Trizivir - instructions d'utilisation, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activeAbacavir + Lamivudine + ZidovudineAbacavir + Lamivudine + Zidovudine

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Trizivir®

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Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

COMPOSITION sur 1 tablette

Nom des composants	Quantité, mg
Le noyau de la tablette
Substances actives
Sulfate d'abacavir	351,00
(en termes d'abacavir)	300,00
Lamivudine	150,00
Zidovudine	300,00
Excipients
La cellulose microcristalline	464,25
Carboxyméthylamidon de sodium, type A	64,50
Stéarate de magnésium	20,25
Gaine de film
Tomber du vert	21,0-35,0

Composition de la coquille de film (vert déficient):

Nom des composants	Quantité, mg
Hypromellose	22,05
Le dioxyde de titane	8,58
Polyéthylène glycol	2,80
Indigocarmine	1,12
Colorant oxyde de fer jaune	0,45

La description:

Comprimés de la forme ovale, recouverts d'une pellicule d'une couleur bleu verdâtre, avec une inscription gravée "GX LL1"d'un côté de la pilule.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral [VIH]

ATX: & nbsp

J.05.A.R.04 Abacavir + Lamivudine + Zidovudine

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Lamivudine, zidovudine et abacavir - des analogues nucléosidiques qui inhibent la transcriptase inverse du VIH et suppriment sélectivement la réplication du VIH-1 et du VIH-2.

Tous les trois composants actifs de Trizivir® passent des stades consécutifs du métabolisme impliquant des kinases intracellulaires et sont convertis en 5'-triphosphates (TF) correspondants. La lamivudine-TF, l'abacavir-TF et la zidovudine-TF sont des substrats et des inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH. L'effet antiviral principal des principes actifs de Trizivir® réside dans leur capacité à être construit sous la forme de monophosphate dans la synthèse de l'ADN du VIH, ce qui conduit à une rupture de la réplication. L'affinité de la lamivudine, de l'abacavir et de la zidovudine avec les ADN polymérases de la cellule hôte est beaucoup plus faible.

Il n'y avait pas d'antagonisme de l'activité antivirale de l'abacavir en culture cellulaire lorsqu'il est associé aux inhibiteurs neurotoxiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), névirapine ou un inhibiteur de la protéase (PI), l'amprénavir. Il n'y avait pas d'effets antagonistes dans in vitro avec l'utilisation simultanée de la lamivudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, la zalcitabine et zidovudine). Il n'y avait pas d'effets antagonistes dans in vitro avec une utilisation simultanée avec la zidovudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron alpha).

Dans l'obtenu dans in vitro souches de VIH résistantes à l'abacavir, mutations dans plusieurs codons du gène de la transcriptase inverse (RT) - M184V. K65R. L74V et Y115F.

Résistance au VIH à l'abacavir dans in vitro et dans vivo formé lentement. Pour une augmentation cliniquement significative de la concentration inhibitrice jeDE₅o (8 fois le virus de type "sauvage") nécessite de multiples mutations du génome viral. Les isolats résistants à l'abacavir peuvent avoir une sensibilité réduite à la lamivudine, à la zalcitabine et / ou à la didanosine, mais ils conservent complètement leur sensibilité à la zidovudine et à la stavudine. L'inefficacité de l'association de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine au tout début du traitement est généralement due à une seule mutation - M184V, l'utilisation de cette association préserve donc la possibilité d'un large choix de schémas thérapeutiques de deuxième intention.

Une résistance croisée à l'abacavir, à la zidovudine, à la lamivudine et aux inhibiteurs de la protéase du VIH ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse est peu probable. Des isolats de VIH présentant une sensibilité réduite à l'abacavir ont été isolés chez des patients ayant une réplication virale incontrôlée, chez lesquels un traitement antérieur avec d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse était inefficace.

Pharmacocinétique

Des études chez des patients infectés par le VIH-1 ont montré des paramètres pharmacocinétiques similaires de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine lorsqu'ils sont administrés en association fixe (préparation Trizivir®) ou en tant que médicament Combivir.® (zidovudine + 3TC) en combinaison avec le médicament Ziagen® (abacavir). De plus, ces paramètres sont proches de ceux obtenus dans l'étude de la bioéquivalence du médicament Trizivir® chez des volontaires sains.

Une étude comparative de la bioéquivalence de Trizivir® et une combinaison de lamivudine 150 mg avec zidovudine 300 mg et abacavir 300 mg pris ensemble, ainsi qu'une évaluation de l'effet de la nourriture sur la vitesse et le degré d'absorption.Les résultats de l'analyse de la zone sous la courbe pharmacocinétique "concentration -temps" (AUC∞) et la concentration maximale (C_m_Oh) suggèrent que Trizivir® bioéquivalent à la lamivudine à la dose de 150 mg en association à la zidovudine à la dose de 300 mg et à l'abacavir à la dose de 300 mg sous forme de médicaments pris individuellement, en prenant Trisivir® avec de la nourriture n'a pas conduit à un changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique du médicament.

Succion

Ingestion lamivudine, abacavir et zidovudine rapidement et bien absorbé dans le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue de la lamivudine, de l'abacavir et de la zidovudine après administration orale chez l'adulte est de 80-85%, 83% et 60-70%, respectivement.

L'ingestion de nourriture réduit le taux d'absorption des substances actives de Trizivir®, entraînant une légère diminution_m_Oh de 18 à 32% et une augmentation du temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T_m_Oh) pendant environ 1 heure, mais n'affecte pas AUC∞ Ces changements dans les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas d'importance clinique, par conséquent, le médicament Trizivir® peut être pris avec ou sans nourriture, et à jeun.

Distribution

La distribution volumique de la lamivudine, de l'abacavir et de la zidovudine en administration intraveineuse est respectivement de 1,3 l / kg, 0,8 l / kg et 1,6 l / kg. Lamivudine se liant à la protéine principale du plasma sanguin, albumine, insignifiant (dans in vitro moins de 36% de sérum albumine), donc la pharmacocinétique de la lamivudine est linéaire. Zidovudine se lie aux protéines du plasma sanguin de 34 à 38%. D'après les recherches dans in vitro, L'abacavir à doses thérapeutiques est associé aux protéines sériques d'environ 49%. L'interaction des composants actifs du médicament Trizivir® avec d'autres médicaments par leur déplacement du composé avec des protéines de plasma sanguin est peu probable. Ainsi, le médicament Trizivir® Il ne faut pas non plus entrer dans telle variante de l'interaction avec les produits médicaux, qui est médiatisé par leur déplacement de la communication avec les fibres du plasma du sang.

Lamivudine, abacavir et zidovudine pénétrer la barrière hémato-encéphalique et se trouvent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Le rapport entre la concentration de lamivudine et de zidovudine dans le sérum et les concentrations correspondantes de préparations dans le LCR 2-4 heures après l'ingestion est en moyenne de 0,12 pour la lamivudine et de 0,5 pour la zidovudine. L'étendue de la pénétration de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) ), ainsi que la signification clinique de ce phénomène, n'ont pas été établies à ce jour.

Selon des études chez des patients infectés par le VIH, abacavir pénètre bien dans le CSF, AUC L'abacavir dans le LCR est de 30 à 44% AUC abacavir dans le plasma sanguin. Dans l'étude clinique de phase I sur la pharmacocinétique de l'abacavir, il a été montré que 1,5 heure après l'administration de 300 mg d'abacavir deux fois par jour, sa concentration dans le liquide céphalo-rachidien était de 0,14 μg / ml. Lors de l'utilisation de l'abacavir à la dose de 600 mg deux fois par jour, sa concentration dans le liquide céphalorachidien augmente de 0,13 μg / ml 0,5 à 1 heure après son administration à 0,74 μg / ml après 3 à 4 heures. Ainsi, même si la concentration d'abacavir dans le LCR après 4 heures après son administration à une dose de 600 mg deux fois par jour n'atteint pas son maximum, elle dépasse IC50 (0,08 μg / ml ou 0,26 μmol / L) environ 9 fois.

Métabolisme

Comme seule une petite fraction de la lamivudine est métabolisée dans le foie (5-10%), et aussi en raison d'une liaison insignifiante aux protéines plasmatiques, les interactions métaboliques de la lamivudine avec d'autres médicaments sont peu probables. Lamivudine est excrété sous forme inchangée par excrétion rénale.

La zidovudine est principalement métabolisée dans le foie. Le principal métabolite de la zidovudine dans le plasma sanguin et l'urine est le 5'-glucuronide de la zidovudine, qui est excrété par les reins et représente environ 50 à 80% de la dose acceptée du médicament. Un autre métabolite de la zidovudine administré par voie parentérale est la 3'-amino-3'-désoxythymidine (AMT).

L'abacavir est principalement métabolisé dans le foie, seulement 2% de la dose acceptée est excrétée inchangée par les reins. Chez les humains abacavir est métabolisé principalement par l'action de l'alcool déshydrogénase pour former un acide 5'-carboxylique et par conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 5'-glucuronide, qui représente environ 66% de la quantité totale libérée par les reins du médicament.

Excrétion

La demi-vie (T_1/2La lamivudine est de 5-7 heures. Plus de 70% de la lamivudine est excrétée par les reins avec la participation du système de transport des cations organiques, la clairance totale est en moyenne d'environ 0,32 l / h kg.

Selon des études sur l'administration intraveineuse de zidovudine, son_1/2dans le plasma sanguin est en moyenne 1,1 heures, et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l / h kg.La clairance rénale de la zidovudine est de 0,34 l / h kg, indiquant la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire active de la zidovudine. Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère, la concentration de zidovudine dans le plasma sanguin augmente.

La valeur moyenne de T_1/2L'abacavir est d'environ 1,5 heure. L'utilisation prolongée de l'abacavir à la dose de 300 mg par voie orale 2 fois par jour n'entraîne pas de cumul significatif de l'abacavir. Métabolisé abacavir dans le foie, ses métabolites sont excrétés, principalement par les reins. Environ 83% du médicament sous la forme de métabolites et inchangé est excrété par les reins, la quantité restante - à travers l'intestin.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

La pharmacocinétique du médicament chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été étudiée.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Lors de l'examen des patients présentant une insuffisance rénale, il a été démontré que l'excrétion de la lamivudine est ralentie par une diminution de la clairance rénale.Si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml / min, une correction adéquate du schéma posologique est nécessaire.

Une augmentation de la concentration de zidovudine dans le plasma sanguin n'est observée que s'il y a une altération prononcée de la fonction rénale. Puisque moins de 2% de l'abacavir est excrété par les reins sans modification, sa pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ne diffère pas. à partir de cela chez les patients ayant une fonction rénale normale. Étant donné que les patients dont la fonction rénale est réduite (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min) peuvent nécessiter une réduction de la dose de lamivudine et de zidovudine, il est recommandé d'utiliser des médicaments monoconstituants lamivudine, zidovudine et abacavir.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les données sur l'utilisation de Trizivir® chez les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas disponibles. Quelques données obtenues chez des patients atteints de cirrhose du foie indiquent un cumul possible de zidovudine en raison d'une diminution de la vitesse de formation du glucuronide. Dans les études chez les patients présentant des violations de la fonction hépatique de degré modéré et sévère, aucun changement significatif de la pharmacocinétique de la lamivudine n'a été détecté.

L'abacavir est métabolisé principalement dans le foie. Les résultats d'une étude de la pharmacocinétique de l'abacavir chez des patients atteints de troubles légers de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh) AUC une moyenne de 1,89 fois et T_1/2 - en 1,58 fois. Sur la métrique AUC métabolites de l'abacavir, la fonction hépatique n'est pas affectée, mais le taux de formation et d'excrétion est réduit. Par conséquent, la dose d'abacavir doit être réduite chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de degré moyen et sévère n'a pas été étudiée, donc l'utilisation de Trizivir® contre-indiqué chez ce groupe de patients.

Les indications:

- Infection par le VIH chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans dans le cadre du traitement antirétroviral.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'abacavir, à la lamivudine ou à la zidovudine ou à tout autre composant du médicament;

- insuffisance hépatique de degré moyen et sévère (classe B et C sur l'échelle de Child-Pugh), en raison de l'absence de données cliniques et du schéma posologique recommandé;

- insuffisance hépatique de degré léger (classe A sur l'échelle de Child-Pugh), en raison de l'impossibilité de fournir un schéma posologique;

- altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min);

- diminution marquée du nombre de neutrophiles (moins de 0,75 x 10⁹/ l) ou concentration en hémoglobine (inférieure à 7,5 g / dl ou 4,65 mmol / l) en raison de la teneur en zidovudine;

- âge jusqu'à 12 ans (en raison de l'absence de possibilité d'ajustement de la dose);

- poids corporel inférieur à 40 kg (en raison de l'absence d'un schéma posologique recommandé).

Soigneusement:

- Inhibition de l'hématopoïèse de la moelle osseuse (avec une concentration en hémoglobine inférieure à 9 g / dl (5,59 mmol / L) ou un nombre de neutrophiles inférieur à 1,0 ^X 10⁹/ l), un ajustement de la dose de zidovudine peut être nécessaire, avec le développement de ces réactions indésirables abacavir, zidovudine et lamivudine utilisé comme préparations séparées;

- pancréatite (y compris dans l'histoire);

- hépatomégalie, hépatite, tous les facteurs de risque de maladie du foie;

- la présence de facteurs de risque pour le développement de la maladie coronarienne;

- âge avancé.

Grossesse et allaitement:

La fertilité

Les effets de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine sur la fertilité chez les femmes n'ont pas été étudiés à ce jour. En ce qui concerne la zidovudine, il est montré que son utilisation chez les hommes n'affecte pas le nombre, la morphologie et la motilité des spermatozoïdes.

Grossesse

Sécurité de Trisivir® chez les femmes pendant la grossesse n'a pas été étudié à ce jour. Il existe des données de recherche sur les effets de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine sur le développement du fœtus chez les animaux. Par conséquent, pendant la grossesse, Trizivir® est utilisé uniquement si le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Il existe des preuves d'une légère augmentation transitoire de la concentration de lactate dans le plasma sanguin, probablement en raison de troubles mitochondriaux chez les nouveau-nés et les nourrissons dont les mères enceintes et périnatales prenaient des INTI. La signification clinique de cette amélioration n'est pas actuellement établie. En outre, il existe des rapports de retard de développement, des convulsions convulsives et d'autres troubles neurologiques, tels que l'augmentation du tonus musculaire. Cependant, la relation causale de ces troubles avec l'effet des INTI pendant les périodes intra-utérine et périnatale n'a pas été établie. Ces données n'abolissent pas les recommandations existantes pour le traitement antirétroviral pendant la grossesse pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Période d'allaitement

Les spécialistes ne recommandent pas l'allaitement aux patients infectés par le VIH pour éviter la transmission du VIH à l'enfant. Parce que le abacavir, ses métabolites et le VIH pénètrent dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

Dosage et administration:

Le médicament Trizivir® est destiné à l'administration orale.

Le traitement doit être effectué par un spécialiste expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.

S'il est nécessaire d'annuler ou de réduire la dose de l'un des ingrédients actifs du médicament Trizivir®, ils sont utilisés sous forme de médicaments individuels d'abacavir (Ziagen®), de lamivudine (Epivir®) et la zidovudine (Retrovir®).

Adultes et enfants de plus de 12 ans

Dose recommandée de Trizivir® pour les adultes et les enfants de plus de 12 ans - 1 comprimé 2 fois par jour, quel que soit l'apport alimentaire.

Si le poids corporel d'un adolescent ou d'un adulte est inférieur à 40 kg, le médicament Trizivir® ne s'applique pas, puisque la dose de chaque ingrédient actif dans le comprimé est fixe, c'est-à-dire qu'il n'est pas possible de réduire la dose pour chaque ingrédient actif séparément.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

Données sur la pharmacocinétique de Trizivir® les personnes de plus de 65 ans sont absentes. En raison de la possibilité de changements liés à l'âge, y compris la diminution de la fonction rénale et les troubles hématologiques, l'utilisation de Trizivir® chez les personnes de ce groupe d'âge nécessite des soins particuliers.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Une altération de la fonction rénale peut nécessiter une réduction de la dose de lamivudine ou de zidovudine. À cet égard, il est recommandé aux patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min) abacavir, lamivudine et zidovudine sous la forme de préparations séparées.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (grade A sur l'échelle de Child-Pugh) peuvent nécessiter un ajustement posologique de l'abacavir et de la zidovudine. En relation avec l'impossibilité de réduire la dose avec Trizivir®, des médicaments mono de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine doivent être utilisés, si nécessaire. Le médicament Trizivir® contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

La correction de la dose dans le développement des réactions défavorables hématologiques

Avec une concentration d'hémoglobine inférieure à 9 g / dL (5,59 mmol / L) ou un nombre de neutrophiles inférieur à 1,0 x 10⁹/ l, un ajustement de la dose de zidovudine peut être nécessaire. Lorsque ces réactions indésirables se développent abacavir, zidovudine et lamivudine sont utilisés comme préparations séparées.

Effets secondaires:

Depuis la préparation de Trizivir® inclut abacavir, lamivudine et zidovudine, il peut provoquer les mêmes réactions indésirables que ces trois substances actives seules (Tableau 1). Pour un grand nombre de réactions indésirables énumérées ci-dessous, on ne sait pas si elles sont liées à l'action de la substance active, ainsi que l'action d'un large éventail de médicaments couramment utilisés pour le traitement de l'infection par le VIH, ou les phénomènes indésirables enregistrés sont le résultat de processus pathologiques sous-jacents à la maladie.

Les données nécessaires à une évaluation complète de l'innocuité de Trisivir® ne sont pas suffisantes à ce jour.

Hypersensibilité à l'abacavir

D'après les études cliniques réalisées avant le dépistage du port d'un allèle HLA-B*5701, chez environ 5% des patients abacavir, une réaction d'hypersensibilité s'est développée, dans de rares cas avec une issue fatale. Cette réaction est caractérisée par une défaillance multiviscérale.

La plupart des patients présentant une hypersensibilité développent de la fièvre et / ou une éruption cutanée (généralement maculopapulaire ou urticaire), qui font partie des manifestations de ce syndrome, bien que dans certains cas ces symptômes soient absents.

Les symptômes de cette réaction peuvent apparaître à n'importe quel moment après le début du traitement par l'abacavir, mais le plus souvent ils surviennent au cours des 6 premières semaines de traitement (le délai médian d'apparition de cette réaction est de 11 jours).

Les réactions indésirables présentées ci-dessous sont énumérées en fonction des dommages subis par les organes et les organes ainsi que de la fréquence d'apparition. La fréquence d'occurrence est définie comme suit: Souvent (>1/10), souvent (> 1/100 et <1/10), rarement (> 1/1 000 et <1/100), rarement (> 1/10 000 et <1/1 000), rarement (<1/10 000, y compris les cas individuels). Les catégories de fréquence ont été formées sur la base des études cliniques de la surveillance de drogue et post-enregistrement.

Table 1.

Réactions indésirables de chacun des principes actifs de Trizivir® (Les effets indésirables survenant chez au moins 5% des patients sont isolés en gras)

ATTENTION: informations sur l'hypersensibilité à l'abacavir voir ci-dessus
	Abacavir	Lamivudine	Zidovudine
Violations de			Rarement: cardiomyopathie.
côtés du coeur	-	-
Violations de	Souvent: la nausée,	Souvent: nausées Vomissements,	Souvent: la nausée.
côté du tube digestif	vomissements, diarrhée.	diarrhée, douleur dans le	Souvent: vomissement, la diarrhée,
	Rarement: pancréatite.	abdomen supérieur.	douleur abdominale.
			Peu fréquent: flatulence.
tract		Rarement: augmenter	Rarement: pigmentation
		amylase sérique,	membrane muqueuse
		pancréatite.	bouche, goût,
			dyspepsie, pancréatite.
Violations de	-	Rarement: l'anémie et	Souvent: anémie, neutropénie,
côtés du sang		neutropénie, thrombocytopénie.	leucopénie.
et lymphatique			Peu fréquent: thrombocytopénie,
systèmes		Très rarement: vrai	pancytopénie
		érythrocyte	(en raison de l'hypoplasie
		aplasie.	moelle osseuse).
			Rarement: vrai érythrocyte
			aplasie.
			Très rare: aplasique
			anémie.
Troubles du système immunitaire	Souvent: hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Souvent: anorexie.		Rarement: anorexie, acidose lactique sans hypoxémie.
Troubles de la psyché			Rarement: anxiété, dépression.
Perturbations du foie et des voies biliaires		Rarement: augmentation transitoire de l'activité enzymatique hépatique de l'alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ACTE), augmentation de l'activité de l'amylase sérique. Rarement: hépatite.	Souvent: augmentation de la concentration de bilirubine et de l'activité enzymatique hépatique dans le sang. Rarement: atteinte hépatique, y compris hépatomégalie grave avec stéatose.
Troubles des reins et des voies urinaires			Rarement: miction fréquente.
Violations des organes génitaux et de la glande mammaire			Rarement: gynécomastie.
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs		Souvent: myopathie, arthralgie. Rarement: rhabdomyolyse.	Souvent: myalgie. Peu fréquent: myopathie.
Les perturbations du système nerveux	Souvent: mal de tête.	Souvent: maux de tête, insomnie.Très rarement: neuropathie périphérique (paresthésie).	Très souvent: mal de tête, vertiges. Rarement: insomnie, paresthésie, vertiges, somnolence, diminution des capacités mentales, convulsions, anxiété.
Violations de côté du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux	-	Souvent: touxь, symptômes nasaux.	Peu fréquent: essoufflement. Rarement: toux.
Violations de côté de la peau et sous-cutanée tissus	Souvent: une éruption sans manifestations systémiques. Très rarement: érythème polymorphe, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.	Souvent: éruption cutanée, alopécie.	Peu fréquents: éruption cutanée, démangeaisons. Rarement: pigmentation ongles et peau, urticaire, transpiration.
Autre	Souvent: fièvre, somnolence, fatigue.	Souvent: fièvre, malaise, fatigue.	Souvent: malaise. Rarement: fièvre, douleur généralisée, asthénie. Rarement: frissons, douleurs thoraciques, syndrome pseudo-grippal.

Les effets indésirables de l'abacavir

Bon nombre des réactions indésirables susmentionnées associées à la prise d'abacavir (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, fatigue, éruption cutanée) peuvent souvent être observées dans le cadre d'une réaction d'hypersensibilité. Par conséquent, lorsque l'un de ces symptômes apparaît, un examen approfondi du patient est effectué pour confirmer ou exclure une réaction d'hypersensibilité. Trisivir® après interruption en rapport avec l'apparition des symptômes ci-dessus ne peut être qu'après l'élimination de la réaction d'hypersensibilité et sous surveillance médicale directe. Les patients doivent être conscients de l'utilisation continue de Trizivir®. Une surveillance médicale attentive est nécessaire au cours des 2 premiers mois avec des consultations toutes les 2 semaines.

Les réactions d'hypersensibilité sont indiquées ci-dessous. Les symptômes qui se produisent Pas moins que la 10 % les patients avec hypersensibilité, mis en évidence en caractères gras.

Perturbations de la peau et de la graisse sous-cutanée: téméraire (habituellement maculopapulaire ou urticaire).

Troubles du tractus gastro-intestinal: nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale, ulcération de la muqueuse buccale.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: essoufflement, toux, mal de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, insuffisance respiratoire.

Système nerveux altéré: mal de tête, paresthésie, retardement.

Violations du système sanguin et lymphatique: lymphopénie, lymphadénopathie.

Troubles du foie et des voies biliaires: augmentation de l'activité des enzymes hépatiques, hépatite, insuffisance hépatique.

Perturbations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif la myalgie, rarement - myolyse, arthralgie, augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase.

Troubles des reins et des voies urinaires: une augmentation de la concentration de créatinine dans le plasma sanguin, l'insuffisance rénale.

Troubles du système immunitaire: réactions anaphylactiques.

Troubles des organes de la vision: conjonctivite.

Troubles vasculaires hypotension artérielle.

Autre: fièvre, malaise, œdème.

Réactions indésirables hématologiques

Le traitement par la zidovudine peut entraîner le développement d'une anémie (une transfusion sanguine peut être nécessaire), une neutropénie et une leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie). Ces complications sont plus fréquentes dans le traitement des fortes doses de zidovudine (1200-1500 mg / jour), ainsi que dans les cas où le patient souffre d'oppression de l'hématopoïèse avant le début du traitement, en particulier aux derniers stades de l'infection par le VIH. le nombre CD4⁺- lymphocytes inférieurs à 100 cellules / mm². La neutropénie est également plus fréquente chez les patients dont la numération des neutrophiles, l'hémoglobine sérique et la concentration en vitamine B12 étaient réduites avant même l'instauration du traitement par la zidovudine. À cet égard, les patients prenant le médicament Trizivir ®, il est nécessaire d'évaluer soigneusement les paramètres hématologiques (voir la section "Instructions spéciales"). Avec le développement de l'anémie, de la neutropénie et de la leucopénie, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement par Trisivir® peut être nécessaire. Avec le développement de l'anémie, une transfusion sanguine peut être nécessaire.

Acidose lactique

Il y a des rapports du développement de l'acidose lactique, y compris fatale, habituellement accompagnée d'une hépatomégalie sévère avec stéatose, en raison de Apte analogues de nucléosides.

Lipodystrophie et troubles métaboliques

Application de combiné Apte était associé à la redistribution du tissu adipeux (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH, incluant une réduction de la graisse sous-cutanée sur le visage et les extrémités, une augmentation des graisses intra-abdominales et viscérales, une augmentation des glandes mammaires et des dépôts graisseux dorsocervicaux ( bosse de bison). Application de combiné Apte était associée à des troubles métaboliques tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie.

Syndrome d'immunodéficience

Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au début Apte il peut y avoir des réponses inflammatoires à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles. Il y a également eu des cas de maladies auto-immunes (par exemple, la maladie de Graves) survenant dans des conditions de réactivation immunitaire, mais les manifestations de la maladie sont plus diverses et ces phénomènes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

L'ostéonécrose a été documentée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque bien connus, une infection à VIH avancée ou l'utilisation à long terme de Apte. La fréquence de ce phénomène est inconnue.

Surdosage:

Symptômes

Aucun cas de surdosage avec Trizivir® n'a été noté.Les symptômes spécifiques d'un surdosage aigu de zidovudine ou de lamivudine, autres que les effets indésirables dose-dépendants associés à ces médicaments, ne sont pas décrits. Il n'y a eu aucun cas d'issue fatale avec surdosage de zidovudine et de lamivudine. Les études cliniques de l'abacavir avec des doses uniques n'excédant pas 1 200 mg et des régimes quotidiens ne dépassant pas 1 800 mg n'ont pas révélé de réactions indésirables imprévues. Les effets de l'abacavir à des doses plus élevées n'ont pas été étudiés à ce jour.

Traitement

En cas de surdosage de Trizivir®, un patient est détecté pour détecter les symptômes d'intoxication et, si nécessaire, effectuer un traitement d'entretien standard. Parce que le lamivudine est retiré par dialyse, avec une surdose de Trizivir® il est possible de recourir à l'hémodialyse continue, bien que son efficacité dans cette situation n'ait pas été étudiée. Bien que l'hémodialyse et la dialyse péritonéale soient inefficaces pour l'excrétion de la zidovudine, elles accélèrent l'élimination de son métabolite, le glucuronide. Quelle est l'efficacité de l'hémodialyse et de la dialyse péritonéale pour l'élimination de l'abacavir à ce jour?

Pour plus d'informations, le médecin doit lire les instructions d'utilisation des préparations individuelles de lamivudine. abacavir et zidovudine.

Interaction:

Depuis la préparation de Trizivir® inclut abacavir, lamivudine et zidovudine, il peut entrer dans les mêmes interactions médicamenteuses que chacun d'entre eux individuellement. Des études cliniques ont démontré l'absence d'interactions médicamenteuses prononcées entre l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine.

Les exemples d'interactions médicamenteuses suivants, bien que non exhaustifs, sont typiques des groupes de médicaments, qui doivent être utilisés avec une extrême prudence.

Interactions médicamenteuses de l'abacavir

Recherche dans in vitro et l'analyse des principales voies métaboliques de l'abacavir indique que son interaction avec d'autres médicaments médiés par le cytochrome P450 est improbable. Abacavir ne supprime pas les réactions métaboliques impliquant l'isoenzyme 3A4 cytochrome P450. Dans les études dans in vitro montré, que abacavir ne réduit pas l'activité des isoenzymes CYP3UNE4, CYP2C9 et CYP2ré6. Les études cliniques n'ont pas révélé l'induction du métabolisme hépatique des substances exogènes sous l'influence de l'abacavir. Ainsi, l'interaction de l'abacavir avec les inhibiteurs de la protéase du VIH et d'autres médicaments métabolisés avec la participation des principales isoenzymes du cytochrome P450 est peu probable.

Éthanol: ralentit le métabolisme de l'abacavir, ce qui entraîne une augmentation AUC sur 41%. Cependant, la signification clinique de ce changement est faible. Abacavir n'affecte pas le métabolisme de l'éthanol.

Méthadone: selon l'étude pharmacocinétique, l'utilisation de l'abacavir à la dose de 600 mg deux fois par jour en association avec la méthadone réduit_m_Oh abacavir dans le plasma sanguin de 35%, augmente T_m_Oh pendant 1 heure, mais ne change pas AUC. La signification clinique de ces changements est faible. La même étude a trouvé que abacavir Dans la plupart des cas, ces changements sont également considérés comme cliniquement non significatifs, mais dans certaines situations, un changement de dose de méthadone peut être nécessaire.

Rétinoïdes: les rétinoïdes, par exemple isotrétinoïne, sont dérivés avec la participation de l'alcool déshydrogénase, de sorte qu'ils peuvent interagir avec l'abacavir, mais à ce jour, aucune étude spéciale n'a été menée.

Rifampicine: l'interaction n'a pas été étudiée. Il peut augmenter légèrement la concentration d'abacavir dans le plasma sanguin par l'induction de l'UDP-glucuronyl transférase (UDF-HT). Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.

Phénobarbital: l'interaction n'a pas été étudiée. Il peut augmenter légèrement la concentration d'abacavir dans le plasma sanguin en raison de l'induction de l'UDF-HT. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.

Phénytoïne: l'interaction n'a pas été étudiée. Il peut augmenter légèrement la concentration d'abacavir dans le plasma sanguin en raison de l'induction de l'UDF-HT. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose. Il est nécessaire de surveiller la concentration de phénytoïne.

Ribavirine: en raison de abacavir et ribavirine avoir les mêmes voies de phosphorylation.interaction entre ces substances estentraîner une diminution de la phosphorylation intracellulaire des métabolites ribavirine et potentiellement conduire à une diminution de la probabilité de parvenir à une réponse virologique soutenue chez les patients infectés par le VIH infectés par l'hépatite C qui ont reçu un traitement par interféron pégylé et ribavirine. Des données controversées ont été publiées sur l'utilisation simultanée de l'abacavir et de la ribavirine. Selon certaines données, il est supposé que les patients infectés par le VIH recevant des médicaments contenant de l'abacavir peuvent avoir un faible risque de répondre à une thérapie antivirale avec de l'interféron pégylé et de la ribavirine. Des précautions doivent être prises lors de la prise de ces médicaments en même temps.

Interactions médicamenteuses de la lamivudine

Les interactions médicamenteuses de la lamivudine sont peu probables, car elle est métabolisée dans une faible mesure, se lie faiblement aux protéines plasmatiques et est excrétée presque exclusivement par les reins. Cependant, avec l'utilisation conjointe de la lamivudine avec d'autres médicaments, il est nécessaire d'envisager la possibilité d'interactions médicamenteuses, surtout si ces médicaments sont excrétés, principalement par les reins.

Triméthoprime: avec l'application simultanée d'une combinaison de triméthoprime et de sulfaméthoxazole, 160 mg + 800 mg (co-trimoxazole), AUC La lamivudine est augmentée de 40% en raison du triméthoprime. Avec une fonction rénale normale, un tel changement ne nécessite pas de correction de la dose de lamivudine.Sur la pharmacocinétique du triméthoprime et du sulfaméthoxazole lamivudine n'affecte pas. Utilisation conjointe de lamivudine avec des doses plus élevées de co-trimoxazole pour traiter la pneumonie Pneumocystis jiroveci et la toxoplasmose devrait être évitée.

Zalcitabine: il est possible de supprimer la phosphorylation intracellulaire de la zalcitabine en l'utilisant avec la lamivudine, donc Trizivir® il n'est pas recommandé de l'utiliser avec de la zalcitabine.

Emtricitabine: avec application simultanée lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine. De plus, le mécanisme de développement de la résistance à la fois à la lamivudine et à l'emtricitabine est associé à la même mutation du gène de la transcriptase inverse (M184V), l'efficacité thérapeutique de ces médicaments en association peut donc être limitée. L'utilisation de la lamivudine en association avec l'emtricitabine ou de médicaments contenant des combinaisons fixes de l'emtricitabine, Non recommandé.

Cladribine: l'interaction n'a pas été étudiée. Dans in vitro La lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, ce qui entraîne un risque potentiel de perte de l'efficacité de la cladribine lorsqu'elle est combinée à la pratique clinique. Certaines données cliniques confirment également l'interaction entre la lamivudine et la cladribine. Ainsi, l'utilisation simultanée de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée.

Rifampicine: l'interaction n'est pas étudiée. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.

Phénobarbital: l'interaction n'a pas été étudiée. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.

Phénytoïne: l'interaction n'a pas été étudiée. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose. Il est nécessaire de surveiller la concentration de phénytoïne.

Interactions médicamenteuses de la zidovudine

La zidovudine est excrétée principalement par le foie en raison de la conjugaison et de la formation d'un glucuronide inactif. À cet égard, les médicaments qui sont métabolisés principalement dans le foie, en particulier avec la formation de glucuronides, peuvent inhiber le métabolisme de la zidovudine.

Atovahon: Cependant, l'analyse pharmacocinétique montre que l'atovahon peut réduire la concentration du métabolite zidovudine-glucuronide dans le plasma sanguin (augmentation de l'exposition de la zidovudine jusqu'à 33% et diminution de la concentration maximale de la zidovudine). glucuronide à 19%). Il est peu probable que le partage de zidovudine à raison de 500 ou 600 mg par jour et d'atovahona pendant 3 semaines pour traiter la PCP aiguë puisse entraîner une augmentation du nombre de réactions indésirables dues à une augmentation des concentrations plasmatiques de zidovudine. Il nécessite un suivi attentif des patients sous traitement prolongé avec atovahona.

Clarithromycine: clarithromycine sous forme de comprimé peut réduire l'absorption de la zidovudine. Cela peut être évité avec l'utilisation de la clarithromycine dans les comprimés et les préparations contenant zidovudine, avec au moins un intervalle de deux heures.

Lamivudine: L'administration simultanée de zidovudine et de lamivudine entraîne une augmentation de 28% de la concentration maximale de zidovudine dans le plasma sanguin et une augmentation AUC la zidovudine de 13%, évaluée comme cliniquement non significative et ne modifie pas le profil de sécurité des deux composants de la préparation Trizivir®, et ne nécessite donc pas de correction du schéma posologique. Zidovudine n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine.

Phénytoïne: chez certains patients qui ont utilisé phénytoïne En même temps que la zidovudine, la concentration de phénytoïne dans le sang diminuait, et un patient, au contraire, notait son augmentation. Ces observations indiquent la nécessité d'un suivi attentif concentration de phénytoïne dans le sang dans le cas de son utilisation avec le médicament Trizivir®.

Probénécide d'après quelques données, le probénécide, supprimant la conjugaison de la zidovudine avec l'acide glucuronique, augmente_1/2et AUC. Excrétion de la zidovudine sous forme de glucuronide (et, éventuellement, sous une forme libre) par les reins sous l'influence du probénécide ralentit.

Rifampicine: selon quelques données, rifampicine réduit le AUC zidovudine de 48 ± 34%. La signification clinique de ces données est actuellement peu claire.

Stavudine: zidovudine peut supprimer la phosphorylation intracellulaire de la stavudine, alors appliquez stavudine en combinaison avec Trizivir® Non recommandé. L'utilisation concomitante d'acide valproïque, de fluconazole ou de méthadone avec la zidovudine peut entraîner une augmentation de la surface sous la courbe pharmacocinétique de la zidovudine et une diminution correspondante de son élimination. Malgré le fait que la signification clinique de ce phénomène est inconnue, il faut fournir une observation médicale étroite concernant les manifestations possibles de la toxicité de la zidovudine.

Phénobarbital: l'interaction n'a pas été étudiée. Il peut légèrement augmenter la concentration de zidovudine dans le plasma sanguin par induction de l'UDF-HT. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.

Il existe d'autres médicaments qui peuvent influencer le métabolisme de la zidovudine par une liaison compétitive à l'acide glucuronique ou un effet inhibiteur direct sur les enzymes microsomiques du foie, par exemple, l'acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométhacine, le kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam. cimétidine, le clofibrate, dapsone et l'isoprinosine. Avant d'utiliser l'un de ces médicaments en association avec le médicament Trizivir®, il est nécessaire d'évaluer la possibilité de leurs interactions, en particulier si un traitement à long terme est prévu.

L'utilisation simultanée de zidovudine et de médicaments à action néphrotoxique et myélosuppressive (pentamidine à usage systémique, dapsone, pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine), en particulier en traitement d'urgence, augmente le risque de développement. réactions indésirables de zidovudine. Si vous évitez d'utiliser ces médicaments en association avec le médicament Trizivir® il est impossible, alors le traitement est effectué sous contrôle soigneux de la fonction rénale et des paramètres hématologiques, et si nécessaire, la dose d'un ou plusieurs médicaments est réduite.

L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine a entraîné dans certains cas un risque accru d'anémie, ce qui est particulièrement important chez les patients présentant une anémie due à l'anémie induite par la zidovudine.

Étant donné que le traitement par Trizivir® n'exclut pas le risque d'infections opportunistes, un traitement antimicrobien par le cotrimoxazole, la pentadidine sous forme d'inhalations, la pyriméthamine et l'acyclovir peuvent être nécessaires pour leur prévention. Selon quelques essais cliniques, ces préparations ne provoquent pas d'augmentation significative du risque de développer des effets indésirables de la zidovudine.

Le médicament Trizivir® ne doit pas être pris avec d'autres médicaments contenant lamivudine ou des médicaments contenant l'emtricitabine. L'utilisation simultanée de la stavudine et de la zidovudine doit être évitée.

Instructions spéciales:

Hypersensibilité à l'abacavir

Selon des études cliniques menées avant l'introduction du dépistage des porteurs d'allèles HLA-B*5701, chez environ 5% des patients abacavir. développé une réaction d'hypersensibilité, dans de rares cas avec un résultat fatal.

Facteurs de risque

Dans les études cliniques, il a été montré que le transport d'un allèle HLA-B*5701 augmente significativement le risque de développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. Dans une étude clinique prospective CNA106030 (PRÉDIRE-1) chez les patients avec un allèle HLA-B*5701 les préparations d'abacavir n'ont pas été utilisées, ce qui a permis de réduire significativement l'incidence des réactions d'hypersensibilité cliniquement suspectées avec 7,8% (66 sur 847) et 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001), et l'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées. kozhnoapplikatsionnoy échantillon avec 2,7% (23 patients sur 842) à 0,0% (0 sur 802 patients) (p<0,0001). Ainsi, sur la base des résultats de cette étude, il a été montré qu'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir se développe chez les patients porteurs de l'allèle. HLA-B*5701 avec une fréquence de 48-61% par rapport aux patients chez lesquels cet allèle est absent (fréquence d'apparition des réactions d'hypersensibilité 0-4%).

Avant de commencer le traitement, il est recommandé d'effectuer un dépistage pour le transport d'un allèle HLA- B * 5701 chez les patients infectés par le VIH qui n'avaient jamais utilisé abacavir. Dépistage du portage d'un allèle HLA-B*5701 Il est recommandé, avant l'utilisation répétée de l'abacavir chez les patients HLA-B*5 701-status, précédemment traitement à l'abacavir bien toléré. Le traitement par l'abacavir n'est pas recommandé chez les porteurs de l'allèle HLA-B*5701 et ne doit être envisagé que dans des cas exceptionnels, sous surveillance médicale étroite, lorsque le bénéfice potentiel dépasse le risque associé à l'utilisation du médicament.

Le diagnostic clinique d'une réaction d'hypersensibilité présumée doit demeurer la base pour décider de l'utilisation de l'abacavir chez tous les patients. Même en l'absence d'un allèle HLA-B*5701 L'abacavir doit être retiré et ne doit pas être remis en marche dans tous les cas où la réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue, en fonction des données cliniques, en raison du risque potentiel de développer des effets indésirables graves, voire la mort.

Le test d'application cutanée en tant que technique expérimentale a été utilisé dans l'étude PRÉDIRE-1, mais il est inutile dans la gestion clinique des patients et, par conséquent, ne devrait pas être utilisé dans la pratique clinique.

Image clinique

La réaction d'hypersensibilité est caractérisée par l'apparition de symptômes d'insuffisance organique multiple. La plupart des patients ont de la fièvre et / ou des éruptions cutanées.

Les autres symptômes possibles d'hypersensibilité comprennent la faiblesse, le malaise, les symptômes du tractus gastro-intestinal (tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales), les symptômes respiratoires (essoufflement, mal de gorge, toux) ainsi que les signes radiologiques. lésions de la poitrine (principalement infiltrats limités). Les symptômes de réactions d'hypersensibilité peuvent survenir à tout moment pendant le traitement par l'abacavir, mais, en règle générale, apparaissent pendant les 6 premières semaines de la prise du médicament. Avec la poursuite du traitement, la gravité des symptômes augmente, et ils peuvent prendre un caractère potentiellement mortel. Dans la plupart des cas, ces symptômes disparaissent lors de l'arrêt de l'abacavir.

Traitement

Les patients, indépendamment de HLA-B*5701 -Les états, qui présentent des signes et des symptômes d'hypersensibilité, DOIVENT immédiatement contacter leur médecin pour obtenir des conseils. Lors d'un diagnostic d'hypersensibilité, les patients DEVRAIENT immédiatement cesser de prendre Trisivir®. NE JAMAIS REPRENDRE LE TRAITEMENT DE TRIZIVIR® et autres médicaments contenant abacavir (comme Ziagen®, Kivexa), après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité. Cela est dû à la menace d'apparition dans quelques heures après la reprise de prendre le médicament des symptômes encore plus graves (y compris l'hypotension artérielle potentiellement mortelle) qui peuvent conduire à la mort.

Pour éviter la détection tardive et réduire le risque de vie en danger les réactions d'hypersensibilité devraient complètement arrêter de prendre Trisivir® s'il est impossible d'exclure une hypersensibilité, même avec la présence potentielle d'autres diagnostics (maladies respiratoires, maladies pseudo-grippales, gastro-entérite, réactions à la prise d'autres médicaments). Le trizivir ne devrait pas être repris® et autres médicaments contenant abacavir (comme Ziagen®, Kivexa), même en cas de symptômes d'hypersensibilité lors de la réadmission de médicaments alternatifs. Une carte d'avertissement contenant des informations sur la réaction d'hypersensibilité à l'intention des patients figure dans l'emballage.

Instructions spéciales pour le traitement après une pause dans la thérapie avec Trizivir®

En cas d'arrêt du traitement avec un médicament contenant abacavir, quel que soit le transport de l'allèle HLA-B*5701 et avant la reprise de Trisivir® devrait soigneusement étudier la raison du refus d'utiliser le médicament et s'assurer que le patient n'a pas de symptômes d'une réaction d'hypersensibilité. Ne pas reprendre la prise de Trisivir® et d'autres médicaments contenant abacavir (comme Ziagen®, Kivexa), s'il est impossible d'exclure la réaction d'hypersensibilité.

Quelques cas de développement d'une réaction d'hypersensibilité lors de la reprise du traitement par l'abacavir après son sevrage dû à l'apparition de l'un des symptômes typiques d'hypersensibilité (éruption cutanée, fièvre, malaise, fatigue, troubles gastro-intestinaux et troubles respiratoires) ). Si une décision est prise de reprendre le traitement avec Trizivir® chez ces patients, il est nécessaire de procéder à un traitement sous surveillance médicale directe. Une réaction d'hypersensibilité a été notée, bien qu'extrêmement rare, même avec la reprise du traitement par ces médicaments chez des patients qui n'avaient pas présenté auparavant de symptômes de cette réaction et une interruption de la prise du médicament contenant abacavir, a été associé à d'autres causes. Dans ce cas, la reprise de la prise du médicament est possible, mais nécessite que le patient ou les personnes qui l'entourent aient rapidement accès aux soins médicaux.

Dépistage du portage d'un allèle HLA-B*5701 Il est recommandé de l'effectuer avant l'utilisation répétée de l'abacavir chez les patients HLA-B*5701 état, traitement précédemment bien toléré avec l'abacavir. Utilisation répétée de l'abacavir chez des patients porteurs d'allèles HLA-B*5701 n'est pas recommandé et ne peut être envisagé que dans des cas exceptionnels, sous surveillance médicale attentive, lorsque le bénéfice potentiel du traitement médicamenteux dépasse tous les risques possibles.

Informations importantes pour les patients

Le médecin qui prescrit le médicament, devrait s'assurer, que les informations suivantes sur la réaction d'hypersensibilité ont été portées à la connaissance du patient dans son intégralité:

- les patients doivent être avertis du risque de développer une réaction d'hypersensibilité abacavir, qui peut entraîner des complications mortelles ou la mort, ainsi qu'un risque accru de réactions d'hypersensibilité chez les porteurs de l'allèle HLA-B*5701;

- les patients doivent être avertis que même en l'absence d'un allèle HLA-B*5701 peut développer une réaction d'hypersensibilité. Ainsi, avec l'apparition de symptômes pouvant être dus à une réaction d'hypersensibilité, TOUS les patients DOIT IMMÉDIATEMENT contacter votre médecin;

- les patients présentant une hypersensibilité à l'abacavir ne doivent jamais prendre Trizivir® et d'autres médicaments contenant de l'abacavir (tels que Ziagen®, Kivexa), peu importe HLA-B*5701 statut;

- Pour éviter le risque de reprise du médicament, les patients qui présentent une réaction d'hypersensibilité doivent remettre les pilules restantes au médecin qui a prescrit le médicament;

- les patients qui ont arrêté Trizivir® pour une raison quelconque (particulièrement en rapport avec le développement d'effets indésirables) devraient consulter leur médecin avant de recommencer le médicament;

- chaque patient doit lire les instructions d'utilisation et la carte d'avertissement jointe au médicament. De plus, il faut rappeler aux patients qu'ils doivent toujours porter une carte d'avertissement attachée au médicament.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas fatals, ont été signalés. Apte analogues de nucléosides sous forme de préparations individuelles, y compris abacavir, lamivudine et zidovudineou des combinaisons de ceux-ci. Des phénomènes similaires ont été observés, principalement chez les femmes.

Les signes cliniques de l'acidose lactique sont des symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements et douleurs abdominales), faiblesse générale, anorexie, perte d'appétit, perte de poids rapide et inexpliquée, symptômes de lésions gastro-intestinales et respiratoires (dyspnée et tachypnée), symptômes neurologiques (y compris la faiblesse).

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de Trisivir®, en particulier chez les patients atteints d'hépatomégalie, d'hépatite ou d'autres facteurs de risque de lésions hépatiques et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients co-infectés par l'hépatite C et les patients traités par l'interféron alpha et la ribavirine peuvent constituer un groupe à risque particulier. L'utilisation du médicament doit être interrompue lorsque des signes cliniques ou biologiques d'acidose lactique surviennent avec ou sans hépatite (y compris hépatomégalie et stéatose, même en l'absence d'augmentation significative de l'activité aminotransférase), hyperlactatémie symptomatique et acidose métabolique / acidose lactique, progressive hépatomégalie, ou avec une augmentation rapide de l'activité aminotransférase.

Dysfonction mitochondriale

Recherche dans in vitro et dans vivo ont montré que les analogues des nucléosides et des nucléotides peuvent causer des dommages différents aux mitochondries.Un dysfonctionnement mitochondrial a été observé chez des enfants séronégatifs ayant reçu des analogues intra-utérins et / ou post-nucléosidiques. Les principales réactions indésirables étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie), des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipazémie). Ces réactions indésirables sont souvent transitoires. Certains troubles neurologiques à déclenchement tardif ont été rapportés (augmentation du tonus musculaire, convulsions, troubles du comportement). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou persistants est actuellement inconnu. Tout enfant, même séronégatif, exposé à une exposition prénatale à des analogues de nucléosides et de nucléotides, doit subir un examen clinique et de laboratoire afin d'exclure la dysfonction mitochondriale en cas de révélation des signes ou symptômes correspondants. Ces données n'affectent pas les recommandations nationales actuelles d'utilisation Apte chez les femmes enceintes pour la prévention de la transmission verticale de l'infection par le VIH.

Redistribution de la graisse sous-cutanée

Chez certains patients recevant combiné Apte, il peut y avoir une redistribution et / ou une accumulation de graisse sous-cutanée, y compris l'obésité par type central, le dépôt graisseux dorsocervical (buffalo buffalo), une réduction de la couche graisseuse sous-cutanée sur le visage et les membres, une augmentation des glandes mammaires, une augmentation des concentrations sériques de lipides et une concentration de glucose dans le sang.

La lipodystrophie peut se développer lors de la prise de tout médicament d'une classe d'inhibiteurs de la protéase du VIH ou d'INTI. Cependant, les données disponibles indiquent que le risque de développer ces effets secondaires lors de la prise de différentes préparations de ces classes n'est pas le même.

Il convient également de noter que le syndrome de lipodystrophie a une étiologie multifactorielle, par exemple, le stade de l'infection par le VIH, l'âge avancé et la durée de la thérapie antirétrovirale, ils jouent tous un rôle important, éventuellement synergique.

Les conséquences à long terme de ces phénomènes indésirables sont encore inconnues.

Lors de l'examen physique, il convient de prêter attention aux signes de redistribution de la graisse sous-cutanée. Il est nécessaire de surveiller de près la concentration de lipides sériques et la concentration de glucose dans le sang. Si le métabolisme lipidique est perturbé, un traitement approprié est prescrit.

Réactions indésirables du système hématopoïétique

Chez les patients recevant zidovudine, l'anémie, la neutropénie et la leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie) peuvent être observées. Le plus souvent, ces phénomènes se produisent avec l'utilisation de doses élevées de zidovudine (de 1200 à 1500 mg / jour) et également dans les cas d'oppression du patient hématopoïétique avant le début du traitement, en particulier dans les derniers stades de l'infection par le VIH. . La neutropénie est également plus fréquente chez les patients dont la numération des neutrophiles, l'hémoglobine sérique et la concentration en vitamine B12 étaient réduites avant même l'instauration du traitement par la zidovudine. Ainsi, chez les patients prenant le médicament Trizivir ®, il est nécessaire de surveiller attentivement les indices hématologiques.

Les troubles hématologiques surviennent généralement au plus tôt 4-6 semaines après le début du traitement. Dans les derniers stades de l'infection à VIH au cours des trois premiers mois de traitement, un test sanguin est recommandé au moins toutes les 2 semaines, puis au moins une fois par mois. Pour les traitements initiés aux stades précoces de l'infection par le VIH, les effets secondaires hématologiques sont rares. Selon le général avecLe test sanguin total peut être effectué moins fréquemment, par exemple tous les 1 à 3 mois.

Avec le développement d'une anémie sévère et une myélosuppression sévère sous l'influence de la drogue Trizivira® également en présence de troubles hématologiques avant le traitement, par exemple. avec une concentration d'hémoglobine inférieure à 9 g / dL (5,59 mmol / L) ou une teneur en neutrophiles inférieure à 1,0 x Ю⁹/ l, un ajustement de la dose de zidovudine peut être nécessaire. Depuis la dose de zidovudine à Trizivir® il est impossible que ces patients utilisent des préparations séparées de zidovudine, d'abacavir et de lamivudine.

Pancréatite

Sur un fond de traitement avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, la pancréatite est rare dans de rares cas, même si on ne sait pas encore si elle est causée par l'action de ces médicaments ou si elle est une conséquence de l'infection par le VIH. Lorsque des signes cliniques ou de laboratoire de pancréatite apparaissent, Trisivir® devrait être arrêté immédiatement.

Maladies du foie

Efficacité et sécurité de Trizivir® Ils n'ont pas été établis chez des patients atteints de maladies hépatiques concomitantes sévères. Le médicament Trizivir® contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique initialement présente, y compris une forme active d'hépatite chronique, il y a une augmentation de la fréquence des violations de la fonction hépatique en combinaison Apte. Ces patients doivent être surveillés conformément à la pratique clinique standard. Si la fonction hépatique s'aggrave chez ces patients, la possibilité de suspendre ou d'annuler le médicament doit être envisagée.

Chez les patients atteints d'hépatite B ou C chronique recevant une combinaison Apte, risque accru de réactions indésirables graves et mortelles du foie. En cas d'utilisation concomitante d'un traitement antiviral contre l'hépatite B ou C, les instructions d'utilisation de ces médicaments doivent être consultées.

Lorsque Trizivir® est retiré, les patients atteints d'hépatite B virale concomitante doivent surveiller la performance des échantillons hépatiques fonctionnels et détecter régulièrement la charge virale, une éventuelle rechute de l'hépatite après l'arrêt de la lamivudine, pouvant avoir des conséquences plus graves chez les patients présentant des lésions hépatiques décompensées.

Co-infection par le VIH et l'hépatite virale B

Des études cliniques et des données post-enregistrement sur l'utilisation de la lamivudine montrent que chez certains patients atteints d'hépatite B chronique, l'inversion de la lamivudine entraîne des signes cliniques et biologiques de récurrence de la maladie pouvant avoir des conséquences plus graves chez les patients atteints d'hépatopathie décompensée. Chez les patients présentant une hépatite concomitante En cas d'arrêt du traitement par Trizivir® Il est nécessaire d'évaluer régulièrement la fonction hépatique et de déterminer les marqueurs de la réplication du virus de l'hépatite B.

Co-infection par le VIH et l'hépatite virale C

Des cas d'exacerbation de l'anémie ont été rapportés en présence de ribavirine avec Apte zidovudine, les mécanismes de ce phénomène ne sont pas suffisamment étudiés. Il n'est pas recommandé de combiner des préparations contenant zidovudineavec de la ribavirine Si zidovudine déjà inclus dans le combiné Apte, un tel schéma thérapeutique doit être revu, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'anémie avec la zidovudine.

Des précautions doivent être prises lors de la prise simultanée d'abacavir et de ribavirine.

Syndrome d'immunodéficience

En présence de patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère, des infections opportunistes asymptomatiques ou leurs effets résiduels au moment de l'apparition Apte sa conduite peut activer le processus inflammatoire et conduire à une augmentation des symptômes d'infections opportunistes ou d'autres conséquences graves. Habituellement, ces réactions se produisent dans les premières semaines ou mois après le début Apte. A titre d'exemple, la rétinite à cytomégalovirus, l'infection mycobactérienne généralisée ou focale et la pneumonie Pneumocystis jiroveci. L'apparition de tout symptôme d'inflammation nécessite un examen immédiat et. si nécessaire, traitement.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barre) ont été observées dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais les manifestations primaires variaient et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement. cours.

Infections opportunistes

Utilisation de Trizivir® ou d'autres médicaments antirétroviraux n'excluent pas la possibilité de développer des infections opportunistes ou d'autres complications du VIH-l'infection, les patients doivent rester sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement de ces maladies.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie de cette maladie soit multifactorielle (y compris les corticostéroïdes, l'alcool, l'immunosuppression sévère, l'indice de masse corporelle élevé), les cas d'ostéonécrose étaient le plus souvent observés chez les patients à un stade avancé d'infection par le VIH et / ou à long terme. Apte. Les patients devraient consulter un docteur s'ils éprouvent la douleur et la raideur dans les joints ou la difficulté à se déplacer.

Transmission de l'infection par le VIH

Les patients doivent être avertis que le traitement par les médicaments antirétroviraux, y compris Trisivir®, n'empêche pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes pendant les rapports sexuels ou la contamination sanguine. Par conséquent, les patients doivent prendre les précautions appropriées.

Infarctus du myocarde

À la suite d'une étude épidémiologique observationnelle prospective visant à étudier l'incidence de l'infarctus du myocarde chez des patients recevant Apte, L'association de l'administration précédente d'abacavir dans les 6 mois avec un risque accru d'infarctus du myocarde a été trouvée.Selon l'analyse généralisée des études cliniques, il n'y avait pas de risque accru d'infarctus du myocarde associé à l'abacavir. Les mécanismes biologiques qui expliquent un risque potentiellement accru sont inconnus. En général, les données disponibles obtenues à partir de la cohorte d'observation et des essais cliniques contrôlés ne permettent pas de déterminer de façon non équivoque la relation entre le traitement par l'abacavir et le risque d'infarctus du myocarde.

Néanmoins, avec prudence doit être appliquée Apte, comprenant abacavir. patients avec un risque possible de maladie coronarienne. Il est nécessaire de prendre toutes les mesures pour minimiser les facteurs de risque modifiables (tels que l'hypertension, l'hyperlipidémie, le diabète et le tabagisme).

Traitement concomitant

Les patients doivent être mis en garde contre l'automédication avec toute forme de médicament.

Sélection des doses

Si un dosage individuel est nécessaire, des préparations séparées d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine sont utilisées. Dans ce cas, le médecin devrait se familiariser avec l'information sur chacun de ces médicaments.

Utiliser avec d'autres médicaments antirétroviraux

Il y a actuellement des données insuffisantes sur l'efficacité et l'innocuité de l'utilisation simultanée de Trizivir® avec les INNTI et les IP.

Le médicament Trizivir® Ne pas utiliser avec des préparations contenant lamivudine ou l'emtricitabine.

Vous devriez éviter l'utilisation simultanée de la stavudine et de la zidovudine.

L'utilisation de la lamivudine avec la cladribine n'est pas recommandée.

Carte d'avertissement du patient

Attention!

Trizivir®, comprimés pelliculés abacavir + lamivudine + zidovudine

Ayez toujours cette carte avec vous

Parce que Trizivir® contient abacavir. Chez certains patients prenant Trizivir®, une réaction d'hypersensibilité (réaction allergique grave), souvent mortelle, peut survenir si le médicament n'est pas retiré. CONTACTER IMMÉDIATEMENT LE MÉDECIN DE VOTRE MÉDECIN pour obtenir des conseils sur la possibilité de poursuivre l'administration de Trizivir® si:

- vous avez une éruption cutanée OU

- vous avez un ou plusieurs symptômes d'au moins deux des groupes suivants:

- fièvre;

- essoufflement, mal de gorge ou toux;

- nausées ou vomissements, douleurs abdominales, diarrhée;

- fatigue accrue, douleur ou malaise général.

Si vous arrêtez de prendre Trisivir® à la suite de cette réaction, NE RIEN FAIRE Trizivir® ou toute autre préparation contenant abacavir (Ziagen®, Kivexa), car cela peut immédiatement entraîner une chute de la tension artérielle ou la mort.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les études sur l'effet de Trizivir® et de ses ingrédients actifs (abacavir, lamivudine et zidovudine) sur l'aptitude à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes n'ont pas été menées. Les propriétés pharmacologiques des substances actives ne permettent pas de prédire l'effet de Trizivir® sur ces activités. Lors de l'évaluation de la capacité d'un patient à conduire et à travailler avec des machines, il faut prendre en considération son état clinique et l'ensemble des réactions indésirables de Trizivir.®.

Forme de libération / dosage:Les comprimés recouverts d'une couverture de film, 300 mg + 150 mg + 300 mg.

Emballage:

10 comprimés dans une plaquette thermoformée en PVC / Aklar® (PCTFE) / feuille.

Pour 6 blisters avec instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

Pour 12 comprimés dans un blister PVC / Aklar® (PCTFE) / feuille.

Pour 5 blisters avec instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:N ° N015795 / 01

Date d'enregistrement:25.05.2009

Le propriétaire du certificat d'inscription:VeeV Helsker Royaume-Uni limitéeVeeV Helsker Royaume-Uni limitée Royaume-Uni

Fabricant: & nbsp

GLAXO OPERATIONS UK, Limitée Royaume-Uni

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, S.A. Pologne

Représentation: & nbspGlaxoSmithKline Trading, ZAOGlaxoSmithKline Trading, ZAO

Date de mise à jour de l'information: & nbsp22.12.2014

Instructions illustrées

Instructions

Trizivir® (Trizivir®)