Wirkmechanismus
Denosumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), mit einer hohen Affinität und Spezifität für den Rezeptor des nukleären Faktor Kappa B-Rezeptors (RANKL) und verhindert die Aktivierung eines einzelnen Rezeptors RANKL Aktivator des Kernfaktors kv (RANG), auf der Oberfläche von Osteoklasten und deren Vorläufern lokalisiert. Ligand RANG ist ein Protein, das im Körper in Form einer membrangebundenen und löslichen Form vorliegt. RANKL ist der Hauptmediator des für die Bildung notwendigen Stoffwechselweges, Funktion und Überleben der Osteoklasten - die einzige Art von Zellen, die für die Knochenresorption verantwortlich sind. Erhöhte Osteoklastenaktivität, induziert RANKL, ist der Hauptgrund für die Zerstörung von Knochengewebe bei Metastasen von soliden Tumoren im Knochengewebe und mit multiplem Myelom. Interoperabilitätsprävention RANKL/RANG hemmt die Bildung, Aktivierung und das Überleben von Osteoklasten. Als Ergebnis, Denosumab reduziert Knochenresorption und Zerstörung von Knochengewebe durch bösartige Neubildungen.
Riesenzelltumoren von Knochen sind durch Expression gekennzeichnet RANG Ligand durch Stromazellen und Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen exprimieren RANG. Bei Patienten mit Riesenzelltumor, Knochen Denosumab bindet an einen Liganden RANG, die Menge oder Zerstörung der osteoklastoiden Riesenzellen deutlich reduzieren. Folglich nimmt die Osteolyse ab und das proliferative Stroma des Tumors wird durch ein nicht-proliferatives differenziertes dichtes Gewebe des neuen Knochens ersetzt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Verwendung von Exgiva® in einer Dosis von 120 mg subkutan alle 4 Wochen führte zu einer schnellen Abnahme des Gehalts an Knochenresorptionsmarkern (NUrin-Urin-Urin mit Korrektur für Kreatinin (uNTX/Cr) und Serum-1C-Telopeptid) mit einer durchschnittlichen Abnahme von 82% uNTX/Cr in einer Woche. Der Gehalt an Markern des Knochenmetabolismus blieb stabil und lag zwischen 74% und 82% uNTX/Cr von der zweiten bis zur 25. Woche der Verabreichung von wiederholten Dosen von 120 mg alle 4 Wochen. Bei 2075 Patienten mit metastasierendem Krebs (Brust-, Prostata-, andere solide Tumore, multiples Myelom), die das Medikament Exjiva® erhielten, war die mittlere Abnahme von uNTX/Cr betrug etwa 80% des Ausgangswertes innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung.
Wiederholte subkutane Verabreichung von 120 mg des Arzneimittels alle 4 Wochen oder alle 12 Wochen führte zu einer durchschnittlichen Abnahme uNTX/Cr der Baseline-Werte nach 3-6 Monaten der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Krebs und Metastasen in Knochen (einschließlich Patienten mit multiplem Myelom und Metastasen in Knochen), die zuvor intravenös Bisphosphonate und den Ausgangswert erhalten haben uNTX/Cr weniger als 50 nmol / mmol in der 25. Behandlungswoche.
In einer Phase-2-Studie an Patienten mit einem Riesenzelltumor von Knochen erhielten 120 mg Exjiva® subkutane Injektionen mit einer Einzeldosis von 120 mg an den Tagen 8 und 15 nach Verabreichung der Anfangsdosis im ersten Behandlungsmonat und anschließend in einer Dosis von 120 mg einmal alle 4 Wochen (Q4W), ab dem zweiten Behandlungsmonat war bis zur 9. Woche ein durchschnittlicher Rückgang der Indikatoren zu verzeichnen uNTx/Cr und SCTx etwa 80%. Reduzierte Marker des Knochenstoffwechsels mit moderaten Werten wurden beibehalten uNTx/Cr von 56% auf 77% und Werte SCTx von 79% bis 83% von 5 bis 25 Wochen fortgesetzter Verabreichung bei einer Dosis von 120 mg.
Immunogenität
In klinischen Studien wurde die Bildung von neutralisierenden Antikörpern nicht gezeigt. Weniger als 1% der Patienten, die erhalten haben DenosumabBindung, aber nicht neutralisierende Antikörper wurden durch eine empfindliche immunologische Untersuchungsmethode bestimmt. Es gab keine Veränderungen im pharmakokinetischen Profil, im toxischen Profil oder im klinischen Ansprechen aufgrund der Bildung von Antikörpern.
Klinische Wirksamkeit
Verhindern der Entwicklung von knochenbezogenen Komplikationen (OCST) bei Patienten mit metastasiertem Krebs und Metastasen im Knochen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Exidgiva bei der Prävention von Skelettkomplikationen bei Patienten mit metastasierendem Krebs und Knochenmetastasen wurde in 3 randomisierten, doppelblinden Studien mit aktiver Kontrolle nachgewiesen.
Exjiva® reduziert oder verhindert das Risiko einer COPD oder multiplen CPCT (erste und nachfolgende) im Vergleich zur aktiven Kontrolle bei Patienten mit malignen Tumoren, die bis zum Knochen metastasieren.
Wirkung auf den Schmerz
Die Schmerzanalyse beinhaltete Änderungen von den Ausgangswerten des modifizierten Kurzschmerzbewertungsfragebogens (BPI-SF), Bewertung der Zeit bis zum Schmerz, moderate oder starke Schmerzen, Verbesserung der Bedingung und der Anteil der Patienten, die die aufgeführten Kriterien erfüllen. Die durchschnittliche Zeit bis zur Beeinträchtigung (Schmerzverstärkung, mehr als 4 Punkte auf einer Skala oder größer oder gleich 2 Punkte Zunahme gegenüber den Ausgangswerten) war für Exgiva® länger als für die aktive Kontrolle. Zeit bis zur Verbesserung (d. H. Größer als oder gleich 2 Punkte der Schmerzreduktion von Grundlinienwerten auf einer Skala BPI-SF) war für Denosumab und aktive Kontrolle ähnlich, basierend auf den Ergebnissen einzelner Studien und integrierter Analyse.
Gesamtüberleben und Progression der Krankheit
Das Gesamtüberleben blieb in den Denosumab-Gruppen und der aktiven Kontrolle für alle drei Studien und in der kombinierten Analyse der Studiendaten ähnlich.
In jeder der drei Studien war das Gesamtüberleben in den Gruppen von Densomab und aktiver Kontrolle bei Patienten mit malignen Tumoren ausgewogen, Metastasenbildung im Knochen: Brustkrebs, Prostatakrebs, andere solide Tumore oder multiples Myelom.
Allgemeine Information Überleben war in der Exgiva-Gruppe höher® bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und höher in der aktiven Kontrollgruppe bei Patienten mit multiplem Myelom. Das Gesamtüberleben war in Gruppen bei Patienten mit anderen soliden Tumoren ähnlich. Basierend auf den Ergebnissen einer integrierten Analyse der Daten aller drei Studien ist das Gesamtüberleben zwischen den Denosumab-Gruppen und der aktiven Kontrolle ähnlich.
Behandlung eines Riesenzelltumors von Knochen bei erwachsenen Patienten oder Jugendlichen mit einem gebildeten Skelett
Die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments Eksdzhiva® untersucht in zwei offenen nicht-vergleichenden Phase-2-Studien mit 305 Patienten mit inoperablem Riesentumor von Knochen, oder in denen Operation mit schweren Komplikationen verbunden sein kann. Die Patienten erhielten 120 mg Exidgiva® subkutan alle 4 Wochen mit Dosierungen von 120 mg an den Tagen 8 und 15.
Im Allgemeinen hatten 71,6% der Patienten eine Reaktion auf Exidgiva®. Die Ansprechrate wurde durch mindestens 90% der Elimination von Riesenzellen im Vergleich zum Ausgangswert (oder vollständige Eliminierung von Riesenzellen in Fällen, in denen Riesenzellen <5% der Tumorzellen waren) oder das Fehlen einer Progression der Zieltumorstelle bestimmt in radiologischen Studien in Fällen, in denen keine pathohistologischen Daten verfügbar waren. Der Median vor der Entwicklung der Antwort betrug 3,1 Monate. Die mediane Dauer der Antwort wurde nicht evaluiert, da bei mehreren Patienten das Fortschreiten der Erkrankung mit Median Follow-up, das ist 13,4 Monate. Die Ergebnisse der Wirksamkeit bei Jugendlichen mit einem gebildeten Skelett waren ähnlich denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.