Zidovirin - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

La zidovudine est un analogue de la thymidine et appartient au groupe des médicaments antiviraux nucléosidiques. A une forte activité inhibitrice contre les rétrovirus, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Dans les cellules humaines infectées zidovudine phosphorylé par la thymidine kinase en azidothymidine triphosphate, qui est un inhibiteur du substrat de la rétrotransfert transcriptase inverse: lorsque l'azidothymidine triphosphate est introduit dans la chaîne synthétisée de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus, sa formation est bloquée, le virus est arrêté, et l'effet thérapeutique pour réduire la concentration de VIH dans le sang du patient est basé sur ceci. L'activité inhibitrice compétitive de l'azidothymidine triphosphate par rapport à la transcriptase inverse du VIH est environ 100 fois supérieure à celle de l'ADN polymérase des cellules alpha humaines, c'est-à-dire. zidovudine n'affecte pas le métabolisme normal du corps humain.

Il a été constaté que de faibles concentrations de zidovudine inhibent également de nombreuses souches d'Enterobacteriaceae in vitro, y compris des souches de différentes espèces de Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter et Citrobacter, et Escherichia coli (avec une résistance à la zidovudine se développant rapidement chez les bactéries). L'activité contre Pseudomonas aeruginosa in vitro n'a pas été établie. À des concentrations très élevées (1,9 μg / ml (7 μmol / l)) inhibe Giardia lamblia, bien qu'il n'y ait pas d'activité pour les autres protozoaires.

Pharmacocinétique

La zidovudine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal, la concentration maximale (C_max) dans le sang est atteint après 30-90 minutes, la biodisponibilité est de 63%: Pénètre à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) et est détectée dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) à une concentration de 15-64% de la dose.

Bien pénètre le placenta, de sorte que sa concentration dans le sang du cordon ombilical est comparable à celle du sang de la mère. On le trouve dans le lait maternel. Le métabolisme se produit dans le foie avec la formation de glucuronide, qui est excrété du corps par les reins avec l'urine.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la zidovudine peut être cumulée en réduisant la glucuronidation dans le foie.

Les données sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez les femmes enceintes sont limitées, comme chez les patients âgés. Chez les enfants de plus de 5-6 mois. les données pharmacocinétiques de la zidovudine sont similaires à celles des adultes.

La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est relativement faible (34-38%). Biodisponibilité chez les nouveau-nés de moins de 14 jours - 89%, sur 14 jours - 61%. L'admission avec des aliments gras réduit le taux et le degré d'absorption.

Lorsqu'il est administré à l'intérieur de 200 mg 6 fois par jour C_max- 1,5 μg / ml de plasma, concentration minimale (C_min) - 0,1 μg / ml de plasma. Pénètre à travers le BBB, concentration dans le LCR - 24% de la concentration dans le plasma sanguin chez les enfants. Traverse le placenta (concentration dans les tissus du système nerveux central (SNC) chez un fœtus de 13 semaines - 0,01 μmol / l, ce qui est inférieur aux concentrations antivirales efficaces). Le volume de distribution chez les adultes et les enfants est de 1,4-1,7 l / kg (42-52 l / m 2).Il s'accumule dans le liquide séminal, où ses concentrations dépassent celles dans le sérum sanguin 1,3-20,4 fois, mais il n'affecte pas l'excrétion du VIH avec le liquide séminal et ne peut donc pas empêcher la transmission sexuelle du VIH. La demi-vie moyenne (T1 / 2) des cellules est de 3,3 heures; du sérum chez les adultes - environ 1 heure (0,8-1,2 heures), avec insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min) - 1,4-2,9 heures, avec cirrhose - varie en fonction de la gravité de l'insuffisance hépatique, une moyenne de 2,4 heures; chez les enfants âgés de 2 semaines - 13 ans - 1-1,8 heures, chez les nouveau-nés (mères qui ont reçu zidovudine) - 13 heures.La clairance rénale - 27,1 ml / min / kg, chez les enfants - 30,9 ml / min / kg, dépasse KK. Le foie est conjugué avec l'acide glucuronique; le principal métabolite inactif est la 3'-azido-3'-de-5-O-béta-P-glucopyranurono-zilthymidine, T1 / 2 avec fonction rénale normale 1 heure, insuffisance rénale 8 heures, anurie 29-94 h, avec cirrhose - varie en fonction du degré d'insuffisance hépatique, en moyenne, environ 2,4 h; est excrété par les reins et ne possède pas d'activité antivirale.

Sous forme inchangée, les reins sont excrétés par 14-18%, chez les enfants - 30%; sous la forme de glucuronides - 60-74%, chez les enfants - 45%. Ne pas cumuler; en cas d'insuffisance hépatique chronique, l'accumulation de métabolites (conjugués à l'acide glucuronique) est possible, ce qui augmente le risque d'effets toxiques.

Les indications:

Chez les adultes et les enfants de plus de 3 ans pour le traitement de l'infection par le VIH, dans le cadre d'une polythérapie.

Traitement de l'infection par le VIH chez les femmes enceintes afin de réduire la fréquence de la transmission transplacentaire du VIH de la mère au fœtus.

Prévention de l'infection chez les personnes qui ont reçu des injections et des coupures en travaillant avec du matériel VIH contaminé.

Contre-indications

Hypersensibilité à la zidovudine ou à tout autre composant du médicament;
neutropénie (nombre de neutrophiles inférieur à 0,75 x 10⁹/ l);
réduction de l'hémoglobine (Hb) (moins de 75 g / l ou 4,65 mmol / l);
Enfants de moins de 3 ans (pour cette forme posologique).

Soigneusement:

Des précautions doivent être prises pour l'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, la carence en cyanocobalamine (vitamine B12) ou en acide folique, l'insuffisance hépatique, la vieillesse, l'obésité, l'hépatomégalie, l'hépatite ou tout autre facteur de risque hépatique. Dans le traitement de la zidovudine, ces patients doivent être surveillés attentivement.

Grossesse et allaitement:

S'il est nécessaire de prescrire le médicament pendant la grossesse, le bénéfice attendu pour la mère et le risque potentiel pour le fœtus doivent être soigneusement corrélés. Zidovudine Il n'est pas recommandé de nommer des femmes avant 14 semaines de grossesse.

Les femmes qui utilisent zidovudine, il n'est pas recommandé d'allaiter.

Dosage et administration:

Adultes et enfants de plus de 12 ans:

La dose recommandée est de 500 ou 600 mg par jour, répartis en 2 à 3 doses.

Enfants de 3 ans à 12 ans:

La gamme de dose recommandée de 360 à 480 mg / m² par jour, divisé en réception 3-4.

Le cours du traitement est une longue période, presque illimitée. Ruptures possibles au cours du traitement jusqu'à 1 mois.

En période prénatale, il est recommandé aux femmes enceintes de prendre 100 mg de zidovudine 5 fois par jour à partir de 14 semaines de grossesse jusqu'à l'accouchement.

Données d'ajustement de dosage spéciales chez les personnes âgées non.

Patients avec insuffisance rénale sévère devrait être nommé zidovudine à des doses plus faibles. D'autres changements de dosage doivent être corrélés avec les paramètres hématologiques et la réponse clinique au médicament.

Quand insuffisance hépatique un ajustement de dose peut également être exigé: le médecin doit prêter attention aux signes d'intolérance au médicament et, si nécessaire, augmenter les intervalles entre les doses.

Pour prévenir l'infection professionnelle par le VIH (travail avec du matériel biologique infecté), ainsi que dans d'autres cas de risque parentéral d'infection par le VIH, il est recommandé de prendre le plus tôt possible zidovudine 200 mg 3 fois par jour (au plus tard 72 heures après l'infection possible) pendant 4 semaines.

Avec une diminution de Hb sur 25% de l'initiale, le nombre de neutrophiles de 50% de l'initiale - la dose quotidienne est réduite de 2 fois ou temporairement annulée.Après avoir restauré les paramètres, la dose peut être augmentée à nouveau aux valeurs quotidiennes d'origine. Le traitement est interrompu si Hb est inférieure à 75 g / L ou si le nombre de neutrophiles est inférieur à 0,75x10.⁹/ l. Avec le développement de l'anémie (une diminution de Hb sur 20 g / l) ou neutropénie, qui sont déterminées dans deux analyses à des intervalles de 24 heures, ou une diminution du nombre de plaquettes à 50x10⁹/ l dose est réduite de 30%. L'arrêt du traitement chez les enfants est nécessaire: avec une diminution de l'Hb inférieure à 80 g / l; diminution du nombre de neutrophiles à 0,5 × 10⁹/ l dans deux analyses consécutives avec un intervalle de 24 heures; diminution du nombre de plaquettes à 25x10⁹/ l ou avec insuffisance rénale chronique progressive (ERC). Après stabilisation des paramètres hématologiques, le traitement est repris à plus petites doses.

Effets secondaires:

Les gradations suivantes ont été utilisées pour estimer l'incidence des réactions indésirables: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100, <1/10), parfois (> 1/1000, <1/100), rarement ( > 1/10000, <1/1000), très rarement (<1/10000).

De la part du système hématopoïèse: souvent l'anémie (qui peut nécessiter des transfusions sanguines), la neutropénie et la leucopénie. La fréquence des neutropénies se développe chez les patients ayant présenté une diminution du nombre de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B₁₂dans le sérum au début du traitement. Parfois - thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie de la moelle osseuse); rarement une aplasie érythrocytaire; très rarement - l'anémie aplasique.

Du côté du métabolisme: souvent - hyperlactatemia; rarement - l'acidose lactique, l'anorexie; redistribution / accumulation de graisse sous-cutanée (le développement de ce phénomène dépend de nombreux facteurs, y compris la combinaison de médicaments antirétroviraux).

Du système nerveux central et périphérique: très souvent - mal de tête; souvent - vertiges; rarement - insomnie, paresthésie, somnolence, diminution de la vitesse de la pensée, convulsions.

Du côté de la psyché: rarement - anxiété, dépression.

Du système cardiovasculaire: rarement - cardiomyopathie.

Du système respiratoire: parfois - essoufflement; rarement - une toux.

Du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausée; souvent - vomissements, douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée; parfois flatulence; rarement - la pigmentation de la muqueuse buccale, un trouble du goût, la dyspepsie.

Du foie et du pancréas: souvent - l'augmentation du niveau de la bilirubine et l'activité des ferments du foie; hépatomégalie rarement sévère avec stéatose; pancréatite.

De la peau et de ses appendices: parfois - une éruption cutanée (autre que l'urticaire), des démangeaisons cutanées; rarement - pigmentation des ongles et de la peau, urticaire, augmentation de la transpiration.

Du système musculo-squelettique: souvent - myalgie; parfois - la myopathie.

Du système urinaire: rarement - miction fréquente.

Du système endocrinien: rarement: gynécomastie.

Autre: souvent - malaise; parfois - fièvre, syndrome de douleur généralisée, asthénie; rarement - frissons, douleurs dans la poitrine; syndrome pseudogrippal.

Les réactions indésirables qui surviennent lorsque la zidovudine est utilisée pour prévenir la transmission du VIH de la mère au fœtus.

Les femmes enceintes sont bien tolérées zidovudine aux doses recommandées. Les enfants ont une diminution de l'hémoglobine, qui, cependant, ne nécessite pas de transfusions sanguines. L'anémie disparaît 6 semaines après la fin du traitement par la zidovudine.

Surdosage:

Symptômes

Il peut y avoir une sensation de fatigue, des maux de tête, des vomissements; très rarement - les changements des indicateurs de sang. Il y a un rapport d'un surdosage d'une quantité inconnue de zidovudine, quand la concentration de zidovudine dans le sang a excédé la concentration thérapeutique habituelle 16 fois, néanmoins, les symptômes cliniques, biochimiques ou hématologiques étaient absents.

Traitement

Thérapie symptomatique L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont pas très efficaces pour éliminer la zidovudine du corps, mais augmentent l'excrétion de son métabolite, le glucuronide.

Interaction:

Ne pas utiliser zidovudine dans les schémas thérapeutiques combinés avec Nikavir et la stavudine, car ces médicaments sont des concurrents directs dans le mécanisme d'action, ce qui peut conduire à une diminution de l'activité contre le VIH.

Chez certains patients qui ont utilisé zidovudine avec la phénytoïne, une diminution de la concentration de ce dernier dans le sang a été observée.

Avec l'utilisation simultanée de lamivudine, une augmentation de la concentration maximale (28%) de zidovudine est observée, cependant, la surface sous la courbe «concentration / temps» (AUC) ne change pas. Zidovudine n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine.

Atovahon: zidovudine n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques de l'atovahona. Atovahon ralentit la transformation de la zidovudine en dérivé de glucuronide (l'ASC de la zidovudine à l'état d'équilibre est augmentée de 33% et les concentrations maximales de glucuronide sont réduites de 19%) Il est peu probable que le profil d'innocuité de la zidovudine change aux doses de zidovudine 500 ou 600 mg / jour lorsqu'il est associé à l'atavahone pendant trois semaines. S'il est nécessaire d'avoir une association à plus long terme, l'utilisation de ces médicaments est recommandée pour surveiller de près l'état clinique du patient.

La clarithromycine diminue l'absorption de la zidovudine. L'intervalle entre les doses doit être d'au moins 2 heures.

Acide valproïque, fluconazole, la méthadone réduit la clairance de la zidovudine, ce qui augmente son exposition systémique.

Certains médicaments, tels que l'acide acétylsalicylique, codéine, morphine, indométhacine, le kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, le clofibrate, dapsone, inosine, pranobex, peut affecter le métabolisme de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuronidation et inhibition directe des enzymes microsomales dans le foie. Lors de la prescription de tels médicaments avec la zidovudine, la possibilité d'interaction doit être prise en compte.

Adriamycine, a-interféron, amphotéricine-B, pentamidine, pyriméthamine, co-trimoxazole, doxorubicine, flucytosine, vinblastine, vincristine, ganciclovir, dapsone, sulfadiazine et d'autres sulfamides, utilisés conjointement avec la zidovudine, augmentent mutuellement la myélotoxicité.

Le paracétamol augmente l'incidence de neutropénie due à l'inhibition du métabolisme de la zidovudine (les deux médicaments sont glucuronisés).

Radiothérapie - augmente le risque d'effets toxiques de la zidovudine.

La zidovudine augmente la concentration de fluconazole.

Il existe un effet synergique avec d'autres médicaments (médicaments) utilisés contre le VIH (en particulier la lamivudine), en ce qui concerne la réplication du VIH en culture cellulaire.

L'analogue de nucléoside ribavirine est un antagoniste de l'activité antivirale de la zidovudine in vitro, par conséquent l'utilisation simultanée de ces deux médicaments doit être évitée.Sous l'influence du probénécide, l'excrétion du glucuronide par les reins (et, éventuellement, de la zidovudine elle-même) diminue.

Instructions spéciales:

Pour éviter les complications zidovudine appliquer sous la supervision d'un médecin.

Les patients doivent être avertis qu'ils ne doivent pas utiliser simultanément d'autres médicaments. L'ingestion irrégulière du médicament peut entraîner le développement d'une résistance au virus et réduire l'efficacité du traitement.

Les patients doivent être informés que le traitement par la zidovudine ne réduit pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes pendant les rapports sexuels ou la transfusion sanguine. Pendant le traitement, le sang périphérique est surveillé: une fois toutes les deux semaines. pendant les 3 premiers mois. thérapie, puis - une fois par mois.

Les changements hématologiques apparaissent après 4-6 semaines. dès le début du traitement (l'anémie et la neutropénie se développent plus souvent à des doses élevées de 1500 mg / jour chez les patients avec T helper réduit (T4), avec une infection VIH non traitée (avec moelle osseuse réduite avant l'instauration du traitement), neutropénie , anémie, carence en vitamine B12). Avec une diminution de Hb plus de 25% ou une diminution du nombre de neutrophiles de plus de 50% par rapport à l'original - les tests sanguins sont effectués plus souvent. Les patients recevant le médicament peuvent développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH, ils doivent donc rester sous la surveillance des médecins.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Avec soin nommer aux patients engagés dans des activités potentiellement dangereuses, nécessitant une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Capsules de 100 mg.

Emballage:

10 capsules par paquet de cellules de contour.

Pour 50 ou 100 capsules dans des boîtes de verre orange.

Chaque pot ou 10 packs de contour, ainsi que les instructions d'utilisation, sont placés dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Dans un endroit protégé de la lumière, hors de portée des enfants, à une température ne dépassant pas 25 ° C

Durée de conservation:

2 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LS-001082

Date d'enregistrement:18.05.2011 / 05.10.2015

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:VEROPHARM SA VEROPHARM SA Russie

Fabricant: & nbsp

VEROPHARM SA Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp13.10.2017

Instructions illustrées

Instructions

Zidovirin (Zidovirine)