir la tension artérielle. Il n'y a pas d'antidote spécifique.

    Interaction:

    L'ambricentine est métabolisée principalement pendant la glucuronidation et, dans une moindre mesure, par le métabolisme oxydatif, principalement par l'isoenzyme CYP3A et, dans une moindre mesure, par l'isoenzyme CYP2C19.

    D'après les résultats d'études précliniques ambrice en concentrations thérapeutiques n'inhibe pas ou n'induit pas les enzymes des phases I ou II du métabolisme des médicaments, ce qui indique son faible potentiel pour influencer le profil des médicaments métabolisés par cette voie.

    La capacité de l'activité ambrisque à augmenter l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 a été étudiée dans une étude impliquant des volontaires sains, les résultats de l'étude suggèrent qu'il n'y a pas d'effet inducteur de l'ambrisental sur l'isoenzyme CYP3A4.

    Cyclosporine A: dans une étude impliquant des volontaires sains, l'effet de doses répétées de cyclosporine A (100-150 mg 2 fois journée) sur la pharmacocinétique de l'équilibre de l'ambrisental (5 mg Une fois par jour) et l'effet de doses répétées d'ambris (5 mg Une fois par jour) sur la pharmacocinétique à l'équilibre de la cyclosporine A (100-150 mg 2 fois journée). Valeurs DEmOh et AUC(0-t) (aire sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" à partir du temps 0 jusqu'à un certain moment de la collecte de données) pour l'augmentation ambrisée (sur 48% et 121%, respectivement) dans un contexte d'administration répétée de cyclosporine A. Sur la base de ces changements, la dose d'ambrisent devrait être réduite à 5 mg 1 une fois dans journée lorsqu'il est combiné avec la cyclosporine A.Cependant, l'administration répétée d'ambrisental n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à la cyclosporine A et ne nécessite pas de correction de la dose de cyclosporine A.

    Kétoconazole: Dans une étude portant sur 16 volontaires sains, l'effet de doses répétées de kétoconazole (400 mg une fois par jour) sur la pharmacocinétique de l'ambrisental (10 mg Une fois par jour). Durée de l'exposition ambriscent AUC(0-inf) (aire sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" extrapolé à l'infini) et CmOh augmenté de 35% et 20%, respectivement. Il est peu probable que ces changements aient signification clinique, par conséquent, ambrice peut être utilisé avec le kétoconazole. Sur la base des résultats de cette étude, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose d'ambris mixte application avec des inhibiteurs d'isoenzyme CYP3UNE.

    Rifampicine: influence de haute et basse doses répétées de rifampicine (600 mg Une fois par jour) sur la pharmacocinétique d'équilibre d'ambrisent (10 mg Une fois par jour) a été étudié chez des volontaires sains.

    Avec l'administration des doses initiales de rifampicine, une augmentation temporaire AUC(0-t) ambrascient (sur 87% et 79% après l'admission primaire et secondaire la rifampicine, respectivement). Cependant, au 7ème jour de l'influence cliniquement significative sur l'exposition, ambrisent dans une application multiple conjointe avec La rifampicine ne l'était pas. La correction de la dose d'ambrisentum en association avec la rifampicine n'est pas requise.

    Ritonavir: effets du ritonavir sur pharmacocinétique d'équilibre L'ambriscent et l'influence de l'ambrisque sur la pharmacocinétique d'équilibre du ritonavir ont été étudiés chez des volontaires sains. L'application conjointe de ritonavir (100 mg une fois par jour) et d'ambrisse (5 mg une fois par jour) pendant 10 jours a entraîné une légère modification de l'exposition ambriscent avec C croissantmOh de 7% et une diminution AUC(0-t) de 5%, respectivement, pour ambrisent. Lorsqu'il est combiné de changements significatifs dans l'exposition au ritonavir (CmOh ou AUC(0-t)) n'a pas été observé. Basé sur les données de résultats ritonavir n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'ambrisata, et ambrice n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique ritonavir dans les doses testées.

    Tacrolimus: influence du tacrolimus sur l'équilibre pharmacocinétique Ambrozental a été étudié chez des volontaires sains. L'administration concomitante de tacrolimus (à raison de 0,05 mg / kg deux fois par jour) et d'ambrisse (5 mg une fois par jour) pendant six jours a entraîné une diminution de 3% de la valeur de CmOh sans changement AUC(0-t) ambrisent, indiquant qu'il n'y a pas d'effet significatif du tacrolimus sur pharmacocinétique ambrisent.

    Mycophénolate mofétil: influence mycophénolate mofétil sur la pharmacocinétique d'équilibre d'ambrisent et l'influence de l'ambrisental sur la pharmacocinétique d'équilibre des métabolites mycophénolate mofétil (acide mycophénolique et glucuronide de l'acide mycophénolique) a été étudié sur des volontaires sains. L'utilisation combinée de mycophénolate mofétil (1000 mg deux fois par jour) et d'ambrisental (5 mg une fois par jour) pendant 5 jours a entraîné une légère diminution de l'exposition de l'ambrisental à une diminution des valeurs de CmOh et AUC(0-t) ambriscent de 8% et 4%, respectivement. Avec l'utilisation combinée de mycophénolate mofétil et d'ambrisental, il n'y avait pas de changement significatif dans les paramètres de l'équilibre pharmacocinétique de mycophénol acide glucuronide et mycophénolique (CmOh ou AUC(0-t)), à l'exception d'une augmentation statistiquement significative de CmOh d'acide mycophénolique de 14%. Cette petite augmentation statistiquement significative n'était pas cliniquement significative. Sur la base des résultats obtenus, mycophénolate mofétil n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'ambrisata, et ambrice n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique métabolites du mycophénolate mofétil (acide mycophénolique et glucuronide de l'acide mycophénolique).

    Sildénafil: dans une étude portant sur 19 volontaires sains, l'effet du sildénafil pendant 7 jours (20 mg 3 fois par jour) sur la pharmacocinétique de l'ambrosentine (dose unique), ainsi que l'effet de la prise d'ambrisentine pendant 7 jours (10 mg une fois). un jour) sur la pharmacocinétique du sildénafil (dose unique). À l'exception d'une augmentation de CmOh sildénafil de 13% lorsqu'il est combiné avec ambrisent, aucun autre changement dans les paramètres pharmacocinétiques du sildénafil, N-desméthyl-sildénafil et ambrisentane n'a pas été détecté. Une légère augmentation de CmOh le sildénafil n'est pas considéré cliniquement pertinent.

    Tadalafil: l'administration de tadalafil (40 mg une fois par jour) en association avec une prise unique d'ambrisental (10 mg) chez des volontaires sains n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la pharmacocinétique ni de l'ambrisque ni de son métabolite 4-hydroxyméthyl-ambriscent. De même, plusieurs applications ambrisent (10 mg une fois par jour) influencé le pharmacocinétique du tadalafil (40 mg une fois par jour).

    Contraceptifs oraux: à une étude portant sur des femmes volontaires en bonne santé a examiné l'effet d'une cure d'ambrisentine de 12 jours (10 mg une fois par jour) sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral contenant 1 mg de noréthindrone et 35 μg d'éthinylestradiol pris une fois. Les valeurs de Cmax et AUC(0-∞) pour l'éthinylestradiol a légèrement diminué (sur 8% et 4 %, respectivement), et pour norethindrone - légèrement augmenté (de 13% et 14%, respectivement). Ces changements dans la durée d'action de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone étaient mineurs et, improbable avoir important signification clinique. Sur la base des résultats d'études pharmacocinétiques, on ne s'attend pas à ce que ambrice peut influencer sur l'exposition aux contraceptifs contenant de l'œstrogène ou de la progestérone.

    Warfarine: dans une étude impliquant 20 volontaires sains ont étudié l'influence de l'ambrisent (10 mg 1 une fois par jour) sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie à l'état d'équilibre d'une dose unique de warfarine (25 mg), le temps de prothrombine et le rapport international normalisé ont été mesurés. Ambrisenthan n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la warfarine. Aussi Lorsqu'il est associé à la warfarine, la pharmacocinétique de l'ambrisental ne change pas.

    Digoxine: dans une étude impliquant 15 volontaires sains ont étudié l'effet de doses répétées ambrisent (10 mg) par pharmacocinétique d'une dose unique de digoxine. Plusieurs réception ambrizentana a conduit à une petite augmenter AUC0-dernier (aire sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" de l'instant 0 à la dernière fois de la collecte de données) de digoxine et ses concentrations minimales, et aussi à une augmentation de CmOh sur 29%. Augmentation de la durée d'exposition à la digoxine dans des conditions plusieurs ambrisental a été jugé cliniquement insignifiant, la correction de la dose d'ambris n'est pas requise. Ambrisenthan dans in vitro n'a aucun effet inhibiteur sur P-gp-médiatisé excrétion digoxine et est un substrat pour P-gp médiatisé excrétion. D'ailleurs, dans Additionnel recherche dans in vitro avec des cultures d'hépatocytes de rats et d'humains ne pas c'était démontré que ambrice inhibe NTCP, OATR, BSEP et MRP2. D'après les résultats de l'étude sur des hépatocytes isolés utilisant des lignées cellulaires transfectées avec un transporteur de gènes humains, il a été montré que ambrice n'inhibe pas P-gp, BCRP, MRP2 ou BSEP à des concentrations allant jusqu'à 100 μM. Dans et après dans in vitro Ambrozentan démontre une faible inhibition de OATP1B1, OATP1B3 et NTCP à IC50 valeurs de 47 μM, 45 μM et environ 100 μM, respectivement.

    Recherche dans in vitro avec des cultures d'hépatocytes de rat a également montré que ambrice n'induit pas expression de la protéine P-gp, BSEP ou MRP2.

    L'utilisation d'ambris chez des volontaires sains à une dose constante ne s'est pas accompagnée d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la digoxine (un P-gp) quand il est utilisé une fois.

    Omeprazole: dans les essais cliniques application simultanée d'ambrisent avec de l'oméprazole (inhibiteur de l'isoenzyme) CYP2C19) n'a pas été accompagnée de changements significatifs dans la pharmacocinétique d'ambrisent chez les patients atteints d'HTAP.

    Instructions spéciales:

    La préparation contient de la lécithine de soja dans la membrane du film.

    Fonction hépatique altérée

    Une augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques" est observée lorsque des antagonistes des récepteurs de l'endothéline sont utilisés (voir Fig. "Propriétés pharmacologiques"). Surveiller les résultats des échantillons hépatiques fonctionnels conformément aux indications cliniques. Si l'activité des transaminases ALT (alanine aminotransférase) ou ACT (aspartame aminotransférase) dépasse de plus de 3 fois la limite supérieure de la norme, le traitement par Volibris n'est pas recommandé.

    Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ventriculaire droite cliniquement significative, une maladie hépatique existante ou une augmentation antérieure de l'activité transaminase associée à l'utilisation de médicaments pour le traitement de la maladie sous-jacente, ou l'utilisation de médicaments concomitants pouvant augmenter l'activité des transaminases ou augmenter le risque de leur augmentation avec Volibris, devrait surveiller l'activité des transaminases conformément aux indications cliniques.

    Dans le cas où les patients présentent une augmentation cliniquement significative de l'activité des transaminases «hépatiques», ou si une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» s'accompagne de symptômes de violation du foie (par exemple jaunisse), le traitement par Volibris doit En l'absence d'ictère ou de symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique dans le cas de la normalisation de l'activité des transaminases «hépatiques», on peut envisager la reprise de l'utilisation du médicament Volibrys.

    Il est connu que chez les patients atteints d'HTAP il y a des violations du foie et le développement d'une hépatite auto-immune, chez les patients atteints d'HTAP idiopathique, des auto-anticorps sont souvent détectés. Lors de la thérapie avec Volibris, des cas d'hépatite auto-immune ont été rapportés, y compris des exacerbations possibles d'hépatites auto-immunes existantes et une altération de la fonction hépatique, bien que l'association de Volibris avec le développement de ces cas reste incertaine.

    Par conséquent, les patients doivent subir un dépistage du dysfonctionnement hépatique et être prudents lorsqu'ils utilisent Volibris en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments dont l'utilisation provoque un dysfonctionnement hépatique, car des effets supplémentaires ne sont pas connus lorsque le médicament Volibris est utilisé en association avec ces médicaments.

    Traitement de l'hépatite auto-immune chez les patients atteints d'HTAP doit être optimisé avant et pendant le traitement avec le médicament.Si un patient développe des signes ou des symptômes d'hépatite, ou l'exacerbation d'une hépatite auto-immune existante, le médicament doit être arrêté.

    Lorsque d'autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline ont été utilisés, des cas d'augmentation de l'activité transaminase (ACT, ALT), des manifestations d'hépatotoxicité et des cas d'insuffisance hépatique (voir «Effet secondaire») ont été rapportés.Les patients qui ont développé une violation de la fonction hépatique après le début du traitement par Volibrys doivent être soigneusement examinés. Le traitement par Volybrys doit être arrêté si l'activité des transaminases hépatiques est supérieure à 5 VGN, ou si l'augmentation de cet indicateur s'accompagne d'une augmentation de la concentration de bilirubine supérieure à 2 UGN, ou de signes ou symptômes de dysfonctionnement hépatique, à l'exception d'autres causes de ces troubles.

    Troubles hématologiques

    Avec l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'endothéline, y compris Volibris, il y avait une diminution de la concentration d'hématocrite et d'hémoglobine, et il y a aussi des rapports que dans certains cas cela a conduit à l'anémie, parfois nécessitant une transfusion sanguine. des concentrations d'hématocrite et d'hémoglobine ont été observées au cours des premières semaines de traitement, qui sont ensuite revenues à la normale. Dans les études contrôlées par placebo de 12 semaines, la diminution moyenne de la concentration d'hémoglobine à la fin du traitement par rapport aux valeurs de base était de 0,8 g / dL.

    Sur la base des résultats des essais cliniques pilotes ouverts à long terme de la phase 3, la diminution moyenne de la concentration d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (entre 0,9 et 1,2 g / dl) a été maintenue jusqu'à 4 ans de traitement par Volibrys. .

    Il est recommandé de surveiller la concentration d'hémoglobine avant de commencer l'utilisation de Volibris, dans un mois et dans le futur - périodiquement. Les patients présentant des signes cliniquement significatifs d'anémie ne doivent pas commencer un traitement par Volybrys. Si pendant le traitement, s'il y a d'autres causes, une diminution cliniquement significative de la concentration en hémoglobine est observée, alors la question de l'abolition de la préparation de Volibris doit être considérée.

    La rétention d'eau

    Dans le traitement des antagonistes des récepteurs de l'endothéline, y compris Volibris, l'apparition d'un œdème périphérique a été notée. L'œdème périphérique peut également être une conséquence clinique de l'HTAP. Dans la plupart des cas, avec l'utilisation de la préparation Volibris dans les études cliniques, l'œdème périphérique était léger ou modérément prononcé.

    Au cours de la période d'enregistrement, des cas de rétention hydrique dans l'organisme ont été signalés quelques semaines après le début du traitement par Volybris, qui nécessitait dans certains cas un traitement avec des diurétiques ou une hospitalisation pour déshydratation ou une décompensation de l'insuffisance cardiaque. Avec la rétention d'eau déjà existante, la thérapie doit être effectuée conformément à ses manifestations cliniques avant de commencer le traitement par Volibris.

    Pendant le traitement par Volibris, lorsqu'une rétention hydrique cliniquement significative survient avec ou sans prise de poids corporel, un diagnostic différentiel doit être fait, que ce symptôme soit un signe d'insuffisance cardiaque ou une manifestation de l'effet de Volibris, et prescrire un traitement spécifique. thérapie ou abolir Volibrys.

    Maladie occlusive de la veine pulmonaire

    Si, au début de la thérapie avec des agents vasodilatateurs, tels que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline, le patient développe un œdème pulmonaire aigu, la possibilité d'avoir une maladie pulmonaire veino-occlusive doit être envisagée.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    Des études visant à étudier l'effet de la préparation de Volibris sur l'aptitude à conduire des véhicules et à s'engager dans des activités potentiellement dangereuses nécessitant une augmentation de la concentration et de la vitesse des réactions psychomotrices n'ont pas été réalisées. Compte tenu du profil de sécurité du médicament, son effet néfaste sur ces activités est peu probable.

    Forme de libération / dosage:

    Comprimés, pelliculés, 5 mg et 10 mg.

    Emballage:Pour 10 comprimés dans un blister d'un film combiné de feuille de PVC / PVDC / Al. Pour 3 ampoules avec des instructions pour une utilisation dans un paquet en carton.
    Conditions de stockage:

    Conserver dans un endroit sombre à une température de 15-30 ° C.

    Garder hors de la portée des enfants.

    Durée de conservation:

    2 ans.

    Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-001345
    Date d'enregistrement:12.12.2011
    Date d'expiration:12.12.2016
    Le propriétaire du certificat d'inscription:GlaxoSmithKline Trading, ZAO GlaxoSmithKline Trading, ZAO Russie
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspGlaxoSmithKline Trading, ZAOGlaxoSmithKline Trading, ZAO
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp05.03.2017
    Instructions illustrées
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